1、 1目目 录录2 31 1、药品研发的目的、药品研发的目的2 2、研发立题、研发立题3 3、药品研发的理念、药品研发的理念41 1、药品研发的目的研究出能研究出能治病救人治病救人的药品是其最终目的药品是其最终目的。与普通的学术研究或商业开发的的。与普通的学术研究或商业开发的不同之处。不同之处。衡量药品研发好坏的标准？衡量药品研发好坏的标准？创新性？获奖？利润率？创新性？获奖？利润率？所研发的药品是否所研发的药品是否安全有效、质量安全有效、质量 可控！可控！药品研发应始终围绕该目的进行药品研发应始终围绕该目的进行52 2、研发立题立题的合理性是研发成功的基础，核心是满足临床治立题的合理性是研发成
2、功的基础，核心是满足临床治疗的需求，达到治病救人的目的。疗的需求，达到治病救人的目的。衡量立题的好坏标准衡量立题的好坏标准满足临床需求，如抗肿瘤药与胃溃疡药、改剂型满足临床需求，如抗肿瘤药与胃溃疡药、改剂型设身处地为患者着想，不能乱改剂型设身处地为患者着想，不能乱改剂型 例：某贴剂，长期用药与不良反应例：某贴剂，长期用药与不良反应与国情相适应与国情相适应 *CDE“CDE“关于注册分类5化学药品改剂型的立题合理性的考虑”-发布日期：2012030263 3、药品研发的理念提倡精品意识、质量为上提倡精品意识、质量为上广种薄收、粗制滥造广种薄收、粗制滥造 不能保证产品质量、危害健康不能保证产品质量
3、、危害健康 不利于企业的发展，不利于企业的发展，难以应对难以应对国际竞争国际竞争 不利于监管与评价水平的提高不利于监管与评价水平的提高精耕细作、质量为上精耕细作、质量为上 不断不断创新创新与注重与注重质量质量是国内医药行业与是国内医药行业与企业可持续发展的必由之路。企业可持续发展的必由之路。7创新的思路：自主设计、研究并据此证明可以生创新的思路：自主设计、研究并据此证明可以生产出产出安全有效、质量可控安全有效、质量可控的药品。创新药的研究的药品。创新药的研究一般采用此思路。一般采用此思路。如，新杂质的限度确定：一系列安全性研究。如，新杂质的限度确定：一系列安全性研究。仿制的思路：通过与已上市药
4、品比较，证明两者仿制的思路：通过与已上市药品比较，证明两者的一致性来间接证明所仿制药品的安全有效、质的一致性来间接证明所仿制药品的安全有效、质量可控。三类药与仿制药的研究可采用此思路。量可控。三类药与仿制药的研究可采用此思路。如，药典已知杂质的限度确定：定性研究证明两杂如，药典已知杂质的限度确定：定性研究证明两杂质的一致性。质的一致性。8两种思路并非截然分开，在研发中可根据情况两种思路并非截然分开，在研发中可根据情况交叉使用。交叉使用。如：三类新药的研发如：三类新药的研发 有国外已上市药品：可采用仿制的思路。有国外已上市药品：可采用仿制的思路。无国外已上市药品：有时应采用创新的思路无国外已上市
5、药品：有时应采用创新的思路。例如，杂质的安全性例如，杂质的安全性中心电子刊物要求与国外已上市药品比较的理中心电子刊物要求与国外已上市药品比较的理论基础论基础不论哪种思路，药品研发绝非完成填空作业，不论哪种思路，药品研发绝非完成填空作业，而应针对目的，自主设计研究并加以证明。而应针对目的，自主设计研究并加以证明。9 1.1.研究的目标不明确研究的目标不明确2.2.申报工艺的大生产可行性申报工艺的大生产可行性3.3.杂质的控制杂质的控制4.4.研究的系统性研究的系统性5.5.自我评价与完善自我评价与完善6.申报资料质量差申报资料质量差101.1.研究的目标不明确药品研发的目标药品研发的目标目标药品
6、目标药品质量概况（质量概况（QTPPQTPP）：）：需考虑到如给药需考虑到如给药途径，剂型，生物利用度，规格和稳定性等内途径，剂型，生物利用度，规格和稳定性等内容；创新药研发的目标。容；创新药研发的目标。药品的药品的关键质量属性（关键质量属性（CQACQA）：）：以使那些对药以使那些对药品质量有影响的药品特性能得以研究和控制；品质量有影响的药品特性能得以研究和控制；国内仿制药研发的不足之处。国内仿制药研发的不足之处。确定确定原料药、辅料原料药、辅料等的关键质量属性，并选择等的关键质量属性，并选择要达到药品预期质量所用的辅料类型和用量；要达到药品预期质量所用的辅料类型和用量；11质量源于设计的重
7、要理念质量源于设计的重要理念药品的质量不是检验出来的，而是生产出来的，药品的质量不是检验出来的，而是生产出来的，更是设计（研发）赋予的。更是设计（研发）赋予的。质量质量 检验检验 生产生产 设计设计处方工艺的研究优化过程即是质量的设计过程处方工艺的研究优化过程即是质量的设计过程。以往对此方面的研究重视不够，导致药品批准以往对此方面的研究重视不够，导致药品批准后无法生产或质量不好。后无法生产或质量不好。12科学系统的研发方法科学系统的研发方法FDAFDA：QBD（Quality by Design）质量源于设计。FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方
8、法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。QbDQbD是科学的、基于风险的全面主动的药物研发方法。药是科学的、基于风险的全面主动的药物研发方法。药品品从研发开始就要考虑最终产品的质量从研发开始就要考虑最终产品的质量，在处方设计、工，在处方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上在透彻理解的基础上，确定最佳的产品处方和生产工艺。确定最佳的产品处方和生产工艺。132.2.申报工艺的大生产可行性申报工艺申报工艺临
9、床样品临床样品安全有效安全有效生产工艺生产工艺上市药品上市药品安全有效安全有效工艺是否一致，关系到质量及工艺是否一致，关系到质量及安全有效性是否一致。安全有效性是否一致。?研发：研发：上市：上市：质量质量?14改进措施申报前进行充分研究，避免半成品申报申报前进行充分研究，避免半成品申报小试：研究应系统、深入，全面了解影响产品质小试：研究应系统、深入，全面了解影响产品质量的关键工艺环节（步骤、因素与参数范围）、量的关键工艺环节（步骤、因素与参数范围）、形成初步完整的工艺。形成初步完整的工艺。中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试工艺。工艺。工艺验证工
10、艺验证：在生产规模上考察大生产的重现性与：在生产规模上考察大生产的重现性与可行性。可行性。153.杂质的控制杂质的定性杂质的定性 很少进行；很少进行；有利于杂质的比较、溯源控制与毒性的判断有利于杂质的比较、溯源控制与毒性的判断分析方法的验证分析方法的验证 目标物不明确、未采用杂质对照品验证目标物不明确、未采用杂质对照品验证杂质的控制杂质的控制 限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制或限度依据不足；缺乏对非特定杂质的控制或或限度依据不足；缺乏对非特定杂质的控制或限度过高限度过高（0.5%0.5%或或1.0%1.0%）16质量标准中的杂质控制原料药应控制工
11、艺杂质与降解物，制剂原料药应控制工艺杂质与降解物，制剂应控制降解物与毒性杂质。应控制降解物与毒性杂质。杂质限度应包括对特定杂质（杂质限度应包括对特定杂质（Specified Specified ImpurityImpurity）、）、非特定杂质非特定杂质（Unspecified Unspecified ImpurityImpurity）和总杂质的规定。）和总杂质的规定。特定杂质的限度应根据自主研究或质量特定杂质的限度应根据自主研究或质量对比研究的结果确定。对比研究的结果确定。非特定杂质的限度应符合杂质研究指导非特定杂质的限度应符合杂质研究指导原则中原则中鉴定限度鉴定限度的要求。的要求。174.
12、研究的系统性研究缺乏系统性研究缺乏系统性加强学科间的沟通与协调。如杂质限度的确加强学科间的沟通与协调。如杂质限度的确定应综合药学、毒理与临床研究的结果。定应综合药学、毒理与临床研究的结果。工艺研究工艺研究 杂质分析杂质分析 限度限度 稳定性稳定性 毒理毒理 临床临床185.自我评价与完善缺乏自我评价意识、不能及时纠偏与完善缺乏自我评价意识、不能及时纠偏与完善研究工作研究工作应设立关键控制点，强化研发过程中的自应设立关键控制点，强化研发过程中的自我评价我评价自我评价不能一厢情愿，应客观：从治疗自我评价不能一厢情愿，应客观：从治疗需求、患者与评价者的角度进行需求、患者与评价者的角度进行196.6.
13、申报资料质量差主观不重视、甚至有意瞒报主观不重视、甚至有意瞒报，客观上水平不够，客观上水平不够，缺乏系统性、重点不突出。缺乏系统性、重点不突出。申报资料的重要性申报资料的重要性 证明药品安全有效、质量可控的重要依据，甚证明药品安全有效、质量可控的重要依据，甚至是唯一的依据。至是唯一的依据。申报资料的基本要求申报资料的基本要求背景清晰，包括文献背景清晰，包括文献全面、系统地介绍研究的过程、结论全面、系统地介绍研究的过程、结论详细提供研究数据详细提供研究数据重点突出、详略得当重点突出、详略得当分析与总结分析与总结201、药品研究原始记录的定义2、药品研究原始记录的重要性3、药品注册现场核查的依据和
14、范围4、药品研究原始记录中的常见问题211、药品研究原始记录的定义 药品研究试验记录是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实、可靠的基础。而药品的原始档案以文字、图表、数据、摄影等方式记录和见证了研究的真实过程和科技的发展。真实性！科学性！可溯性！真实性！科学性！可溯性！2、药品研究原始记录的重要性 药品是为解除人类疾病痛苦，提高生存质量而进行的研究，并可作为一种特殊的商品实现其经济价值。由于药品的研发过程为一系统的工程，需多学科共同合作研究完成，药品研究原始记录是新药研究的凭证、参考依据和科学研究最真实、最可靠的历史过程记录文件，是人类的宝贵财富
15、和重要资源。233、药品注册现场核查的依据和范围依据：具体工作的原则是严格按照国家食品药品监督管理局下发的关于印发药品注关于印发药品注册现场核查管理规定的通知册现场核查管理规定的通知 （国食药监注2008255号）药品注册现场核查管理规定及其附件进行范围：药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场检查对药品研制过程中的四个方面即：A、处方工艺研究及试制、B、质量、稳定性研究、样品检验C、药理毒理研究D、临床试验进行了核查。244、药品研究原始记录中的常见问题-处方工艺（一）处方工艺研究及试制处方工艺研究及试制1.1.申报资料中出现的主要问题申报资料中出现的主要问题：购置发票问题：有的无原料的购
16、置发票；有的虽然提供了原料的购置发票，但是，发票上所出具的购置量与研制过程中所需要的量不符，即：购置量小于研制用量，而且还存在着购置时间晚于研制开始时间的情况；25药品研究原始记录中的常见问题-处方工艺有的研发使用原料是某企业赠送的，虽然有赠送协议，但是赠送量却小于研究用量，并且赠送协议上所标明的时间与研发开始时间不一致，往往是研发开始间早于原料赠送时间，这显然缺乏逻辑上的合理性；对于制剂单位与原料供应厂家之间有长期供货合同的情况，有的供货合同上既没有日期也没有公章，从而对其真实性产生怀疑。26药品研究原始记录中的常见问题-处方工艺原料的检验报告问题：原料的检验报告常常没有原料生产厂家的红色印
17、章；另外，在进行3批放大生产之前，生产单位应对所购入的原料进行自检，但是，有时企业单位并没有对其所购入的原料进行自检，特殊制剂应按照内控质量标准进行检验。27药品研究原始记录中的常见问题-处方工艺2.原始记录中出现的问题：在批生产记录中没有中间体的检验记录；在确定处方时，没有任何摸索的过程，基本上是照抄申报资料上的内容，没有在处方摸索阶段对于所设计的处方进行分析判断以及结论的任何记录，以至于申报资料上的信息量甚至比原始记录还要多；另外，有的还存在着处方在质量研究之后或同时确定的，这显然对于药品研发的过程来说，存在着逻辑上的矛盾，从而对其真实性产生怀疑。28药品研究原始记录中的常见问题-处方工艺
18、3、原始记录小试、中试、工艺验证、大生产工艺验证：应关注关键控制点、参数等技术参数的变化情况，由于生产设备参数发生变化后，需要对相应参数进行修正；任何参数的变更应有相应验证实验数据给予支持，并在试验记录处进行记录和说明。4、中试生产（大生产）批生产记录中应体现关键参数（控制点），不能仅按工艺规程进行撰写。充分体现生产中各关键参数（控制点）29药品研究原始记录中的常见问题-质量、稳定性（二）质量、稳定性研究及样品检验质量、稳定性研究及样品检验 原始记录不全：在研究记录中，往往存在着原始记录不全或者过于简单的情况，究其原因，往往是由于照抄申报资料造成的，也就是说，原始记录是后补的，并没有将研究过程
19、中所发生的各种试验现象真实地、细致地记录下来。原料药结构确认：应有委托合同书、委托方相应资质、发票。30药品研究原始记录中的常见问题-质量、稳定性对照药品：研究所用的上市对照药品往往没有来源证明或任何记录；数据来源：试验数据计算无过程，还有虽然有试验结果，但是没有任何的计算过程；试验仪器使用记录：试验记录中记录使用 过某仪器，在仪器使用记录中无相应记录；稳定性试验：无相应时间的样品送检信息记录。试验人员分工应该清楚，试验至少应该有负责人的确认 和签字；有的试验无记录人签名或签名与试验人笔迹不符31药品研究原始记录中的常见问题-质量、稳定性试验图谱：质量研究以及稳定性研究的试验图谱（液相、气相、
20、紫外）缺乏原始性，也就是我们所说的所谓“秃头图谱”，没有任何可追溯性的关键信息（如：带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），其中缺少数据采集时间的情况表现最为严重。薄层图谱：应有照片，杜绝试验人员手工描绘。32药品研究原始记录中的常见问题（共性）处方工艺、质量、稳定性原始记录问题：申报资料的重抄或复制填写；无试验方案描述；原始记录中的试验日期和试验人员与申报资料不符；试验用药的批号与原始记录不一致，有的先于试制的日期或使用量与试制量不符；试验时间的前后排序矛盾；33药品研究原始记录中的常见问题-药理毒理（三）药理毒理研究药理毒理研究 该项试验基本上是委托进行的。有的创新该项试验基本上
21、是委托进行的。有的创新特殊剂型，如脂质体等还涉及药代动力学、特殊剂型，如脂质体等还涉及药代动力学、主要药效学和毒理方面的试验。主要药效学和毒理方面的试验。档案管理：多数研发单位无档案管理意识，档案管理：多数研发单位无档案管理意识，档案管理混乱，如未整理归档或人员调离档案管理混乱，如未整理归档或人员调离档案查找不到的情况；文件无原始性或不档案查找不到的情况；文件无原始性或不完整；委托试验的一方对于被委托方的原完整；委托试验的一方对于被委托方的原始记录管理也无要求，现场调阅往往不能始记录管理也无要求，现场调阅往往不能立即获取；立即获取；34药品研究原始记录中的常见问题-药理毒理仪器设备型号不描述或
22、不清楚；无研究所使用的显微镜、切片机等型号描述，主要仪器设备的使用记录不全；委托协议：有的无签署各方的盖章、或无签署人的签名和签署日期；再委托第三方试验单位无协议或合同书（同原料药结构确认）35药品研究原始记录中的常见问题-药理毒理试验管理：多数试验基本无监督管理环节；缺乏研究人员的资质描述或证明；尽管是在未实施GLP的实验室进行，但是试验人员分工应该清楚，试验至少应该有负责人的确认和签字；有的试验无记录人签名或签名与试验人笔迹不符36药品研究原始记录中的常见问题-药理毒理实验动物：无实验动物的购置证明；有的单位是自行繁殖动物，对于该情况也应该提供动物领取的内部凭证；所购买动物数量与实际使用数
23、量不符，或购买时间与试验时间不符；37药品研究原始记录中的常见问题-药理毒理具体试验过程记录不详细，一般观察不描述，但是有的申报资料信息量比原始记录的还多；药物多个规格的试验在原始记录为分别的试验，而申报资料则为一次性试验；大部分病理组织学检查无具体操作过程和读片的原始记录，仅有打印报告，有的单位的报告无具体时间和人员的签名。38药品研究原始记录中的常见问题-药理毒理绝大多数的原始资料中无病理组织照片或不全，而在申报资料中有，并且无照片的底片或数码照片的保存图象资料，更无切片和组织蜡块等。有的病理照片与申报的照片完全不同39药品研究原始记录中的常见问题-临床试验临床试验（1）、期临床试验及人体
24、生物等效性试验归档存档文件的核查（2）原始资料核查：知情同意书、CRF表格（原始病例）、原始化验单据及药品的发放（存放条件）等相关原始材料以及对原始化验单据的溯源等。主要针对真实性的核查！40建议与希望申报资料与原始记录不符处较多：建议在根据原始记录进行起草申报资料时，应同时将原始记录中的错误应予以纠正并盖章注明，并应认真对申报资料与原始记录的吻合性进行认真核对，避免发生低级错误，给药品注册现场核查工作带来不必要的麻烦。41三、药品注册现场核查药品注册现场核查工作程序与核查要点现场核查常见问题分析42（一）药品注册现场核查工作程序SFDASFDA核查工作职责核查工作职责负责全国药品注册现场核查
25、的组织协调和监督管组织协调和监督管理。理。负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场生产现场检查；检查；负责组织进口药品注册现场核查；负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查；负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查。43药品注册现场核查工作程序省局核查工作职责研制现场核查研制现场核查：负责所受理药品注册申请、补充申请相关的研制现场核查；生产现场检查生产现场检查1.负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查；2.负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查；3.负责所受理药品技术转让、变更处方和生产工艺等补充申请的生产现场检查；协助SFDA、其他省局的核查44药品注册现场核
26、查工作程序研究与申报跨省的核查受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责研制现场核查工作；研制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当予以协助45（二）药品注册研制现场核查要点核查范围1.临床前研究：药学、药理毒理2.临床试验：方案执行、GCP、真实性、一致性等3.报产研制：样品试制、后续稳定性考察；补充研究，等等46药品注册研制现场核查要点补充申请的研制现场核查凡需研究工作支持的补充申请，均需对研制情况及实验记录进行核查；变更国内生产制剂的原料药产地属省局备案的补充申请事项，因需进行质量和稳定性对比考察，也需核查。47（三）生产现场检查CDE技术审评通过后检查：1.新药、生物
27、制品注册申请（国家局）2.技术转让及工艺有变更的补充申请（省局）CDE技术审评之前省局检查：1.仿制药注册申请2.部分新药的注册申请3.工艺未变更补充申请48补充申请相关的生产现场检查对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其药品注册批件附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。(注册办法第117条)49（四）组织实施核查程序：首次会议：向被核查单位宣布核查内容、要求和纪律等。实施核查:按药品注册现场核查要点及判定原则，记录发现的问题,必要时取证；抽样:生物制品申报临床核查时抽样3
28、批。化药中药申报生产核查时抽样3批综合意见:对核查情况进行讨论汇总，形成核查结果，撰写药品注册研制现场核查报告末次会议：宣布核查结果。50（五）核查要点及判定原则药学方面1.处方工艺2.样品试制3.质量与稳定性研究、样品检验4.委托研究 51核查要点及判定原则药理毒理方面1.研究条件2.实验动物3.原始记录4.委托研究52核查要点及判定原则临床方面1.临床试验条件：2.临床试验记录：知情同意、药物管理、数据溯源、统计报告3.委托研究53（六）常见问题分析真实性：时间不实：制样、检验、图谱修改早于创建时间等 操作不实：随意编造、无中生有、以假充真样品量不实：虚报样品试制量数据不实：编造 或人为修
29、饰图谱不实:一图多用人员不实：张冠李戴 冒名顶替 54常见问题分析一致性：操作结果 增加趋势明显 可能影响对研究结果的评价 创新药研究过程长、内容多且复杂，原始数据与申报资料中的不一致时有发生：疏忽？修饰?55常见问题分析申报资料中处方成分 “技术保密”合成工艺 无从考证 申报资料与原始记录不同不同批次的工艺步骤不同 56常见问题分析长期稳定性试验条件无控制实验记录 无原始性 一气呵成，无研究轨迹仪器使用记录：专项专用、异常整洁基本操作极不规范研究技术缺陷57（七）建议树立责任意识，加强研究管理质量源于设计实验记录管理试制样品管理研究质量控制 基本操作 委托研究（药理毒理/临床试验）全面协调切
30、勿以身试法58（八）结语 新药研究涉及多学科、多环节，是一项十分复杂的系统工程，这一特点决定了药品注册现场核查工作的复杂性。随着药品注册管理法规与技术评价体系的不断完善,药品注册现场核查工作也将更加科学和深入。59满足临床治疗与患者需求是药品研发立题的主满足临床治疗与患者需求是药品研发立题的主要依据。要依据。质量源于设计：药品研发的质量决定了药品的质量源于设计：药品研发的质量决定了药品的质量。质量。申报资料是注册时证明药品安全有效、质量可申报资料是注册时证明药品安全有效、质量可控的重要依据。控的重要依据。原始记录与注册现场核查是支撑药品上市前注原始记录与注册现场核查是支撑药品上市前注册审批至关重要的前提和基石！册审批至关重要的前提和基石！6061
