1、郑州大学第一附属医院郑州大学第一附属医院 第第 四四 章章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱血浆脂蛋白及其代谢紊乱 脂类：脂类：脂肪及类脂的总称，是一类不溶于水而易溶于有机脂肪及类脂的总称，是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体所利用的有机化合物。溶剂，并能为机体所利用的有机化合物。类脂类脂lipoidlipoid脂类脂类lipids 脂肪（甘油三酯脂肪（甘油三酯TGTG）是体内储存能的是体内储存能的fat fat(triglyceridetriglyceride)主要形式（可变脂）主要形式（可变脂）胆固醇胆固醇（cholesterol,Ch）胆固醇酯胆固醇酯（cholesterol ester,C
2、hE）磷脂磷脂(phospholipid,PL)糖脂糖脂（glycolipid,GL）细胞膜等结构的细胞膜等结构的重要组分重要组分(基本脂基本脂)合成类固醇激素合成类固醇激素和胆汁酸。和胆汁酸。脂类的分类：脂类的分类：简介简介 二、脂类的主要功能二、脂类的主要功能（一）脂肪是重要的贮存能量和供给能量的物质（一）脂肪是重要的贮存能量和供给能量的物质 （二）脂类是生物膜必不可少的结构成分（二）脂类是生物膜必不可少的结构成分 （三）脂类能够提供机体营养必需脂肪酸（三）脂类能够提供机体营养必需脂肪酸 （四）磷脂作为第二信使参与了机体的代谢调节（四）磷脂作为第二信使参与了机体的代谢调节 （五）其他功能（
3、五）其他功能 第第 一一 节节概概 述述 一、血浆脂蛋白结构与受体一、血浆脂蛋白结构与受体 Lipoprotein（一）血脂和脂蛋白的概念（一）血脂和脂蛋白的概念1.1.血脂：血脂：血浆所含脂类。血浆所含脂类。脂类脂类：TG、PL、Ch、CE与糖脂与糖脂来源：外源性；内源性来源：外源性；内源性血脂含量虽少，但代谢非常活跃，所有的脂类都必须经血液再到其血脂含量虽少，但代谢非常活跃，所有的脂类都必须经血液再到其他组织；所以，血脂水平可反映全身脂类代谢的状况。血脂在不断他组织；所以，血脂水平可反映全身脂类代谢的状况。血脂在不断降解也不断重新合成，并保持动态平衡，其含量的变化稳定在一定降解也不断重新合
4、成，并保持动态平衡，其含量的变化稳定在一定的范围内。目前是临床常规分析的重要指标。（的范围内。目前是临床常规分析的重要指标。（ASAS、冠心病、高血、冠心病、高血压、糖尿病、肾脏疾病、脑血管病）。压、糖尿病、肾脏疾病、脑血管病）。2.2.血浆脂蛋白血浆脂蛋白-血浆中脂类与蛋白质的复合物。血浆中脂类与蛋白质的复合物。是血浆脂类运输是血浆脂类运输并参加代谢的基本形式。并参加代谢的基本形式。二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构 1.1.血浆脂蛋白血浆脂蛋白分类：分类：（1 1）超速离心法超速离心法(ultracentrifugation):(ultracentrifuga
5、tion):密度梯度超速离心技术密度梯度超速离心技术可分为：可分为：乳糜微粒乳糜微粒CM(chylomicron)极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白 VLDL(very low density lipoprotein)低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白高密度脂蛋白 (HDL)（2 2）电泳法）电泳法(electrophoresis)(electrophoresis)：由于各类脂蛋白中载脂蛋白组成不同，因而其表面电荷也不同，由于各类脂蛋白中载脂蛋白组成不同，因而其表面电荷也不同，在电场中迁移率不同，将血浆脂蛋白分为在电场中迁移率不同，将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（乳糜微粒（CMCM）、）、-脂
6、蛋脂蛋白、前白、前-脂蛋白和脂蛋白和-脂蛋白脂蛋白等四种。等四种。电泳法电泳法 CM 前前 *组成：组成：TGTG、ChCh及及CECE，PLPL，载脂蛋白，载脂蛋白*结构：结构：【血浆脂蛋白血浆脂蛋白】疏水性较强的疏水性较强的TGTG及及胆固醇酯胆固醇酯位于位于内核内核。球形，具极性及非极球形，具极性及非极性基团的性基团的载脂蛋白、磷脂、载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，游离胆固醇，以单分子层以单分子层借其非极性疏水基团与内借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基部疏水链相联系，极性基团朝外，故具有亲水性。团朝外，故具有亲水性。2.2.血浆脂蛋白的结构特征血浆脂蛋白的结构特征 脂蛋白外表的亲水
7、性使脂蛋白能溶于水，并可以与酶和细脂蛋白外表的亲水性使脂蛋白能溶于水，并可以与酶和细胞表面的受体接触，在脂蛋白代谢中起关键作用。脂蛋白颗粒之胞表面的受体接触，在脂蛋白代谢中起关键作用。脂蛋白颗粒之间内核及外壳各种成分在不断进行交换。脂蛋白结构如下图所示：间内核及外壳各种成分在不断进行交换。脂蛋白结构如下图所示：其特征如其特征如P102P102表表5-15-1所示所示 （三）几种脂蛋白的构成特点（三）几种脂蛋白的构成特点（1 1）CM CM 含含ApoApo种类较多种类较多(ApoA(ApoA、B B、C C等等)颗粒最大颗粒最大(约约500nm500nm大大小小)，脂类含量最多脂类含量最多(约
8、约98%)98%)，其中以其中以TGTG为主，蛋白质含量最少为主，蛋白质含量最少(约约2%)2%)，密度极低，密度极低，由小肠合成。由小肠合成。主要运输外源性肝油三酯。主要运输外源性肝油三酯。（2 2）VLDL VLDL ApoApo中主要为中主要为ApoB100ApoB100、C C，还有，还有ApoEApoE，含脂类，含脂类85%-90%85%-90%，其中其中TGTG占占55%(55%(内源性内源性TG)TG)，颗粒小于，颗粒小于CMCM而比其它脂蛋白大，是而比其它脂蛋白大，是运运输内源性输内源性TGTG的主要形式。的主要形式。(3)LDL:(3)LDL:主要含主要含ApoBApoB10
9、0100(占占95%)95%)、Ch(Ch(占占45%-50%)45%-50%)，少量，少量ApoEApoE FCFC分布于三层中分布于三层中结构分三层：结构分三层：内层内层表层表层中层中层Apo(占总占总Apo的的85%)、PL，亲，亲水部分突入周围水相水部分突入周围水相非极性脂类非极性脂类(TG、CE)，向内、外，向内、外层插入，与非极性部分结合层插入，与非极性部分结合Apo(约占总约占总Apo的的15%)、构成、构成核心，核心，PL包围包围 （4 4）HDL 主要含主要含ApoAI、AII。Apo和脂类约各占和脂类约各占1/2 由肝和小肠合成，主要是将由肝和小肠合成，主要是将胆固醇从肝外
10、组织运到肝进行代谢。胆固醇从肝外组织运到肝进行代谢。分类分类HDL2 HDL3 （5 5）脂蛋白）脂蛋白(a)LP-(a)，Lipoprotein(a)组成与结构类似于组成与结构类似于LDL，但分子量、颗粒较大，电泳较慢。，但分子量、颗粒较大，电泳较慢。临床意义：临床意义：血浆血浆LP(a)是导致是导致AsAs的独立危险因子的独立危险因子。脂类：脂类：TGTG、PLPL、FCFC、CECE蛋白质：蛋白质：ApoB100ApoB100、Apo(a)(Apo(a)(特色特色)（四）、载脂蛋白及其分类（四）、载脂蛋白及其分类 *概念：血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白。现已发现概念：血浆脂蛋白中的蛋白
11、质称为载脂蛋白。现已发现2020多种多种,a a 构成并稳定脂蛋白结构构成并稳定脂蛋白结构 b b 配基配基(与受体结合而代谢与受体结合而代谢)c c 修饰、影响与脂蛋白代谢有关酶活性修饰、影响与脂蛋白代谢有关酶活性 d d 参与脂蛋白代谢过程参与脂蛋白代谢过程*功能：功能：*载脂蛋白特征载脂蛋白特征1.1.Apo AIIApo AII：在在HDLHDL中的含量仅次于中的含量仅次于Apo AIApo AI。功能：功能：(1)(1)参与维持参与维持HDLHDL结构；结构；(2)(2)肝脂酶的活化剂，促进脂蛋白肝脂酶的活化剂，促进脂蛋白中中TGTG和和PLPL的水解；的水解；(3)LCAT(3)L
12、CAT的抑制剂的抑制剂(可能可能)。来源：来源：肝和小肠肝和小肠Apo-AApo-A：是是CMCM、VLDLVLDL和和HDLHDL的组成成分，由肝脏和小肠合成。的组成成分，由肝脏和小肠合成。功能：功能：促进胆固醇酯化，参与胆固醇逆转化。促进胆固醇酯化，参与胆固醇逆转化。2.Apo-B2.Apo-B：以以Apo-BApo-B100100、Apo-BApo-B4848为主。为主。Apo-BApo-B100100 来源于肝，主要分布在血浆来源于肝，主要分布在血浆VLDLVLDL、LDLLDL 中。中。功能功能 (1)(1)构成构成LDL Apo-BLDL Apo-B100100是是LDLLDL的主
13、要结构蛋白。的主要结构蛋白。(2)(2)作为作为LDLLDL受体的配体，识别与结合该受体，是介导受体的配体，识别与结合该受体，是介导LDLLDL与相与相应受体结合必不可少的配体，应受体结合必不可少的配体，70%70%的的LDLLDL经受体途径清除。经受体途径清除。而而Apo-BApo-B4848则分布于则分布于CMCM中，为中，为CMCM所合成和分泌所必须，参与外源所合成和分泌所必须，参与外源性脂质的消化吸收和运输。性脂质的消化吸收和运输。3.Apo-C3.Apo-C：是目前所知：是目前所知载脂蛋白中分子量最小的一类。载脂蛋白中分子量最小的一类。目前已目前已发现发现、等等3 3种亚型。种亚型。
14、Apo-CApo-C是是CMCM、VLDLVLDL和和HDLHDL的结构蛋的结构蛋白之一，是白之一，是LPLLPL不可缺少的激活剂，不可缺少的激活剂，Apo-CApo-C抑制抑制LPLLPL活性，抑制活性，抑制肝脏对肝脏对HDLHDL的摄取。的摄取。HDLHDL中中Apo-CApo-C含量增加，可使肝脏对含量增加，可使肝脏对HDLHDL的的清除减慢，反之，清除加快。清除减慢，反之，清除加快。Apo-CApo-C在各类脂蛋白中的分布在各类脂蛋白中的分布可调节脂蛋白的代谢，继而影响可调节脂蛋白的代谢，继而影响动脉粥样硬化的发生。动脉粥样硬化的发生。4.ApoE ApoE：血浆其浓度与甘油三脂含量呈
15、正相关。主要分布于：血浆其浓度与甘油三脂含量呈正相关。主要分布于CMCM、VLDLVLDL及其残粒中。及其残粒中。(强调强调)多态性显著，与个体血脂水平和多态性显著，与个体血脂水平和AsAs发发生率相关。已发现生率相关。已发现E E2 2、E E3 3、E E4 4三种异构体和三种异构体和6 6种不同表型。种不同表型。能与能与LDLLDL受体结合，促进受体结合，促进CMCM残粒和残粒和IDLIDL摄取。摄取。5.Apo Apo（a a）：）：是构成脂蛋白（是构成脂蛋白（a a）的重要蛋白质。）的重要蛋白质。抑制纤溶酶抑制纤溶酶活性。水平主要决定于遗传，药物对它的影响不明显，其水平活性。水平主要
16、决定于遗传，药物对它的影响不明显，其水平是动脉粥样硬化的独立危险因素，与是动脉粥样硬化的独立危险因素，与ASAS呈正相关。呈正相关。（五）载脂蛋白基因结构与表型（五）载脂蛋白基因结构与表型*几个基本概念几个基本概念 基因型基因型（genotypegenotype）：生物体所具有的特异基因结构。）：生物体所具有的特异基因结构。表表(现现)型型(Phenotype)(Phenotype)：生物体所具有的遗传性状。它是：生物体所具有的遗传性状。它是基因型与环境因素相互作用的产物。基因型与环境因素相互作用的产物。例如，从蛋白质角度而言，表型即指蛋白质的特定结构。而蛋例如，从蛋白质角度而言，表型即指蛋白
17、质的特定结构。而蛋白质结构是由基因型决定的。白质结构是由基因型决定的。ApoAApoA、B B100100、CC和和(a)(a)等载脂蛋白存在着多种异构体，这称为等载脂蛋白存在着多种异构体，这称为“多态性多态性”(polymorphism(polymorphism或或multimorphism)multimorphism)。多态性意味着存在不同的表型和多态性意味着存在不同的表型和/或基因型。或基因型。1.1.载脂蛋白基因结构的共同特点载脂蛋白基因结构的共同特点1 1除除ApoAApoA、ApoBApoB、Apo(a)Apo(a)外，其余已发现的载脂蛋白均含有：外，其余已发现的载脂蛋白均含有：(
18、intron)3(intron)3个个 (exon)4(exon)4个个 它们的相互位置大致相同，按生理功能不同分开它们的相互位置大致相同，按生理功能不同分开 内含子内含子外显子外显子 其内含子插入外显子的位置大致相同。第一个内含子把其内含子插入外显子的位置大致相同。第一个内含子把5 5-端的非翻译区与翻译区分开端的非翻译区与翻译区分开;第二个内含子把信号肽编码与功能第二个内含子把信号肽编码与功能蛋白编码区分开蛋白编码区分开;第三个内含子则把原肽编码区与成熟编码区分第三个内含子则把原肽编码区与成熟编码区分开开.(.(同时说明它们源于共同的祖先同时说明它们源于共同的祖先).).5 5 非翻译区非
19、翻译区1 1 翻译区翻译区信号肽信号肽 2 2 功能蛋功能蛋白白原肽原肽 3 3 成熟肽成熟肽3 3）2.2.几个基因相接很近，定位于同一染色体的一个位点上或附近，几个基因相接很近，定位于同一染色体的一个位点上或附近，基因往往成紧密连锁状态；基因往往成紧密连锁状态；如如 ：ApoAApoA、CC、AA基因同位于基因同位于1111号染色体长臂号染色体长臂2 2区区 ApoEApoE、CC、CC基因同位于基因同位于1919号染色体长臂号染色体长臂3 3区区 几种载脂蛋白的基因结构特点几种载脂蛋白的基因结构特点1 1ApoAApoA 基因全长基因全长1863bp1863bp，3 3个内含子，个内含子
20、，4 4个外显子个外显子 （最长者（最长者 658bp658bp）ApoAApoA基因和基因和ApoAApoA基因连锁，形成基因簇，位于基因连锁，形成基因簇，位于1111号染色体号染色体 2 2ApoBApoB 位于位于2 2号染色体上。号染色体上。ApoBApoB100100基因全长基因全长43kb43kb，含，含2828个个内含子内含子和和2929个外显子个外显子，最长者达，最长者达7572bp7572bp，最短者仅，最短者仅39bp39bp。3.ApoC3.ApoC ApoCApoC和和ApoCApoC基因长分别为基因长分别为3347bp3347bp和和3133bp3133bp，各含，各
21、含4 4个外个外显子显子和和3 3个内含子个内含子。4 4ApoEApoE基因位于基因位于1919号染色体，含号染色体，含3 3个内含子，个内含子，4 4个外显子个外显子 ApoEApoE的的多态性较显著，已发现多态性较显著，已发现3 3种异构体：种异构体：ApoEApoE2 2、ApoEApoE3 3、ApoEApoE4 4 5 5Apo(a)Apo(a)基因位于基因位于6 6号染色体，与纤溶酶原的基因位点部分重叠；号染色体，与纤溶酶原的基因位点部分重叠；Apo(a)Apo(a)具有显著多态性。至少已发现具有显著多态性。至少已发现2626个等位基因，个等位基因，3434种异构体。种异构体。6
22、 6种表型种表型纯合子纯合子：E2/2E2/2、E3/3(E3/3(野生型野生型)、E4/4E4/4杂合子杂合子：E2/3E2/3、E2/4E2/4、E3/4E3/4 （六）脂蛋白受体（六）脂蛋白受体(lipoprotein receptor)(lipoprotein receptor)脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存并可与细胞膜上存在的特异受体（糖蛋白在的特异受体（糖蛋白)相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。研究最详尽的是研究最详尽的是LDLLDL受体，其次是清道夫受体，再就是受体，其次是清道夫受体，再就是V
23、LDLVLDL受受体。体。脂蛋白受体的作用：脂蛋白受体的作用：参与和调节脂类和脂蛋白代谢；影响参与和调节脂类和脂蛋白代谢；影响血浆脂类和脂蛋白水平。血浆脂类和脂蛋白水平。脂蛋白与脂蛋白受体的作用不仅是运送脂蛋白至细胞所必须，脂蛋白与脂蛋白受体的作用不仅是运送脂蛋白至细胞所必须，也是从血和外周组织中有效清除具有潜在致动脉粥样硬化的脂也是从血和外周组织中有效清除具有潜在致动脉粥样硬化的脂蛋白所必须的。蛋白所必须的。1.1.LDL受体受体（1 1）结构：结构：LDLLDL受体是一种多功能蛋白，由受体是一种多功能蛋白，由836836个个aaaa残基组成，可分为五残基组成，可分为五个区域，分别为：个区域
24、，分别为：配体结合域、配体结合域、EGFEGF小鼠上皮细胞生长因子前体小鼠上皮细胞生长因子前体同源域，糖基结构域，跨膜域，胞浆域。同源域，糖基结构域，跨膜域，胞浆域。（2 2）性质：）性质：*化学本质：化学本质：糖蛋白糖蛋白 *亲和性：亲和性：其配体为其配体为ApoBApoB100100和和ApoEApoE，能与含这些载脂蛋白的脂蛋，能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为白结合，故其又被称为ApoB-EApoB-E受体。但受体。但ApoBApoB4848不是其配体。不是其配体。*特异性：特异性：因因LDLLDL含含ApoBApoB100100最多，故该受体与最多，故该受体与LDLLDL的
25、亲和力最的亲和力最高，有利于高，有利于LDLLDL被吞入细胞内进一步代谢。被吞入细胞内进一步代谢。*竞争性：竞争性：其它含其它含ApoB/EApoB/E的脂蛋白可与的脂蛋白可与LDLLDL竞争该受体。竞争该受体。*基因定位基因定位:19p13,1819p13,18个外显子个外显子,17,17个内含子个内含子(五种受体缺五种受体缺陷：合成、输入、结合、簇集、再循环陷：合成、输入、结合、簇集、再循环)。(2)(2)功能功能:LDLLDL是运输胆固醇的主要脂蛋白，其功能是将胆固醇转运是运输胆固醇的主要脂蛋白，其功能是将胆固醇转运到外周组织。到外周组织。对维持细胞和全身胆固醇平衡其重要作用。对维持细胞
26、和全身胆固醇平衡其重要作用。配体为配体为ApoB100,ApoE,ApoB100,ApoE,通过清除通过清除IDL,IDL,限制限制LDLLDL的生成的生成(人的人的VLDLVLDL仅有仅有50%50%以下转变成以下转变成LDL),LDLLDL),LDL受体能识别受体能识别ApoBApoB上的赖上的赖aa,aa,精精aaaa及组及组aaaa残基构成的正电子区残基构成的正电子区,如赖如赖aaaa被修饰被修饰,识别能力降低识别能力降低,甚甚至丧失。至丧失。（3 3）LDLLDL受体途径受体途径 （LDL receptor pathway）*概念：概念：由由LDLLDL受体介导的、通过细胞膜吞饮作用
27、而摄入受体介导的、通过细胞膜吞饮作用而摄入LDLLDL等含等含ApoBApoB100100、ApoEApoE的脂蛋白的过程。的脂蛋白的过程。通过介导细胞摄取通过介导细胞摄取LDLLDL，增加，增加LDLLDL降解。降解。(可结合可结合LDL,IDL,LDL,IDL,有有E E时时,结合结合VLDL,-VLDL)VLDL,-VLDL)，使其内吞入细胞获得脂类，主要是胆，使其内吞入细胞获得脂类，主要是胆固醇。固醇。*基本步骤基本步骤（以摄入（以摄入LDLLDL为例）为例）血浆血浆LDL+LDL+细胞膜上细胞膜上LDLLDL受体，受体，LDL-LDLLDL-LDL受体复合物，并相继形成受体复合物，并
28、相继形成“被小窝被小窝”、被小泡（、被小泡（coated vesiclescoated vesicles）LDLLDL受体与受体与LDLLDL解离，参加解离，参加下一次循环；被小泡与溶酶体融合，其中下一次循环；被小泡与溶酶体融合，其中LDLLDL被降解：被降解：Apo氨基酸氨基酸蛋白酶蛋白酶CEFFA+FCFFA+FC酸性酯酶酸性酯酶TGFFA *调节机制调节机制 主要受细胞内主要受细胞内FCFC浓度的调节。浓度的调节。ChCh的作用是：的作用是：（1 1）抑制）抑制HMGCoAHMGCoA还原酶（胆固醇合成的关键酶），减少细胞还原酶（胆固醇合成的关键酶），减少细胞自身的胆固醇合成；自身的胆固
29、醇合成；（2 2）激活）激活ACATACAT（脂酰基（脂酰基CoA-CoA-胆固醇脂酰基转移酶），促进胆固醇脂酰基转移酶），促进FCFC变成变成 CECE，便于储存，便于储存 （3 3）下调）下调LDLLDL受体基因的表达，减少受体基因的表达，减少LDLLDL受体合成，从而减少受体合成，从而减少LDLLDL的摄取，控制胆固醇的摄入。的摄取，控制胆固醇的摄入。*生理意义生理意义 LDLLDL受体途径是血浆受体途径是血浆LDLLDL代谢的主要通路，它既保证肝外组代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆固醇过度堆积，从而织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆固醇过度堆积，从而
30、维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。简单总结为：简单总结为：LDL LDL 结合受体结合受体 内吞内吞 溶酶体水解溶酶体水解 游离胆固醇游离胆固醇 LDL LDL 中中apoB100 aaapoB100 aa 细胞膜细胞膜HMGCOAHMGCOA还原酶还原酶ACTHACTH（脂酰（脂酰COACOA胆固醇脂酰转移酶）胆固醇脂酰转移酶）LDLLDL受体合成受体合成 2.2.清道夫受体（清道夫受体（scavenger receptor）主要存在于主要存在于巨核细胞表面巨核细胞表面，介导修饰，介导修饰LDL(LDLLDL(LDL、-VLDL-VLDL）从血液循环中清除。巨噬
31、细胞能不停地通过清道夫受体摄取修从血液循环中清除。巨噬细胞能不停地通过清道夫受体摄取修饰饰LDLLDL的胆固醇，导致胆固醇堆积和泡沫细胞形成，促进动脉壁的胆固醇，导致胆固醇堆积和泡沫细胞形成，促进动脉壁粥样斑块形成。粥样斑块形成。(1)(1)结构：受体有两种亚基，以三聚体形式存在。该受体由六结构：受体有两种亚基，以三聚体形式存在。该受体由六个区域组成：个区域组成：胞浆域、跨膜域、间隔域、胞浆域、跨膜域、间隔域、-螺旋域、胶原域、螺旋域、胶原域、C-C-端特异域端特异域.（见图）（见图）p111p111 (2)(2)受体配体：受体配体：清道夫受体配体广泛，主要配体有：氧化和乙酰化清道夫受体配体广
32、泛，主要配体有：氧化和乙酰化LDLLDL；这与；这与AsAs的发病机制有关。的发病机制有关。次要配体：多聚核苷酸；多糖如硫酸右旋糖苷；某些磷脂；细菌次要配体：多聚核苷酸；多糖如硫酸右旋糖苷；某些磷脂；细菌脂多糖如内毒素等多阴离子化合物。脂多糖如内毒素等多阴离子化合物。(3)(3)功能功能:a OX-LDLa OX-LDL通过该受体被巨噬细胞摄取通过该受体被巨噬细胞摄取,形成泡沫细胞。形成泡沫细胞。b b 清除过多脂质清除过多脂质,病菌毒素病菌毒素,摄取内毒素等功能。摄取内毒素等功能。3.VLDLVLDL受体受体 结构与结构与LDLLDL受体类似。受体类似。VLDLVLDL受体仅对含有受体仅对含
33、有APOEAPOE的脂蛋白即的脂蛋白即VLDLVLDL、-VLDL-VLDL和和VLDLVLDL残粒有高亲和性结合。广泛分布于心肌，骨骼残粒有高亲和性结合。广泛分布于心肌，骨骼肌、脂肪细胞等细胞膜上。肌、脂肪细胞等细胞膜上。LDLLDL受体受细胞内胆固醇负反馈抑制，受体受细胞内胆固醇负反馈抑制，VLDLVLDL受体则不受其负反馈抑制。受体则不受其负反馈抑制。临床意义：临床意义：1.1.可能促进早期可能促进早期AsAs斑块的形成，机制尚不清楚。斑块的形成，机制尚不清楚。单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞 泡沫化泡沫化 斑块（早期）斑块（早期）因因VLDLVLDL受体可介导含受体可介导含chch较
34、多的较多的-VLDL-VLDL进入细胞内进入细胞内 2.2.可能与肥胖成因有关。可能与肥胖成因有关。因因VLDLVLDL受体在脂肪细胞中含得多，可促进更多受体在脂肪细胞中含得多，可促进更多VLDLVLDL进入细胞进入细胞内。内。本次掌握内容：本次掌握内容：血脂、脂蛋白、载脂蛋白概念血脂、脂蛋白、载脂蛋白概念脂蛋白分类脂蛋白分类载脂蛋白功能及高密度、低密度脂蛋白的主要结构蛋白载脂蛋白功能及高密度、低密度脂蛋白的主要结构蛋白脂蛋白受体脂蛋白受体（七）脂代谢有关酶类与特殊蛋白质（七）脂代谢有关酶类与特殊蛋白质 参与脂类代谢的酶有参与脂类代谢的酶有LPLLPL、HTGLHTGL、LCATLCAT、HM
35、GCOAHMGCOA还原酶、还原酶、HMGCOAHMGCOA合成酶。合成酶。1 1、LPL(lipoprotein lipase,脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶)（1 1）.来源来源 脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞等合成。脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞等合成。化学本质：糖蛋白，化学本质：糖蛋白，60kD60kD 性质性质 能与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结合，肝素可能与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结合，肝素可促进促进LPLLPL释放，从而提高释放，从而提高LPLLPL活性。活性。ApoCApoC为为LPLLPL必需的辅因子，其基因位于第必需的辅因子，其基因位于第8 8染色体染色体
36、8P22(35kb)8P22(35kb)。（2 2）.功能功能 （主要）水解（主要）水解CMCM、VLDLVLDL中的中的TGTG TG TG 甘油一酯甘油一酯 +FFA+FFA TG TG水解产物作为能源物质水解产物作为能源物质,供组织细胞利用供组织细胞利用 分解分解PLPL，如卵磷脂（磷脂酰胆碱）、磷脂酰乙醇胺，如卵磷脂（磷脂酰胆碱）、磷脂酰乙醇胺 促进脂蛋白之间促进脂蛋白之间PLPL、ApoApo和和ChCh的转换的转换 促进促进CMCM残粒的摄取残粒的摄取 2.2.肝酯酶（肝酯酶（HTGLHTGL）来源：来源：肝实质细胞肝实质细胞 糖蛋白，糖蛋白，53kD 53kD 功能功能 主要作用
37、于主要作用于VLDLVLDL、-VLDL-VLDL和和VLDLVLDL残粒中的残粒中的TGTG。催化。催化HDLHDL3 3转转化为化为HDLHDL2 2，可防止肝外组织过量胆固醇的积累。可防止肝外组织过量胆固醇的积累。HTGLHTGL与与LPLLPL在功能上有相似之处，但也有其特点：在功能上有相似之处，但也有其特点：不需要不需要ApoCApoC为激活剂；为激活剂；可调节胆固醇从周围组织转运到肝，使肝可调节胆固醇从周围组织转运到肝，使肝内的内的VLDLVLDL转化为转化为LDLLDL。3.3.卵磷脂胆固醇酯酰转移酶（卵磷脂胆固醇酯酰转移酶（LCAT）LPL、HTGL与与LCAT是是HDL代谢中
38、的三个关键酶，代谢中的三个关键酶，对对HDLHDL的的产生与转化有重要作用。产生与转化有重要作用。来源与特性来源与特性 由肝合成，在血液中发挥催化作用。以游离形式或与由肝合成，在血液中发挥催化作用。以游离形式或与HDLHDL结结合形式存在。合形式存在。功能功能 a(a(主要主要)催化催化HDLHDL中的中的FC CEFC CE，CECE进入进入HDLHDL核心储存。核心储存。PLPL转变为溶血卵磷脂。转变为溶血卵磷脂。卵磷脂卵磷脂 FC 溶血卵磷脂溶血卵磷脂 CE 血浆中血浆中CE70-80%CE70-80%由由LCATLCAT催化形成，在催化形成，在PLPL代谢中有重要作用。代谢中有重要作用
39、。b b 参与参与ChCh的逆向转运和组织中过量的逆向转运和组织中过量ChCh的清除。可能是血浆胆固醇的清除。可能是血浆胆固醇代谢的限速酶。代谢的限速酶。Apo AIApo AI为最重要的激活剂。为最重要的激活剂。4.4.HMG CoA还原酶还原酶(HMGCoA reductase)（1 1）.分布与特性分布与特性 凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量较多的场所凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量较多的场所是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。2.2.功能功能 该酶为胆固醇合成的限速酶。该酶为胆固醇合成的限速酶。酮体酮体 乙酰乙酰CoA CoA 乙酰乙酰乙酰乙
40、酰CoA HMGCoACoA HMGCoA 胆固醇胆固醇 细胞内胆固醇的调节主要依赖于内源与外源途径两条：细胞内胆固醇的调节主要依赖于内源与外源途径两条：内源内源-细胞自身合成。若细胞自身合成。若chch，HMGCoAHMGCoA还原酶活性还原酶活性(负反负反馈馈)。外源外源-从血浆中摄取。从血浆中摄取。(LDL(LDL受体途径）受体途径）所以，若有药物能降低该酶活性，则从血中摄取的所以，若有药物能降低该酶活性，则从血中摄取的chch。有。有利于降低血浆利于降低血浆chch水平。水平。5.5.胆固醇酯转移蛋白（胆固醇酯转移蛋白（CETPCETP）（1 1）.来源与性质来源与性质 由肝、小肠、肾
41、上腺、脂肪组织和巨噬细胞等合成的疏水由肝、小肠、肾上腺、脂肪组织和巨噬细胞等合成的疏水性糖蛋白性糖蛋白 （2 2）.功能：功能：促进脂蛋白之间脂类的交换，参与血浆胆固醇的促进脂蛋白之间脂类的交换，参与血浆胆固醇的逆向转运。逆向转运。胆固醇的逆向转运：肝外胆固醇的逆向转运：肝外 肝肝 在胆固醇逆向转运中起关键作用。在胆固醇逆向转运中起关键作用。与与ASAS相关。相关。(1)(1)肝外组织细胞的肝外组织细胞的FCFC结合至结合至HDLHDL上上(2)(2)在在HDLHDL中，中，FC CEFC CE (3)(3)(4)(4)肝细胞通过相应受体摄取肝细胞通过相应受体摄取VLDLVLDL、LDLLDL
42、 上述作用是由上述作用是由CETPCETP、LCATLCAT和和HDLHDL等协同完成的。等协同完成的。若血浆中缺乏若血浆中缺乏CETPCETP，则，则HDLHDL中的中的CECE不能运出，无法转给不能运出，无法转给VLDLVLDL、LDLLDL，导致血浆，导致血浆HDL-cHDL-cCECEHDLHDL核心核心(储存储存)转移至转移至VLDLVLDL、LDLLDL上上 （八）脂蛋白代谢（八）脂蛋白代谢(Metabolism of Lipoprotein)脂蛋白是血液中脂质的运输形式，脂蛋白是血液中脂质的运输形式，并与细胞膜受体结合被摄入并与细胞膜受体结合被摄入细胞内进行代谢。细胞内进行代谢。
43、两种途径。两种途径。均以均以肝脏肝脏为中心为中心 脂蛋白代谢脂蛋白代谢外源性脂质代谢外源性脂质代谢内源性脂质代谢内源性脂质代谢主要有参与主要有参与.1 1、外源性脂质代谢途径、外源性脂质代谢途径（CMCM的代谢）的代谢）此途径是指食物中摄入的胆固醇和甘油三酯（主要）在小此途径是指食物中摄入的胆固醇和甘油三酯（主要）在小肠中合成肠中合成CMCM及及CMCM代谢的过程。代谢的过程。CMCM是运输外源性甘油三酯的主是运输外源性甘油三酯的主要形式。要形式。食物中的甘油三脂在肠道中经酶水解后被小肠上皮细食物中的甘油三脂在肠道中经酶水解后被小肠上皮细胞吸收并合成胞吸收并合成CMCM。CM：小肠上皮细胞合成
44、，：小肠上皮细胞合成，富含富含TGTG的巨大脂蛋白，含的巨大脂蛋白，含TG80%,TG80%,密密度最小，颗粒最大。度最小，颗粒最大。（1 1）新生）新生CM的生成的生成 此时的此时的CM含含AI、AII、AIV、B48等载脂蛋白等载脂蛋白（2 2）.新生新生CM 成熟成熟CM 特点特点是：是：Apo交换，即：交换，即：ApoAI从从CM HDL ApoC、E从从HDL CM 但但Apo B48保留在保留在CM中中 （3 3）(成熟成熟)CM CM)CM CM残粒残粒 特点是：特点是：(1)TG(1)TG被被LPLLPL水解水解(LPL(LPL由由ApoAIIApoAII激活激活)，颗粒变小，
45、密度增大，颗粒变小，密度增大 (2)(2)部分部分PLPL从从CM HDL(HDL3)CM HDL(HDL3)(3)Apo(3)Apo交换交换(ApoAI(ApoAI、AIVAIV等从等从CM HDL,ApoECM HDL,ApoE从从HDL CM)HDL CM)（4 4）肝脏摄取肝脏摄取CMCM残粒残粒 可见，可见，CMCM的功能主要是运输外源性的功能主要是运输外源性TG.TG.2.2.内源性脂质代谢途径内源性脂质代谢途径 （1 1）.VLDL.VLDL和和LDLLDL代谢代谢 主要由肝脏合成主要由肝脏合成,转运内源性转运内源性TGTG到全身。到全身。VLDLVLDL为球状颗粒为球状颗粒,直
46、直径径25-70nm,25-70nm,核心为核心为TGTG和和CE,CE,含含apo-B100,Capo-B100,C和极性脂质和极性脂质PL,ChPL,Ch。VLDLVLDL代谢代谢:VLDLVLDL是运输内源性是运输内源性TGTG的主要形式。的主要形式。与与CMCM代谢途径基本类同。代谢途径基本类同。其分泌入血后，其分泌入血后，VLDLVLDL中的中的TGTG经血管壁的经血管壁的LPLLPL水解生成脂肪酸被末梢水解生成脂肪酸被末梢组织利用。失去组织利用。失去TGTG之后的之后的VLDLVLDL转变成转变成VLDLVLDL残粒（残粒（IDLIDL）。）。IDLIDL直接经肝脏直接经肝脏apo
47、-Eapo-E受体结合摄取受体结合摄取进入肝细胞代谢进入肝细胞代谢；也可再；也可再经经HTGLHTGL（肝酯酶）作用转变成以（肝酯酶）作用转变成以apo-B100apo-B100和游离胆固醇和游离胆固醇为主要成为主要成分的分的LDLLDL，LDLLDL主要进入主要进入LDLLDL受体代谢途径，也可被巨噬细胞清除。受体代谢途径，也可被巨噬细胞清除。LDLLDL是运输胆固醇的主要脂蛋白，是运输胆固醇的主要脂蛋白，其主要功能是将胆固醇转运其主要功能是将胆固醇转运到外周组织。到外周组织。LDLLDL颗粒与细胞膜上的颗粒与细胞膜上的LDLLDL受体结合后，被细胞内吞，受体结合后，被细胞内吞，进入溶酶体并
48、被水解释放出进入溶酶体并被水解释放出FCFC，被细胞膜利用合成激素或重新酯被细胞膜利用合成激素或重新酯化贮藏。化贮藏。（LDLLDL受体途径）受体途径）若发生若发生LDLLDL受体缺陷受体缺陷(受体缺乏或减少、受体结构改变或受体受体缺乏或减少、受体结构改变或受体与与LDLLDL的亲和力降低等的亲和力降低等)，可导致血浆，可导致血浆LDLLDL，成为，成为AsAs发生的重要发生的重要机制。机制。LDLLDL受体缺陷还可导致受体缺陷还可导致VLDLVLDL残粒大量转化成残粒大量转化成LDLLDL。（2 2）.HDL.HDL代谢代谢 HDLHDL的来源：主要为肝，其次为小肠的来源：主要为肝，其次为小
49、肠 新生新生HDLHDL的生成的生成 ApoAIApoAI、PLPL、ChCh等参与；小型盘状；入血等参与；小型盘状；入血 新生新生HDL HDL 成熟成熟HDLHDL3 3 ApoAI ApoAI激活激活LCATLCAT；FC CEFC CE CE CE进入核心，使盘状进入核心，使盘状 球状，生成球状，生成HDLHDL3 3，密度较大，密度较大，颗粒较小颗粒较小 HDL HDL3 3 HDL HDL2,2,（富含（富含CECE）密度较小，颗粒较大密度较小，颗粒较大 LCATLCAT继续起作用，使更多继续起作用，使更多FC CEFC CE 经肝细胞膜上的经肝细胞膜上的HDLHDL受体摄取，受体
50、摄取，HDLHDL入肝并降解。这样，就完入肝并降解。这样，就完成了胆固醇从外周组织细胞成了胆固醇从外周组织细胞 肝的逆转运，加速组织细胞内胆肝的逆转运，加速组织细胞内胆固醇的清除，从而使固醇的清除，从而使HDLHDL起抗起抗AsAs的作用。的作用。HDLHDL的抗的抗AsAs作用也被大量流行病学资料所证实。作用也被大量流行病学资料所证实。胆固醇逆转运：是指胆固醇逆转运：是指HDLHDL在在LCATLCAT、ApoAApoA及及CEATCEAT等作用下，将胆等作用下，将胆固醇从肝外组织运到肝脏进行代谢并排出体外的过程。固醇从肝外组织运到肝脏进行代谢并排出体外的过程。脂蛋白代谢是血中脂质、脂蛋白、
