1、 北京大学人民医院北京大学人民医院胡大一胡大一血栓防治新证据和新指南血栓防治新证据和新指南Virkows Triad(1847)1)内皮损伤2)血流改变3)高凝FibrinPlateletsRBCs白血栓FibrinPlateletsRBCs红血栓高流速高流速低流速低流速危险分层危险分层 治疗选择治疗选择 治疗决策治疗决策 评价标准评价标准针对病理生理机制针对病理生理机制平衡获益平衡获益/风险风险死亡率、安全性死亡率、安全性损伤损伤动脉血栓栓塞的治疗动脉血栓栓塞的治疗普通肝素ADPADP受体抑制剂斑块破裂血管壁受损白血栓途径红血栓途径Von Willebrand 因子、胶原血小板黏附血小板激活
2、纤维蛋白原结合血小板聚集血栓凝血酶凝血酶（IIa）组织因子/VIIa因子复合物低分子肝素Xa纤维蛋白原纤维蛋白TXA2阿司匹林纤溶GP IIb/IIIa受体拮抗剂 临床情况 每日最小有效剂量（MG）心血管高危、男性 75高血压 75稳定性心绞痛 75不稳定心绞痛*75AMI 160TIA或缺血性卒中 50严重颈动脉狭窄 75急性缺血性卒中*160*没有发现更大剂量能使危险进一步降低多种表现药理学抵抗:尿血栓素B2增加功能抵抗:持续的血小板聚集 不能预防血栓并发症，即治疗失败；不能引起出血时间的延长；体外试验中，阿司匹林不能产生预期的拮抗血小板作用，如血小板聚集。多种机制靶标基因或编码血小板蛋白
3、基因突变COX-1、COX-2、P2Y12、P2Y11与其他药物的相互作用，如布洛芬拮抗程度和时间需求不同其他内源性血小板激动剂依从性差剂量不足高去甲肾上腺素血症（过度活动,压抑）实验室检测与临床预后实验室检测与临床预后测定是否存在抵抗调整治疗测定是否存在抵抗调整治疗NSTE ACSSTE ACSPCI低危？低危？动脉粥样硬化动脉粥样硬化非心源性脑卒中非心源性脑卒中CABG氯吡格雷氯吡格雷STE ACS Days since randomisation(up to 28 days)Event(%)9%(SE3)relative riskreduction(2P=0.002)Placebo+AS
4、A:2311 events(10.1%)Clopidogrel+ASA:2125 events(9.3%)PopulationRR(95%CI)p value Qualifying CAD,CVD or PAD 0.88(0.77,0.998)0.046(n=12,153)Multiple Risk Factors 1.20(0.91,1.59)0.20(n=3,284)Overall Population*0.93(0.83,1.05)0.22(n=15,603)0.60.81.41.2Clopidogrel BetterPlacebo Better1.60.4*A statistical
5、test for interaction showed marginally significant heterogeneity(p=0.045)in treatment response for these pre-specified subgroups of patientsBhatt DL,Fox KA,Hacke W,et al.NEJM 2006.临床情况推荐推荐NSTE ACS 中危/高危患者 肌钙蛋白阳性在阿司匹林和肝素基础上，初始（早期）治疗选择埃替非巴肽或替罗非班 非PCI不建议使用阿昔单抗STEMI年龄大于75岁，不宜采用溶栓联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。Comp
6、osite of death,MI,or urgent TVR due to Myocardial Ischemia within 30 days ISAR-REACT 2 研究:ACS高危病人GP2b/3a获益Composite of death or MI(%)p=0.02p=0.98ISAR-REACT 2 研究主要终点事件（亚组）疗效疗效 清除清除 用药用药 剂量剂量 监测监测 副作用副作用 LMWH +肾脏肾脏 皮下皮下 体重体重 否否 少少UFH +内皮内皮/吞噬吞噬 静脉静脉 APTT 是是 多多 ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline2002年ACC/AHA指南
7、 FRISCII 结果提示，经过选择的内科药物治疗患者或延迟做血管造影的患者，有必要延长使用LMWH的时间。2004年ACCP指南 现有证据支持NSTE ACS患者早期接受介入治疗。如果拟行冠状动脉造影及介入治疗，但要延迟进行，就应该考虑继续应用LMWH作为与血运重建治疗之间的过渡过渡治疗。2005 ESC GUILDELINE FOR PCI Dalteparin was superior to UFH in unstable patients.This advantage,was demonstrable in the non-invasive arm(FRISC-II).Husted e
8、t al.,Eur Heart J 20020.100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.000102030406080法安明法安明安慰剂安慰剂从双盲阶段开始的时间从双盲阶段开始的时间(天天)Probability of death/MI29%57%507090P=0.0004P=0.0415无禁忌症但分入非介入治疗组的患者：仅在必要时性血管再通治疗无禁忌症但分入非介入治疗组的患者：仅在必要时性血管再通治疗Should LMWH Replace UFH in STEMI also?LMWH取代UFH?!NSTE ACS STE ACSPCIVTE 0369
9、1215051015202530ENOX UFH 9.9%12.0%17%RRR UFH(%)ENOX(%)RRR(%)12.3 10.11812.8 11.01412.2 10.117P 0.0001P 0.0001P 0.0001 不同患者区分对待不同患者区分对待stable CAD NSTE ACS STEMI 肝素是标准治疗低分子肝素证据有限避免UFH与LMWH交叉应用Should LMWH Replace UFH in STEMI also?LMWH取代UFH?!NSTE ACS STE ACSPCIVTESTEEPLEXa因子抑制剂Fondaparinux Fondaparinux
10、（分子量为分子量为1728d）是一种合成戊糖是一种合成戊糖 每天固定剂量，每天固定剂量，2.5mg，皮下注射皮下注射 静脉血栓预防和治疗静脉血栓预防和治疗(骨科术后骨科术后)NSTE ACS OASIS-5 STE ACS OASIS-6 Death at Study End(3 or 6 months)DaysCumulative Hazard0.0 0.020.040.060.080.100.1201836547290108126144162180UFH/PlaceboFondaparinuxHR 0.88 95%CI 0.79-0.99P=0.029Efficacy of Fondapa
11、rinux by StrataEfficacy of Fondaparinux by Strataon Death/MI at Study End on Death/MI at Study End 0.76-1.020.8811.212.7Stratum II(n=6434)(Fonda vs.UFH)0.76-0.990.8715.917.3Stratum I(n=5658)(Fonda vs.Placebo)95%CIHRFondaControlNo.of Events(%)Interaction P=0.88Death/Death/ReMIReMI in Stratum II at St
12、udy Endin Stratum II at Study EndPrimary PCI vs.no Primary PCIPrimary PCI vs.no Primary PCI0.0610.9510.69-1.481.013.23.21oPCI0.0090.43-0.880.614.06.5No 1oPCIReinfarction0.1130.7870.79-1.361.046.15.91oPCI0.0260.64-0.970.7911.915.1No 1oPCIDeath0.0370.6140.84-1.331.068.58.21oPCI(n =3772)0.0080.64-0.930
13、.7714.919.0No 1o PCI(n=2666)Death or ReinfarctionInteractnP95%CIHRFondaUFHNo.of Events(%)DaysCumulative Hazard0.00.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12036912151821242730UFH/PlaceboFondaparinuxDeath/MI/Severe Hemorrhage at Day 30HR 0.8695%CI 0.77-0.95P=0.00505101505101520253035Cumulative Events(%)Days from Ra
14、ndomizationEstimateP(log rank)7.3%UFH/Enoxaparin+IIb/IIIa(N=4603)Bivalirudin+IIb/IIIa(N=4604)0.377.7%Bivalirudin alone(N=4612)0.307.8%UFH/Enoxaparin+GPI vs.Bivalirudin+GPI vs.Bivalirudin Alone05101505101520253035Cumulative Events(%)Days from RandomizationEstimateP(log rank)11.7%UFH/Enoxaparin+IIb/II
15、Ia(N=4603)Bivalirudin+IIb/IIIa(N=4604)0.8911.8%Bivalirudin alone(N=4612)0.01410.1%UFH/Enoxaparin+GPI vs.Bivalirudin+GPI vs.Bivalirudin Alone一旦发生后果严重一旦发生后果严重目前治疗有限目前治疗有限识别高危患者识别高危患者预防性抗凝预防性抗凝 VTE 中国同样高发？一旦发生后果严重一旦发生后果严重目前治疗有限目前治疗有限识别高危患者识别高危患者预防性抗凝预防性抗凝 不不建议建议阿司匹林单独用于任何患者群体阿司匹林单独用于任何患者群体VTEVTE的预防（的预防
16、（1 1A A）机械性预防主要用于机械性预防主要用于v 高出血危险的患者（高出血危险的患者（1 1C C）v 抗凝为基础的预防治疗的辅助（抗凝为基础的预防治疗的辅助（2 2A A）为保证正确使用和最佳的依从性，应采取谨慎态度为保证正确使用和最佳的依从性，应采取谨慎态度 （1C+1C+）静脉血栓栓塞的预防静脉血栓栓塞的预防ACCP7-guideline 患者群：患者群：v 内科：无活动障碍内科：无活动障碍,住院时间短住院时间短v 外科：手术时间外科：手术时间 10 天天(2-4 周周)高危患者高危患者静脉血栓栓塞的治疗静脉血栓栓塞的治疗损伤损伤栓塞栓塞 静脉滤器静脉滤器AspirinLMWH H
17、eparin适应证 存在抗凝治疗禁忌证或并发症的患者，以及充分抗凝治疗血栓再发者（2C）-ACCP7 外科血栓切除或肺动脉内膜切除美国14%的DVT患者接受滤器 Goldhaber et al,AJC 2004;93:259发生PE的危险5%;DVT复发再住院危险增加2.6倍用于预防PE，但并不能阻止血栓的进程 趋势：可拔除的滤器用于临时需求心房颤动血栓栓塞预防心房颤动血栓栓塞预防VTEVTE长期治疗长期治疗瓣膜病或瓣膜置换术后瓣膜病或瓣膜置换术后*栓塞性卒中栓塞性卒中冠心病（高危冠心病（高危MIMI）*可能需要高强度监测 INR目标 2.5中等强度INR 2.0-3.01 Arch Inte
18、rn Med 1998;158:1641-72 Thromb Haemost 2000;839:661-53 Lancet 2000;356:97-1024 Lancet 1998;352:1505-95 Thromb Haemost 2000;83:849-52Xa纤维蛋白原IIaFondaparinux IdraparinuxRazaxabanBAY-597939YM-150凝血瀑布凝血瀑布启动形成凝血酶激活TF/VIIaVIIIaIXaIXXVaIITFPINAPc2Adapted with permission from Weitz J,Hirsh J.Chest 2001;119:9
19、5S.XimelagatranDabigatran纤维蛋白BAY 59-7939，口服Xa因子抑制剂膝关节和髋关节置换术后静脉血栓的预防有效且安全。BAY59-7939的优势:口服，每天两次，无需监测肝功能。大型矫形外科手术后VTE的预防、VTE的治疗及心房颤动脑卒中的预防 口服直接凝血酶抑制剂XimelagatranXimelagatran与凝血酶活性位点直接结合并产生抑制作用的前体药物，ximelagatran预防治疗静脉血栓、心房颤动血栓栓塞心肌梗死患者复发性缺血的研究正在进行。肝素与安慰剂对照的比较SECOND STEPSECOND STEPLMWH 预防血栓栓塞性疾病LMWH 治疗血栓栓塞性疾病THIRD STEPTHIRD STEP新型抗栓制剂 -口服/皮下给药 -无需监测 -疗效/安全性更加优化 -非动物源性 -无实验室检测误差上游控制，多因素上游控制，多因素重在预防重在预防协助医生和患者针对特定情况协助医生和患者针对特定情况 采取适当治疗措施采取适当治疗措施保证治疗的持续性和有效性保证治疗的持续性和有效性缩小临床实际与医学证据的差距缩小临床实际与医学证据的差距Efficacy effectiveGuideline practice
