1、肿瘤免疫编辑：免疫系统与肿瘤之战肿瘤免疫编辑：免疫系统与肿瘤之战Seminar导师：导师：报告人：张德蒙报告人：张德蒙马小军马小军 研究员研究员刘袖洞刘袖洞 教授教授美国美国 国家癌症法国家癌症法40周年周年抗癌挑战巨大抗癌挑战巨大18个月，个月，23公斤公斤肿瘤疯长无度肿瘤疯长无度免疫系统在肿瘤发生过程中扮演何种角色？免疫系统在肿瘤发生过程中扮演何种角色？主要内容主要内容一一 肿瘤肿瘤免疫免疫监视假说监视假说二二 肿瘤肿瘤免疫编辑免疫编辑过程过程三三 人体中的免疫编辑人体中的免疫编辑四四 展望展望1900s无法确证：无法确证：免疫系统组成及功能知之甚少免疫系统组成及功能知之甚少Paul Eh
2、rlich首次提出：如果没有首次提出：如果没有免疫系统保护，肿瘤会更普遍免疫系统保护，肿瘤会更普遍一一 肿瘤免疫监视假说肿瘤免疫监视假说 开启了机体免疫系统对肿瘤作用的研究开启了机体免疫系统对肿瘤作用的研究1 肿瘤免疫学的开端肿瘤免疫学的开端Burnet and Thomas提出假说提出假说1960s-1970s免疫系统认识的极大进步；肿瘤抗原的发现免疫系统认识的极大进步；肿瘤抗原的发现动物实验结果与假说不符：动物实验结果与假说不符：免疫缺陷鼠与正常鼠肿瘤发生并无差别免疫缺陷鼠与正常鼠肿瘤发生并无差别2 肿瘤免疫监视假说的提出肿瘤免疫监视假说的提出切除胸腺裸鼠免疫功能只是部分丧失；切除胸腺裸鼠
3、免疫功能只是部分丧失；裸鼠中存在裸鼠中存在天然杀伤细胞天然杀伤细胞(NK细胞细胞)；所用小鼠可高效催化所用小鼠可高效催化MAC至致瘤结构至致瘤结构Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329360Burnet FM,1970,Prog.Exp.Tumor Res.13:127质疑质疑1990s免疫缺陷鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用的发免疫缺陷鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用的发现现3 肿瘤免疫监视获得肯定肿瘤免疫监视获得肯定肿瘤免疫监视重新被提出肿瘤免疫监视重新被提出免疫系统为肿瘤生成的外在抑制因素免疫系统为肿瘤生成的外在抑制因素合成或功能基因缺陷合成或功
4、能基因缺陷肿瘤风险肿瘤风险-干扰素抗肿瘤作用干扰素抗肿瘤作用Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329360A.S.Dighe,R.D.Schreiber,1994,Immunity 1:447-456注射细胞因子、免疫细胞激因子注射细胞因子、免疫细胞激因子:IL-12、-GalCer免疫缺陷：肿瘤发生率免疫缺陷：肿瘤发生率免疫增强：肿瘤发生率免疫增强：肿瘤发生率3 肿瘤免疫监视获得肯定肿瘤免疫监视获得肯定Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329360RAG-1-/-RAG-2-/-SCIDTCR-/-J281-/-
5、Anti-NK1.1Anti-Thy1TCR-/-Anti-asialo-GM1T/B/NK细胞细胞NKT细胞细胞IFN-PfpIL-12TRAILIFNGR1GM-CSFSTAT1-/-IFNGR1-/-IFN-/-pfp-/-TRAIL-/-IL-12p40-/-免疫细胞缺陷免疫细胞缺陷免疫分子缺陷免疫分子缺陷免疫重塑免疫重塑2002 Schreiber和Dunn等提出肿瘤免疫编辑清除期、均衡期、逃逸期清除期、均衡期、逃逸期免疫监视下，仍发生临床肿瘤的原因？免疫监视下，仍发生临床肿瘤的原因？免疫系统免疫系统双重作用双重作用免疫监视免疫监视长期免疫选择压力及炎长期免疫选择压力及炎性微环境促进
6、肿瘤发展性微环境促进肿瘤发展4.免疫监视理论的局限性免疫监视理论的局限性Dunn GP,2002,Nat.Immunol,11:991-998Douglas Hanahan,2011,Cell,114:646-674免疫编辑免疫编辑三阶段三阶段识别并摧毁变异细胞识别并摧毁变异细胞成瘤鼠比率成瘤鼠比率致癌原诱导后时间致癌原诱导后时间免疫缺陷鼠免疫缺陷鼠免疫正常鼠免疫正常鼠二二 肿瘤免疫编辑过程肿瘤免疫编辑过程1 免疫清除免疫清除3 免疫逃逸免疫逃逸2 免疫均衡免疫均衡1 免疫清除免疫清除免疫监视理论的完善免疫监视理论的完善先天免疫和获得免疫共同作用消除肿瘤先天免疫和获得免疫共同作用消除肿瘤血管生
7、成血管生成组织浸润组织浸润DAMPs释放释放(1)先天免疫系统的激活先天免疫系统的激活HMGB1透明质酸先天免疫响应先天免疫响应NK、Mac、T细胞聚集免疫识别免疫识别NKG2D受体-干扰素释放干扰素释放Douglas Hanahan,2011,Cell,114:646-674 Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:3293601 免疫清除免疫清除(2)先天免疫过程的放大先天免疫过程的放大正反馈调节正反馈调节抑制血管生成抑制血管生成抑制肿瘤增殖抑制肿瘤增殖促进细胞凋亡促进细胞凋亡-干扰素正反馈调节干扰素正反馈调节NK、T细胞激活细胞激活-干扰素富集干扰素富集
8、先天免疫加剧先天免疫加剧Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.2004.22:329360Robert D.Schreiber,2011,Science,331:1565-15701 免疫清除免疫清除(3)肿瘤特异性免疫响应肿瘤特异性免疫响应-获得性免疫的激活获得性免疫的激活DC细胞激活细胞激活DC-NK相互激活相互激活Gerosa F,J.2002,Exp.Med,195:327-333环境细胞因子环境细胞因子获得肿瘤抗原获得肿瘤抗原Th1 细胞激活细胞激活肿瘤细胞残骸肿瘤细胞残骸肿瘤抗原复合物肿瘤抗原复合物CD8+CTL 分化分化肿瘤肿瘤特异性特异性Lloyd
9、 J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:3293601 免疫清除免疫清除(4)肿瘤细胞的彻底清除肿瘤细胞的彻底清除淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢-干扰素干扰素Th1CTL清除肿瘤细胞清除肿瘤细胞IL2IL15-干扰素干扰素提供靶点提供靶点分泌分泌维持活性维持活性Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.2004.22:3293601 免疫清除免疫清除先天免疫与获得性免疫系统共同作用先天免疫与获得性免疫系统共同作用长期过程，可能不断重复长期过程，可能不断重复尚未在体内直接观测到尚未在体内直接观测到可成为肿瘤发展的终点可成为肿瘤发展的终点肿瘤细胞完全清除
10、后，肿瘤发展过程结束肿瘤细胞完全清除后，肿瘤发展过程结束2 免疫均衡免疫均衡肿瘤基因组不稳定肿瘤基因组不稳定免疫选择压力免疫选择压力特异性免疫系统发挥作用特异性免疫系统发挥作用-干扰素、干扰素、CTL、Th1(1)免疫与变异的博弈免疫与变异的博弈肿瘤细胞异质性肿瘤细胞异质性免疫原性的差异免疫原性的差异选择进化选择进化低免疫原性肿瘤细胞得以存活低免疫原性肿瘤细胞得以存活肿瘤隐匿期：不形成临床肿瘤肿瘤隐匿期：不形成临床肿瘤 S.Loeser et al.,2007,J.Exp.Med.204,879 J.Eyles et al.,2010,J.Clin.Invest.120,2030临床肿瘤治愈临
11、床肿瘤治愈可成为肿瘤发展的第二个稳定终点可成为肿瘤发展的第二个稳定终点(2)均衡期的持久战均衡期的持久战免疫编辑中时间最长的一个时期免疫编辑中时间最长的一个时期20年：实体瘤自免疫反应开始至临床可见年：实体瘤自免疫反应开始至临床可见一生：伴随肿瘤与免疫的平衡一生：伴随肿瘤与免疫的平衡可能重新回到均衡期可能重新回到均衡期有肿瘤细胞存在但不会发病有肿瘤细胞存在但不会发病M.J.Smyth,2011,Annu.Rev.Immunol,29:235-271.(3)均衡期存在的证据均衡期存在的证据Mark J.Smyth,Robert D.Schreiber,2007,Nature,450:903-90
12、8IGg对照对照CD4/CD8/IFN抗体抗体 时间时间(天天)肿瘤面积肿瘤面积鼠肿瘤发生率鼠肿瘤发生率763016152929121213(3)均衡期存在的证据均衡期存在的证据肾脏移植肾脏移植恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤肾脏移植肾脏移植恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤源于供体肾脏源于供体肾脏供体患黑色素瘤并治愈供体患黑色素瘤并治愈15年复查未复发年复查未复发Rona M.MacKie,2003,N.Engl.J.Med,348(6):567-568器官移植供体限制器官移植供体限制临床治愈：回到均衡期临床治愈：回到均衡期组织配型组织配型3 免疫逃逸免疫逃逸均衡期均衡期逃逸期逃逸期免疫逃逸两方面原因免疫逃逸
13、两方面原因肿瘤细胞发生改变肿瘤细胞发生改变肿瘤免疫微环境发生改变肿瘤免疫微环境发生改变肿瘤细胞遗传不稳定肿瘤细胞遗传不稳定免疫选择压力免疫选择压力抗原凋变抗原凋变协同刺激因子等丢失协同刺激因子等丢失肿瘤免疫抑制肿瘤免疫抑制免疫系统衰退免疫系统衰退免疫耐受免疫耐受免疫抑制免疫抑制Robert D.Schreiber,2011,Science,331:1565-1570M.J.Smyth,2011,Annu.Rev.Immunol,29:235-271.(1)肿瘤细胞改变肿瘤细胞改变抗原缺失或掩蔽抗原缺失或掩蔽缺乏协同缺乏协同刺激刺激分子分子水溶抗原阻断抗体水溶抗原阻断抗体免疫系统识别障碍免疫系统
14、识别障碍Ferrone S,2000,Adv.Immunol.74:181273Robert D.Schreiber,2011,Science,331:1565-1570(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境T细胞细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞Fas FasL肿瘤细胞高表达肿瘤细胞高表达Fas凋亡通路配基，诱导凋亡通路配基，诱导T细胞凋亡细胞凋亡产生免疫抑制因子产生免疫抑制因子募集免疫调节细胞募集免疫调节细胞VEGF、TGF-、galectin、IDO调节调节T细胞细胞(Treg)髓源抑制性细胞髓源抑制性细胞(MDSCs)抑制抑制CTL活性活性N.Sengupta et a
15、l,2010,Pathology Research and Practice,206:1-8M.J.Smyth,2011,Annu.Rev.Immunol,29:235-271.Hans Schreiber and Donald A.Rowley,2010,Science,330:761-762N.Sengupta et al,2010,Pathology Research and Practice,206:1-8造血细胞造血细胞间充质细胞间充质细胞胞外基质胞外基质肿瘤间质肿瘤间质吸引调节吸引调节T细胞细胞干扰效应干扰效应T细胞定向运动细胞定向运动FAP+/-SMA+间质细胞间质细胞趋化因子趋
16、化因子SDF-1/CXCL12中性粒细胞中性粒细胞基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶弹性蛋白酶弹性蛋白酶胞外基质胞外基质潜在转化生长潜在转化生长因子因子TGB-肿瘤微环境免疫抑制肿瘤微环境免疫抑制免疫抑制免疫抑制(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境三三 人体中的免疫编辑人体中的免疫编辑三三 人体中的免疫编辑人体中的免疫编辑肿瘤研究的主动性：肿瘤研究的主动性：基因敲除基因敲除免疫组分强化或削弱免疫组分强化或削弱肿瘤来源：肿瘤来源：致癌原诱导肿瘤致癌原诱导肿瘤移植肿瘤移植肿瘤免疫系统作用研究：免疫系统作用研究：长期临床数据统计长期临床数据统计肿瘤研究的被动性：肿瘤研究的被动
17、性：人与鼠作为研究对象的差异人与鼠作为研究对象的差异1 肿瘤内免疫反应影响患者预后肿瘤内免疫反应影响患者预后最有力证据！最有力证据！肿瘤浸润性淋巴细胞的数量、质量及分布与病人的存活相关肿瘤浸润性淋巴细胞的数量、质量及分布与病人的存活相关比目前病理学标准更适合用于肿瘤分期比目前病理学标准更适合用于肿瘤分期肿瘤特异性免疫细胞浸润肿瘤特异性免疫细胞浸润IFN、TNF等细胞因子存在等细胞因子存在更高存活率更高存活率更好的预后更好的预后Galon J,Costes A,et al.,2006,Science,313:1960-19642 免疫功能不全与肿瘤高发有关免疫功能不全与肿瘤高发有关艾滋病患者艾滋
18、病患者器官移植受体器官移植受体先天免疫缺陷者先天免疫缺陷者(1)病毒相关的肿瘤发生率病毒相关的肿瘤发生率EB病毒：淋巴瘤、鼻咽癌病毒：淋巴瘤、鼻咽癌疱疹病毒：卡波西氏肉瘤疱疹病毒：卡波西氏肉瘤HPV：宫颈癌：宫颈癌结肠、肺、胰腺、肾、头颈、结肠、肺、胰腺、肾、头颈、内分泌系统及非黑色素瘤皮肤癌内分泌系统及非黑色素瘤皮肤癌(2)一些非病毒相关肿瘤发生率一些非病毒相关肿瘤发生率Robert D.Schreiber,et al.2010,Science,331:1565-15703 肿瘤病人体内自发免疫响应肿瘤病人体内自发免疫响应肿瘤抗原的免疫响应肿瘤抗原的免疫响应通常发生于肿瘤不断生长患者体内通常
19、发生于肿瘤不断生长患者体内肿瘤免疫反应的并发症：副肿瘤神经性疾病肿瘤免疫反应的并发症：副肿瘤神经性疾病(PNS)高水平抗体及高水平抗体及T细胞响应：杀伤肿瘤细胞细胞响应：杀伤肿瘤细胞引起自身免疫疾病引起自身免疫疾病Hu抗原抗原肿瘤细胞肿瘤细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌正常神经元正常神经元免疫系统免疫系统表达表达表达表达Hu抗体抗体诱导诱导四四 展望展望(1)免疫编辑各时期的主要作用组分免疫编辑各时期的主要作用组分(2)肿瘤抗原变化规律肿瘤抗原变化规律驱动变异与伴随变异对抗原表达的影响抗原类型与细胞的转变间的联系更接近真实肿瘤发生的实验模型建立1 免疫编辑理论进一步发展免疫编辑理论进一步发展(4)均衡
20、期可以作为治疗或控制终点的可行性均衡期可以作为治疗或控制终点的可行性(3)免疫治疗中如何避免自身免疫病的发生免疫治疗中如何避免自身免疫病的发生最终免疫靶点，最终效应器明确免疫识别及生效的通路网络免疫治疗最艰巨的挑战辨明不同免疫抑制机制的细胞及分子机制肿瘤预防：针对肿瘤相关病毒肿瘤预防：针对肿瘤相关病毒肿瘤治疗：增强免疫系统识别及杀伤肿瘤的能力肿瘤治疗：增强免疫系统识别及杀伤肿瘤的能力2 免疫编辑理论的应用免疫编辑理论的应用肿瘤疫苗肿瘤疫苗肿瘤诊断：临床可检测到肿瘤之前便可做出判断肿瘤诊断：临床可检测到肿瘤之前便可做出判断PNS通常在肿瘤被检测到之前就会发生通常在肿瘤被检测到之前就会发生HBV、EBV、HPV增强免疫系统识别及增强免疫系统识别及杀伤肿瘤的能力杀伤肿瘤的能力解除肿瘤免疫抑制微环境解除肿瘤免疫抑制微环境抽血查肿瘤抽血查肿瘤谢谢大家！
