1、 临床药物治疗学概论 一、临床药物治疗学定义:是通过应用药物手段治疗疾病,达到消除或控制病因与致病因素,减少或解除病人的痛苦,维持机体内环境的稳定性,缓解或治愈疾病,保护或恢复劳力,保持病人生存质量以及预防疾病复发为目的的一门学科。二、临床治疗学的方法:手术性治疗;非手术性治疗。非手术性治疗又分：非药物治疗和药物治疗。很多情况下，药物是治疗疾病的主要手段。三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断：主要指物理诊断和实验性诊断为主。有时用特效药作治疗性试验。四、治疗原则：1.树立对病人的全面观点;2.一切从实际出发;3.始终坚持个体化原则;4.树立发展观点.五、药物治疗注意事项 1.了解药物；2.如何评价
2、疗效；3.联合用药时可有协同或拮据作用;4.药物二重性的问题；5.谨慎使用新药；6.利用循证医学指导临床用药。抗菌药物的治疗学抗菌药物的治疗学 第一节 感染性疾病的治疗原则 一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵入机体引起的炎症性疾病.其特点是:有感染的病原体;确定感染的部位。感染性疾病的主要临床表现：感染性疾病的主要临床表现：体温升高；体温升高；血象变化；血象变化；WBCWBC，中性粒细胞，中性粒细胞心率心率代谢代谢二、感染性疾病的治疗原则 1病原治疗；2病灶的处理；3对症支持治疗；4基础疾病的治疗。第二节 抗菌药物的基本概貌一、前一、前 言言1 1 抗生素抗生素抗菌药物抗菌药物 临床抗菌药物
3、滥用现象严重临床抗菌药物滥用现象严重:2 2 药物不合理的配伍：药物不合理的配伍：如理化配伍禁忌的药物合用；如理化配伍禁忌的药物合用；药理作用机制相同的药物配伍；药理作用机制相同的药物配伍；药物代谢相互影响的药物的配伍等。药物代谢相互影响的药物的配伍等。3 3 几个基本概念几个基本概念:缓释制剂缓释制剂;控释制剂控释制剂;靶向制剂靶向制剂;抗菌药物的后效应抗菌药物的后效应;抗菌药物的时间依赖性抗菌药物的时间依赖性;抗菌药物的剂量依赖性抗菌药物的剂量依赖性;升阶梯治疗，降阶梯治疗。升阶梯治疗，降阶梯治疗。抗菌药药代动力学及实验室的几个概念抗菌药药代动力学及实验室的几个概念1 1）、治疗窗：抗菌药
4、物）、治疗窗：抗菌药物MICMIC与药物中毒浓度与药物中毒浓度之间的浓度区域；应用抗菌药物要使其血之间的浓度区域；应用抗菌药物要使其血药浓度达到最大治疗浓度，最好是几倍于药浓度达到最大治疗浓度，最好是几倍于某种制剂的最小抑菌浓度，而病人中毒的某种制剂的最小抑菌浓度，而病人中毒的危险及细菌耐药性的产生为最小。危险及细菌耐药性的产生为最小。对某些对某些G-G-菌，其菌，其MICMIC值要求很高血药浓值要求很高血药浓度，只有在感染灶附近用药才能达到其浓度，只有在感染灶附近用药才能达到其浓度度药物血药浓度（药物血药浓度（mg/L）605040302010048121620240MIC中毒中毒治疗窗治疗
5、窗耐药耐药BAC口服三种不同剂量抗生素（口服三种不同剂量抗生素（A-C）后血药浓度）后血药浓度-时间曲线时间曲线2）、抗生素实验室分析常用定义）、抗生素实验室分析常用定义抗生素的敏感性抗生素的敏感性：或称敏感株，通用指给予治疗量或称敏感株，通用指给予治疗量后，使微生物生长受到抑制的血中抗生素浓度。理后，使微生物生长受到抑制的血中抗生素浓度。理想的是感染部位的抗生素浓度应超过想的是感染部位的抗生素浓度应超过MIC2-4倍。倍。最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（MIC）：在含有不同稀释度抗生素在含有不同稀释度抗生素的肉汤或琼脂培养基中，标准的微生物接种物孵育的肉汤或琼脂培养基中，标准的微生物接种物孵育过
6、夜（过夜（16-20小时），无肉眼可见的微生物生长所需小时），无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生素浓度。的最低抗生素浓度。最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）：在肉汤中孵育过夜在肉汤中孵育过夜后，微生物集落计数下降了原来值的后，微生物集落计数下降了原来值的99.9%；即，；即，使原来接种物减少了使原来接种物减少了1000倍的最低抗生素浓度。倍的最低抗生素浓度。有的抗生素，尤其有的抗生素，尤其 -内酰胺类（在其对内酰胺类（在其对G-球菌起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表球菌起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果，而当浓度提高时，杀菌作现出最佳治疗效果，而当浓度提高时，杀菌作用反
7、而下降。用反而下降。耐受性：当一种微生物其当一种微生物其MBC超过超过MIC16倍或更多时，这种微生物即称倍或更多时，这种微生物即称为有为有“抗生素耐受性抗生素耐受性”。二、细菌对抗菌药物的耐药性：二、细菌对抗菌药物的耐药性：细菌耐药性可分为：细菌耐药性可分为：1）天然或突变产生的耐药性，）天然或突变产生的耐药性，2）质粒介导的耐药性，最多，此耐药性）质粒介导的耐药性，最多，此耐药性可转移。可转移。耐药性产生的机制耐药性产生的机制（一）细菌耐药率基本概念（一）细菌耐药率基本概念 细菌耐药的基本规则细菌耐药的基本规则 1）细菌耐药与抗生素的使用有一定的相关性）细菌耐药与抗生素的使用有一定的相关性
8、;2）细菌耐药的菌株特殊性与药物特殊性）细菌耐药的菌株特殊性与药物特殊性 3）抗生素耐药从轻度发展到重度）抗生素耐药从轻度发展到重度 4）细菌对一种药物耐药发展到对多种药物耐药）细菌对一种药物耐药发展到对多种药物耐药 5）耐药性恢复缓慢）耐药性恢复缓慢 6）耐药菌株的扩散性）耐药菌株的扩散性 Crit Care Med.2002:29(4):135 耐药菌的产生可能与耐药菌的产生可能与:用药剂量不足、用药剂量不足、疗程过长有关疗程过长有关,因此因此,防止耐药菌的产生防止耐药菌的产生,最重最重要的是尽可能早期、足量使用敏感的抗生素要的是尽可能早期、足量使用敏感的抗生素,在最短的时间内杀灭致病菌在
9、最短的时间内杀灭致病菌,并及时停药。并及时停药。此外此外,合理的联合用药也是预防耐药菌产生合理的联合用药也是预防耐药菌产生的重要手段。的重要手段。（二）、临床对抗细菌耐药的方案（二）、临床对抗细菌耐药的方案 合理用药合理用药：指在明确指征下选用指在明确指征下选用适宜的药物，适宜的药物，并采用适当的剂量、适当的剂型、适当的给并采用适当的剂量、适当的剂型、适当的给药途径和疗程，药途径和疗程，以达到消除临床症状和治愈以达到消除临床症状和治愈疾病的目的，同时采用各种措施防止和减少疾病的目的，同时采用各种措施防止和减少各种不良反应的发生。各种不良反应的发生。三、抗菌药物的临床药理三、抗菌药物的临床药理
10、抗菌药物的体内过程抗菌药物的体内过程 吸收吸收 许多抗菌药物口服吸收不完全，如许多抗菌药物口服吸收不完全，如青霉素，多数头孢菌素类。某些抗菌药青霉素，多数头孢菌素类。某些抗菌药物口服吸收迅速而完全。物口服吸收迅速而完全。分布分布 主要全身分布。但下列部位特殊。主要全身分布。但下列部位特殊。骨骨:克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺前列腺:氟喹诺酮、红、氟喹诺酮、红、SMZSMZ、TMPTMP、四、四 胆汁胆汁:大环内酯、林可、利福、哌酮、大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；曲松；庆大等、氨苄、哌拉庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔浆膜腔:大多药可入，除包裹积液或脓稠大
11、多药可入，除包裹积液或脓稠 房水和眼内组织房水和眼内组织 多数药物不易达到有效浓度。多数药物不易达到有效浓度。代谢代谢 体内代谢或原型排出。体内代谢或原型排出。排泄排泄 大部分抗菌药物主要由肾排泄，部大部分抗菌药物主要由肾排泄，部 分药物由肝胆系统排泄。分药物由肝胆系统排泄。肾排泄肾排泄 青霉素类和头孢菌素类的多数品青霉素类和头孢菌素类的多数品 种和氨基糖苷类等药物主要自肾脏排泄。种和氨基糖苷类等药物主要自肾脏排泄。粪排泄粪排泄 红霉素、四环素、利福平等粪中浓红霉素、四环素、利福平等粪中浓 度可较高。度可较高。四、四、各类抗菌药物的特点各类抗菌药物的特点 -内酰胺类内酰胺类 青霉素类青霉素类
12、头孢菌素类头孢菌素类 其他其他b-b-内酰胺类内酰胺类青霉素类特点青霉素类特点 繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂 水溶性好，组织分布广水溶性好，组织分布广 毒低毒低 对敏感菌感染疗效肯定对敏感菌感染疗效肯定 价廉价廉青霉素在治疗脑膜炎和流行性脑脊髓膜炎青霉素在治疗脑膜炎和流行性脑脊髓膜炎时可作为首选药物与磺胺嘧啶联用时可作为首选药物与磺胺嘧啶联用;氨苄氨苄西林次选药。西林次选药。氯霉素、红霉素、四环素、磺胺等氯霉素、红霉素、四环素、磺胺等抑菌剂可干扰青霉素的杀菌活性，不宜抑菌剂可干扰青霉素的杀菌活性，不宜联合使用。联合使用。苯唑西林苯唑西林 主要用于耐青霉素的金葡菌所致的感染。主要用于耐青霉素的金葡菌
13、所致的感染。对肺炎球菌、其它链球菌及对青霉素敏感对肺炎球菌、其它链球菌及对青霉素敏感的葡萄球菌感染不宜采用本品，对中枢感的葡萄球菌感染不宜采用本品，对中枢感染不宜使用。染不宜使用。氨苄西林（安必仙）氨苄西林（安必仙）广普，对广普，对G+、G-均有作用，但不耐酶均有作用，但不耐酶 对对G+菌抗菌作用不及青霉素菌抗菌作用不及青霉素G，对，对G-菌菌的抗菌作用较磷霉素、四环素略强，但的抗菌作用较磷霉素、四环素略强，但不及庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素不及庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素B 羧苄西林（卡比西林）羧苄西林（卡比西林）主要用于治疗全身性绿脓杆菌感染，主要用于治疗全身性绿脓杆菌感染，如绿脓杆菌败血
14、症、肺部感染、尿如绿脓杆菌败血症、肺部感染、尿路感染等，也可以用于绿脓杆菌脑路感染等，也可以用于绿脓杆菌脑膜炎。膜炎。哌拉西林哌拉西林 主要用于绿脓杆菌和各种敏感主要用于绿脓杆菌和各种敏感G-菌所致菌所致感染，也用于肠球菌和类杆菌所致的败感染，也用于肠球菌和类杆菌所致的败血症、腹腔感染等。血症、腹腔感染等。与氨基糖苷类联合用于粒细胞减少症免与氨基糖苷类联合用于粒细胞减少症免疫缺陷患者的感染。疫缺陷患者的感染。阿洛西林阿洛西林(阿乐欣阿乐欣)可透过胎盘在胎儿组织中的浓度较高。可透过胎盘在胎儿组织中的浓度较高。妊辰妊辰3个月内的孕妇不宜使用。个月内的孕妇不宜使用。他唑西林他唑西林(哌拉西林哌拉西林
15、/他唑巴坦他唑巴坦)可能发生严重持久的腹泻，须考虑可能发生严重持久的腹泻，须考虑抗生素诱导的假膜性肠炎。抗生素诱导的假膜性肠炎。头孢特点头孢特点具有青霉素类优良属性具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸耐酶、耐酸过敏少、轻过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵 头孢菌素抗菌谱头孢菌素抗菌谱 第一代头孢第一代头孢 GGGG耐酶耐酶血浓度血浓度 蛋白蛋白肾毒性肾毒性 其他其他 结合率结合率头孢头孢、噻吩、噻吩+中中中中中中单低单低体内代谢体内代谢头孢头孢、噻啶、噻啶 +不耐不耐高高低低明显明显入入CSFCSF头孢头孢、
16、氨苄、氨苄 +耐耐低低低低低低头孢头孢、唑啉、唑啉 +耐耐高高高高单低单低头孢头孢、拉定、拉定+耐耐高高低低低低 无钠、口服无钠、口服 +注射注射 头孢唑啉头孢唑啉 对对G-G-菌作用在第一代头孢菌作用在第一代头孢 菌中最强。菌中最强。头孢羟氨苄头孢羟氨苄 一般不用于婴儿和新生儿。一般不用于婴儿和新生儿。第二代头孢第二代头孢 G+G+一代一代 二代三代二代三代 G-G-一代二代三代一代二代三代 呋新呋新CefuroximeCefuroxime 低毒、耐酶、入脑低毒、耐酶、入脑 替安替安CefotianCefotian难入脑难入脑 孟多孟多CefamandoleCefamandole出血倾向出血
17、倾向 头孢孟多甲酸酯头孢孟多甲酸酯 本品含碳酸盐，与含钙镁溶液（啉格本品含碳酸盐，与含钙镁溶液（啉格氏液、乳酸林格氏液配伍）会有沉淀。氏液、乳酸林格氏液配伍）会有沉淀。与氨基糖苷类、多粘菌素类、呋塞米、与氨基糖苷类、多粘菌素类、呋塞米、依他尼酸钠联用可增加肾毒性。依他尼酸钠联用可增加肾毒性。注意：对青霉素和新生儿早产儿不主张注意：对青霉素和新生儿早产儿不主张使用。使用。头孢呋辛酯头孢呋辛酯 注意：味苦，整片吞服，故注意：味苦，整片吞服，故5 5岁以岁以 下小儿不便使用。下小儿不便使用。第三代头孢第三代头孢 肠杆菌科肠杆菌科 绿脓绿脓耐酶耐酶 排泄排泄 其他其他噻肟噻肟 +耐耐 肾肾 肝内代谢肝
18、内代谢哌酮哌酮 +不耐不耐 肝胆肝胆 出血倾向出血倾向曲松曲松+耐耐 肝胆肝胆 半衰期长半衰期长 入入CSFCSF多多他定他定 +耐耐 肾肾 免疫缺陷免疫缺陷 者感染者感染 头孢噻肟头孢噻肟 静脉滴注，静脉滴注，1212岁儿童，每日岁儿童，每日2 26 6克，克，分分2 23 3次；次；婴儿及婴儿及1212岁以下儿童，每日岁以下儿童，每日 5050 100mg/kg100mg/kg，不足不足1 1周岁龄者周岁龄者1212小时小时1 1次，次，7 72828日日 龄每龄每8 8小时小时1 1次。次。头孢曲松头孢曲松 婴儿最好不用。婴儿最好不用。头孢哌酮头孢哌酮 新生儿及婴儿剂量尚未确定新生儿及婴
19、儿剂量尚未确定 头孢他定头孢他定 新生儿及新生儿及2 2个月以内的婴幼儿个月以内的婴幼儿 每日每日252560mg/kg,60mg/kg,分分2 2次次 头孢唑肟头孢唑肟 早产儿、新生儿忌用。早产儿、新生儿忌用。头孢地嗪头孢地嗪 cefodizimecefodizime 广谱，类似噻肟，对绿脓、不动、肠球、表葡无效广谱，类似噻肟，对绿脓、不动、肠球、表葡无效 体内作用优于体外体内作用优于体外 具免疫反应调节作用具免疫反应调节作用 吞噬杀菌吞噬杀菌，趋化，趋化，CD4+CD4+血药浓度高，组织分布广，血药浓度高，组织分布广，T1/2b 2hT1/2b 2h，蛋白结合率，蛋白结合率88%88%每日
20、每日14g14g，分，分1212次次 疗效肯定，但并无足够的资料证明其疗效优于其他疗效肯定，但并无足够的资料证明其疗效优于其他三代头孢三代头孢 第四代头孢第四代头孢 头孢吡肟头孢吡肟 cefepimecefepime 广谱，四代，对绿脓有效广谱，四代，对绿脓有效 对广谱对广谱b-b-内酰胺酶稳定，亲和力内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透，膜穿透 对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I(I 型酶型酶)作用作用 T1/2b 2hT1/2b 2h，蛋白结合率，蛋白结合率5%0.4)(0.4)罗氟沙星罗氟沙星 RufloxacinRufloxacin 广谱，对绿脓差广谱，对绿脓差 T1/2
21、b 35hT1/2b 35h新氟喹诺酮新氟喹诺酮 妥舒沙星妥舒沙星 TosufloxacinTosufloxacin 对对G+G+菌菌(包括包括MRSA)MRSA)厌氧菌厌氧菌(包括脆弱类杆包括脆弱类杆)对对GG相当于环丙相当于环丙 血药浓度低，血药浓度低，T1/2b 3hT1/2b 3h 司帕沙星司帕沙星 SparfloxacinSparfloxacin 类似妥舒类似妥舒 对胞内菌对胞内菌(军团菌、衣原体等军团菌、衣原体等)作用好作用好 T1/2b 18-20hT1/2b 18-20h 光敏反应多光敏反应多 目前又生产了莫西沙星、加替沙星目前又生产了莫西沙星、加替沙星抗菌药物的适应症抗菌药物
22、的适应症抗菌药物的适应症抗菌药物的适应症其他致病菌感染其他致病菌感染 脆弱类杆菌脆弱类杆菌甲硝唑甲硝唑氯、克林、头霉素氯、克林、头霉素 厌氧球菌厌氧球菌青青GG 氨青、克林、红、甲硝唑氨青、克林、红、甲硝唑 念珠菌、隐球菌念珠菌、隐球菌5FC+5FC+两性两性B B酮康唑、酮康唑、咪康唑、氟康唑咪康唑、氟康唑 深部真菌深部真菌两性两性B B同上同上 抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应 毒性反应毒性反应 肾毒性；肝脏；血液系统；胃肠道。肾毒性；肝脏；血液系统；胃肠道。神经精神系统；如神经精神系统；如“青霉素脑病青霉素脑病”，氨基糖苷类对第，氨基糖苷类对第8 8对脑神经的损害，氨基糖苷类、多粘菌
23、素类、林可对脑神经的损害，氨基糖苷类、多粘菌素类、林可霉素及四环素类偶可发生神经肌肉接头阻滞作用。霉素及四环素类偶可发生神经肌肉接头阻滞作用。变态反应：变态反应：过敏性休克；皮疹；药物热。过敏性休克；皮疹；药物热。二重感染二重感染;细菌的耐药性。细菌的耐药性。抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用 老人感染特点老人感染特点 易发生细菌感染 常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、败血症 常见菌：G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌 老人抗菌治疗老人抗菌治疗 宜用杀菌剂 避免肾毒性药物 有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现 肝肾清除减退、剂量低、分次 注意全身状态，心功能、水盐平衡 小儿
24、抗菌治疗小儿抗菌治疗 剂量宜低 避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮 避免肌注 孕妇抗菌药药理孕妇抗菌药药理 血容积大，肾血流量大，分布容积大 剂量宜增，对药物毒性敏感 药物通过胎盘，影响胎儿 乳妇抗菌治疗乳妇抗菌治疗 授乳影响胎儿：磺胺、异菸肼、四、喹诺酮、红、甲硝唑 安全：b-内酰胺类肝功能减退时适用的抗菌药 b-内酰胺类 多粘菌类 氨基糖苷类 磷霉素 万古霉素类肾功能减退时应注意：肾功能减退时应注意：1 1、四环素类、磺、四环素类、磺胺药等不宜应用；胺药等不宜应用；2 2、青霉素类（苯唑西、青霉素类（苯唑西林除外）、两性霉素林除外）、两性霉素B B、林可霉素类等、林
25、可霉素类等在肾功能中度减退时剂在肾功能中度减退时剂 量宜适当减少；量宜适当减少；3 3、头孢菌素类、氨基糖苷类、万古霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、万古霉素类、多粘菌素类按肾功能减退程度调整类、多粘菌素类按肾功能减退程度调整给药方案给药方案三、抗菌药物的临床应用一一)、抗菌药物临床应用指导原则、抗菌药物临床应用指导原则 1 1、抗菌药物治疗性应用基本原则、抗菌药物治疗性应用基本原则(1)根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原
26、微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及药敏结果选 用抗菌药物（3）按照药物的抗菌特点及其体内过程特点选择用药（4）综合病情、病原菌种及抗菌药物特点制订方案应 选品种：根据病原菌种及药敏结果选用抗菌药物。给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。治疗重症感染（如败血症）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢感染等），药物剂量宜大（治疗剂量高限）；而治单纯性下尿路感染时，因多数药物尿药浓度高于血浓度，可用较小剂量（治疗剂量低限）.给药途径：1)轻症感染口服，重症、全身性感染用降阶梯法治疗2)抗菌药物的局部应用宜尽量避免：给药次数：内酰胺类、红霉素、克林等半衰
27、期短，应一日多次。喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日一次。疗程：一般体温正常、症状消退后7296小时。但败血症、感染性心内膜炎、化脑、伤寒、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、等需较长的疗程。仅下列情况时抗菌药物可联合使用：1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3)单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4)需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。5)具有协同抗菌作用的药物可联合应用 二）、抗菌药物的预防应用二）、抗菌药物的预防应用内科及儿科领域抗菌药
28、的预防应用 1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或少用。4.对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。外科手术时抗菌药的预防应用外科手术预防用药目的：预防手术部位感染，包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感染，但不
29、包括与手术无直接关系、术后可能发生的全身性感染。外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药）清洁手术：）清洁-污染手术：）污染手术：抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。预防器官腔隙感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药。给药方法：接受清洁手术者，在术前0.51小时内给药，或麻醉开始时给药。如果手术时间超过3小时，或失血量大(1500ml)，可在手术中给予第2剂(使用长半衰期抗菌药者除外)。抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和
30、手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(2小时)的清洁手术，术前用药一剂即可。接受清洁污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已存在感染者，抗菌药使用时间应按治疗性应用而定。第三节抗菌药的第三节抗菌药的PK/PDPK/PD理论理论 及其临床应用及其临床应用一、抗菌药一、抗菌药PK/PDPK/PD理论的产生背景理论的产生背景近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照物按照NCCLSNCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，
31、药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，在专这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个成就和发现，一个全新的抗菌药全新的抗菌药PKPKPDPD理论理论呈现在呈现在我们的面前我们的面前二、临床药理学中两个重要组成部分二、临床药理学中两个重要组成部分药代动力学药代动力学(Pharmacokinetics,PK)：研究抗菌药的吸收、分布和清除，决定药物在血清、体液和组织
32、中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics,PD)：研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系，对于抗菌药物而言，研究抗菌活性变化的时间过程，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来三、药代动力学参数三、药代动力学参数 生物利用度生物利用度(F)(F)峰浓度峰浓度(Cmax(Cmax，Cpeak)Cpeak)达峰时间达峰时间(Tmax(Tmax 或或TpeakTpeak)表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)半衰期半衰期(T1(T12)2)清除率清
33、除率(CL)(CL)消除速率常数消除速率常数(Ke)(Ke)血药浓度血药浓度时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)(AUC)四、抗菌药药效动力学参数四、抗菌药药效动力学参数 MICMIC和和MBCMBC反映的是抗菌药的反映的是抗菌药的(体外体外)抗菌活性抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程时间过程 MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度 MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间抗生素后效应抗生素后效应(postantibiotic effect，PAE)是指细菌暴露于抗菌药后，在洗
34、去抗菌药的情况下，数量增加十倍所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects)对于G球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE 短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，但碳青霉烯类对绿脓假单胞菌的PAE延长 PAEPAE在体内是变化的，动物感染模型发现：在体内是变化的，动物感染模型发现：体外PAE不能预见体内PAE，多数情况下，体内PAE长于体外PAE，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类PAE将更长 体外链球菌对-内酰胺类的P
35、AE延长，而体内未见延长 体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAE降低或消失，但体内实验未发现此结果 亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)(PA SME)细菌暴露于高浓度(10MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍所需的时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(MIC)Time dependent with moderate to prolonged persistent effect Macrolides,azalides,clindamycin,tetracyclin
36、es,glycopeptides,oxazolidinones Correlated with AUC/MICCraig,4th ISAAR,Seoul 2003Time dependent Killing Dosing regimen Dosing regimen should maximise the should maximise the duration ofduration of time time above MICabove MIC The unbound serum The unbound serum concentration of the concentration of
37、the antibiotic should be antibiotic should be above the MIC for at above the MIC for at least 40%to 50%of least 40%to 50%of the dosing intervalthe dosing intervalTime above MICTime2Drug ADrug BAB4680Time-dependent killing The relationship of The relationship of time above MIC and time above MIC and
38、the reduction in the reduction in bacterial count in a bacterial count in a neutropenic mouse neutropenic mouse model of model of Klebsiella Klebsiella pneumoniaepneumoniae for for cefotaxime.cefotaxime.(Craig WA.Diagn Microbiol Infect Dis.1995;22:8996.)Time-dependent Killing020406080100020406080100
39、Time above MIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy(%)Craig.Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217Mortality of animals infected with pneumococci was 100%when TMIC=or less than 20%Survival was 90%-100%when TMIC exceeded 40%-50%Time-dependent killingClinical cure rates in Cl
40、inical cure rates in otitis media and otitis media and sinusitis was higher than sinusitis was higher than 80%when the 80%when the TMIC for TMIC for betalactam antibiotics betalactam antibiotics exceeded 40%exceeded 40%of the of the dosing interval.dosing interval.(Dagan etal.J Antimicrob Chemother
41、2001;47:129-140Concentration-dependent killing Dosing regimen should aim toDosing regimen should aim to maximise maximise the area under the curve(AUC)the area under the curve(AUC)or or the peak the peak concentrationconcentration Both Both AUC/MICAUC/MIC and and Peak/MICPeak/MIC are predictors are
42、predictors of bacterial eradicationof bacterial eradication AUC/MIC and Cmax/MIC are covariates;AUC/MIC and Cmax/MIC are covariates;when AUC/MIC increases the Cmax/MIC when AUC/MIC increases the Cmax/MIC also increasesalso increasesConcentration-dependent killingThe 24 hour The 24 hour AUC/MIC AUC/M
43、IC ratioratio should be should be=or 100 for severe=or 100 for severe infections and in infections and in immunocompromiseimmunocompromised hostsd hosts=or 25 for less=or 25 for less severe infections severe infections and and immunocompetent immunocompetent hostshosts=or100 to prevent=or100 to prev
44、ent emergence of emergence of resistant mutantsresistant mutantsFrom:Jacobs MR.Int J Infectious Dis 2003(Suppl 1);7:S13-20.Antibiotic concentrationTimeArea under the curve over MICPEAK Concentration-dependent killing Time kill curves for Time kill curves for Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aerugin
45、osa ATCC 27853 with exposure to tobramycin,ATCC 27853 with exposure to tobramycin,ciprofloxacin,and ticarcillin at concentrations ciprofloxacin,and ticarcillin at concentrations from one fourth to 64 times the minimum from one fourth to 64 times the minimum inhibitory concentration.inhibitory concen
46、tration.(From Craig WA,Ebert SC.Killing and regrowth of bacteria in vitro:A review.Scand J Infect Dis.1991;74:6370.)Concentration-dependent killing In a rat model of In a rat model of pneumococcal pneumococcal pneumonia,pneumonia,reliable killing by reliable killing by fluoroquinolones fluoroquinolo
47、nes was achieved was achieved when the when the AUC/MIC 25AUC/MIC 25 (Berry et al J Antimicrob Chemother 2000;45 Suppl 1:87-93)Bacteriologicfailure rate43%11.5%1%Levofloxacin PK/PD correlations134 hospitalized patients with respiratory tract,skin or complicated urinary tract infections treated with
48、500 mg qd for 5-14 daysPreston et al.,JAMA 1998,279:125-129Bacteriologic outcomeConcentration-dependent killing Probability graph for Probability graph for temperature temperature normalization for normalization for Cmax/MICCmax/MIC ratio for ratio for aminoglycosides in aminoglycosides in 78 patien
49、ts with 78 patients with culture-proven culture-proven nosocomial gram-nosocomial gram-negative pneumonia.negative pneumonia.From Kashuba et al.From Kashuba et al.(Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy,September 1996(Abstract A100.)Thomas JK et al.Antimicrob Agents Chemoth
50、er.1998;42:521-527.AUIC and Resistance抗生素的抗生素的PK/PDPK/PD分类分类 ShahShah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式 浓度依赖的杀菌剂 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hr AUC/MIC 或 Peak/MIC，如氨基甙类、喹诺酮类、万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等 时间依赖的杀菌剂 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC，如-内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇霉素)、克林霉素等主要药效参数主要药效参数 药物药物青霉
