1、西洛他唑在西洛他唑在PADPAD的临床应用现状的临床应用现状首都医科大学附属北京安贞医院首都医科大学附属北京安贞医院血管外科血管外科吴庆华吴庆华 心脑血管病是目前我国发病率心脑血管病是目前我国发病率,致残率和死亡率最高的疾病致残率和死亡率最高的疾病 每年我国约有每年我国约有300万人死于心脑血管疾病，万人死于心脑血管疾病，占全部死亡原因的占全部死亡原因的40%左右左右 近近5年来心脑血管疾病死亡率仍呈明显年来心脑血管疾病死亡率仍呈明显 上升趋势上升趋势第三次居民死亡主要原因第三次居民死亡主要原因，2008.04.29，中华人民共和国卫生部，中华人民共和国卫生部心血管病的高发病率心血管病的高发病
2、率 高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟等是高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟等是 心血管病的主要危险因素心血管病的主要危险因素-要干预、要治疗要干预、要治疗 防治心脑血管病应以控制危险因素为切入点，防治心脑血管病应以控制危险因素为切入点，药物治疗具有关键性作用药物治疗具有关键性作用第三次居民死亡主要原因第三次居民死亡主要原因，2008.04.29，中华人民共和国卫生部，中华人民共和国卫生部高度重视药物在血管病治疗中的作用高度重视药物在血管病治疗中的作用 药物治疗可延迟病情的进展，可以药物治疗可延迟病情的进展，可以 使约使约20的患者免于手术治疗的患者免于手术治疗 对接受血管重建手术的患者，应用对接受血
3、管重建手术的患者，应用 抗血小板药可减少血管重建的失败抗血小板药可减少血管重建的失败 对于不能手术者药物更重要。对于不能手术者药物更重要。Graeme J,et al.Medical Treatment of Peripheral Arterial Disease.JAMA.2006;295(5):547-553药物的重要性药物的重要性 抗血小板、他汀类、抗血小板、他汀类、ACEI类药分别可以降低类药分别可以降低26%、26%和和 25的心血管事件（心梗、卒中、的心血管事件（心梗、卒中、血管源性死亡）血管源性死亡）血糖控制越好，糖尿病的小血管并发症发生血糖控制越好，糖尿病的小血管并发症发生 越
4、少，颈动脉内膜中层增厚进展减慢越少，颈动脉内膜中层增厚进展减慢 他汀类药物使他汀类药物使LDL-C每降低每降低1.0 mmol/L，主要血，主要血管事件的管事件的5年发生率约降低年发生率约降低1/5Daniel G Hackam，et al.Vascular protection in peripheral artery disease:systematic review and modelling studyHeart.Heart.2009 Jul;95(13):1098-102.药物的重要性药物的重要性西洛他唑在西洛他唑在PAD的临床的临床应用现状应用现状TASC IIInter-Soci
5、etal Consensus for the Management of PAD TASC II -Inter-Societal Consensus Work Group Document on PAD January 2007u16 Societies Europe;North America;Asia;Australia;Africa TASC I -Trans-Atlanatic Societal Consensus Document on PAD January 2000u14 Societies Europe and North AmericaTASC:下肢动脉硬化闭塞症的诊断、治疗
6、指南下肢动脉硬化闭塞症的诊断、治疗指南Journal of vascular surgery,Jan.2007 推荐事项推荐事项 1515 证据表明西洛他唑可同证据表明西洛他唑可同时改善踏车运动和生活时改善踏车运动和生活质量，其质量，其3-63-6个月疗程个月疗程可作为缓解跛行症状的可作为缓解跛行症状的一线药物治疗方法一线药物治疗方法 A.A.2006年年ACC/AHA治疗治疗PAD指南指南跛行跛行 （类）类）西洛他唑对无心力衰竭的下肢西洛他唑对无心力衰竭的下肢PAD患者和间歇性跛行患者患者和间歇性跛行患者症状改善和增加步行距离有效（证据水平：症状改善和增加步行距离有效（证据水平：A级）级）无
7、心力衰竭的凡影响生活方式的跛行患者均可考虑采用西无心力衰竭的凡影响生活方式的跛行患者均可考虑采用西洛他唑治疗（证据水平：洛他唑治疗（证据水平：A级）级）血栓形成的三角理论血栓形成的三角理论德国内科医生，德国内科医生，“细胞病理学之父细胞病理学之父”Rudolf Ludwig Karl 于于1856年提出年提出了了Virchow三角理论。三角理论。血流状态、血液成分、血管壁的异常是血栓形成的三个原因血流状态、血液成分、血管壁的异常是血栓形成的三个原因Rudolf Ludwig Karl Virchow管壁损伤管壁损伤 血液紊流血液紊流血液高凝状态血液高凝状态 培培达达西洛他唑预防血栓形成的三重作
8、用西洛他唑预防血栓形成的三重作用氯吡格雷和阿司匹林氯吡格雷和阿司匹林抗血小板抗血小板保护内皮保护内皮抗抗血小板血小板扩张动脉扩张动脉050100西洛他唑西洛他唑阿司匹林阿司匹林ADP(2M)血血小小板板聚聚集集抑抑制制率率(%)1101001000050100胶胶 原原(2g/ml)药药 物物 浓浓 度度(M)血血小小板板聚聚集集抑抑制制率率(%)1101001000血血小小板板聚聚集集抑抑制制 率率(%)血血小小板板聚聚集集抑抑制制率率(%)药药 物物 浓浓 度度(M)肾肾 上上 腺腺 素素(1g/ml)1101001000花花 生生 四四 烯烯 酸酸(200g/ml)110100 1000
9、西洛他唑对各种诱导剂引起的人血小板聚集都有抑制作用西洛他唑对各种诱导剂引起的人血小板聚集都有抑制作用西洛他唑的抗血小板作用优于阿司匹林西洛他唑的抗血小板作用优于阿司匹林Kimura Y.,Arzeim-Forsch,Drug Res.,35(II),1144,1985PU10585B03药药 物物 浓浓 度度(M)药药 物物 浓浓 度度(M)n=4100500西洛他唑西洛他唑阿司匹林阿司匹林西洛他唑西洛他唑阿司匹林阿司匹林西洛他唑西洛他唑阿司匹林阿司匹林Kim JS et al.J Clin Neurosci.2004 Aug;11(6):600-212名名 健康者健康者 Aspirin(7
10、days)300 mg QDCilostazol100 mg BIDClopidogrel(7days)75 mg QDWashout(3 weeks)Washout(3 weeks)西洛他唑的抗血小板作用西洛他唑的抗血小板作用 与阿司匹林、氯吡格雷的比较与阿司匹林、氯吡格雷的比较阿司匹林对阿司匹林对ADP的抑制作用最弱，的抑制作用最弱，氯吡格雷对胶原的抑制作用最弱氯吡格雷对胶原的抑制作用最弱对肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用，三者没有显著性差异对肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用，三者没有显著性差异西洛他唑有保护内皮的作用西洛他唑有保护内皮的作用eNOS细胞因子细胞
11、因子 MCP-1 PDGF TNF-血小板血小板微循微循环环单核细胞单核细胞西洛他唑西洛他唑抗血栓形成抗血栓形成平滑肌平滑肌细细胞胞内皮细胞内皮细胞xxx黏附黏附,渗透渗透脱噬作用脱噬作用NO迁移迁移x黏附分子黏附分子(VCAM)抗炎抗炎保保护护内皮内皮ABCDE培达对球囊术损伤颈动脉内膜结构后的影响（大鼠）培达对球囊术损伤颈动脉内膜结构后的影响（大鼠）A.对对照照组组B.球囊球囊损伤组损伤组 C.培培达达 10mg/kg D.培培达达 30mg/kg E.培培达达 100mg/kgLee IK et al.Hypertension.2005 Apr;45(4):552-62502001501
12、00500内内膜面膜面积积(m2)球囊球囊损伤损伤-+-10 30 100*#培培达达(mg/kg)*p0.01 与对照组与对照组比比较比比较#p0.05和和#p0.01 与球囊与球囊损伤组比较损伤组比较 Kawamura.K et al.：Arzneim.-Forsch./Drug Res.35（II），），1149，1985 100股股动动脉脉椎椎动动脉脉颈总动颈总动脉脉肠肠系膜上系膜上动动脉脉颈内动颈内动脉脉肾动肾动脉脉西洛他西洛他唑给药唑给药量量(g)103031100500犬各犬各种动种动脉血流量增加率脉血流量增加率（）（n=5）MeanS.E.培达能扩张下肢动脉，改善缺血症状西洛他
13、唑的扩张动脉作用西洛他唑的扩张动脉作用Fontaine 分分 期期Level Level Level Level Level Level Level Level 锻炼锻炼药物治疗药物治疗处理高危因素处理高危因素血管内治疗血管内治疗 药物治疗药物治疗外科治疗外科治疗血管内治疗血管内治疗药物治疗药物治疗下肢下肢PAD的药物治疗的药物治疗抑制动脉粥样抑制动脉粥样硬化进展硬化进展抗血栓形成抗血栓形成抑制动脉抑制动脉粥样硬化粥样硬化进展进展降低心脑降低心脑血管事件血管事件抗血小板作用抗血小板作用功能改善功能改善降低血运重建降低血运重建及截肢的发生及截肢的发生改善症状改善症状提高生活质量提高生活质量改善运
14、动能力改善运动能力阿司匹林阿司匹林氯比格雷氯比格雷西洛他唑西洛他唑改善改善PAD症状的抗血小板药物症状的抗血小板药物保保 肢肢缓解缺血症状缓解缺血症状药物己酮可可碱 西洛他西洛他唑唑萘呋胺 Propionyllevocarnitine前列腺素 噻氯匹定研究者Porter et al.Lindgarde et al.Dawson et al.Hood et al.Dawson et al.Money et al.Beebe et al.Dawson et al.Moody et al.Trubestein et al.Adhoute et al.Brevetti et al.Brevetti e
15、t al.Belch et al.Diehm et al.Lievre et al.Lievre et al.Balsano et al.样本数12815069851181239516698188104942451148021383424121剂量1.2 g/day orally1.2 g/day orally1.2 g/day orally多种剂量200 mg/day orally200 mg/day orally200 mg/day orally200 mg/day orally600 mg/day orally500 mg/day orally633 mg/day orally13 g/
16、day orally2 g/day orally前列腺素 E1,multi-dose 注射前列腺素 E1,60 g/day 注射贝前列素,120 g/day orally贝前列素,120 g/day orally500 mg/day orally疗程（月）666多种3466636612223621增加MWD*(%)12210307332823311163227417041502533P 值0.190.090.82 0.05 0.01 0.001 0.001 0.0010.27NS 0.0010.049 0.01 0.01 0.05NS0.004 0.01结果评估NDND阴性ND阳性阳性阳性阳性
17、NDND阳性ND阳性阳性NDND阳性ND改善间歇性跛行药物实验荟萃分析改善间歇性跛行药物实验荟萃分析Hiatt,W.R.:N Engl J Med,2001.344(21):1608只有西洛他唑全表现出阳性结果只有西洛他唑全表现出阳性结果Elan,M.B.et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1998;18:1942-1947对对象象:189名名间间歇性跛行患者歇性跛行患者(ABI 0.90);剂剂量量:培培达达 100 mg bid最大步行距离最大步行距离(米米)4003002001000P=0.0015p=NS培培达达（n=95）安慰安慰剂剂（n=94）治
18、治疗疗前前 12 周周治治疗疗前前 12 周周1.00.20.0p0.001p=NSABI0.40.60.8培培达达（n=95）安慰安慰剂剂（n=94）治治疗疗前前 12 周周 治治疗疗前前 12 周周培达对间歇性跛行患者的最大步行距离和培达对间歇性跛行患者的最大步行距离和ABI的影响的影响Dawson,et al.Circulation.1998;98(17):1-12.%Change from Baseline MWD(mean)0102030405004812162024Weeks of Treatment培达培达 100 mg BID(n=205)*:P 0.05 at all tim
19、e points*+113 m (+371 ft)+66%increase己酮可可碱己酮可可碱 400 mg TID(n=212)安慰安慰剂剂(n=226)改善最大步行距离改善最大步行距离与己酮可可碱和安慰剂与己酮可可碱和安慰剂最大步行距离的比较最大步行距离的比较 Ohashi,S.et.al.:Arzneim.Forsch./Drug Res.35(II).1203,1985对象：外周动脉闭塞性疾病对象：外周动脉闭塞性疾病6 6例例(5 TAO,1 ASO)(5 TAO,1 ASO)剂量：西洛他唑剂量：西洛他唑 200mg/day 200mg/day，6 6周周下肢下肢(10 肢肢,n=6)
20、脚脚 (10 只只,n=6)29303132BeforeAfter*:p0.1:p0.05皮温皮温(C)6789101112BeforeAfter血流血流(ml/min./100g tissue)*对下肢，尤其是脚，西洛他唑能改善皮肤温度，增加血流对下肢，尤其是脚，西洛他唑能改善皮肤温度，增加血流P0.05P0.01P0.01P0.01P0.01P 5 yrs)119(39.2)401(40.2)520(40.0)361(37.1)113(31.8)糖尿病 89(29.4)248(24.8)337(25.9)244(25.1)77(21.7)Thompson,P.D.et al.Am J Ca
21、rdiol,2002;90:1314-1319Mean876543211212121624242424Weeks100806040200-20Change from Baseline(%)*PlaceboCilostazol 50 mg bidCilostazol 100 mg bidPentoxifyllineThompson PD et al.Am J Cardiol.2002;90:1314-1319*p 0.05,Cilostazol 50 or 100 mg bid vs placebo与基线水平相比，治疗结束时无痛步行距离（与基线水平相比，治疗结束时无痛步行距离（ICD）的改）的改
22、变变与基线水平相比，治疗结束时最大步行距离（与基线水平相比，治疗结束时最大步行距离（MWD）的改）的改变变Mean876543211212121624242424Weeks100806040200-20Change from Baseline(%)*p 0.05,Pletaal,50 or 100 mg twice daily(bid),versus placebo.(Analysis of covariance)PlaceboPletaal 50 mg bidPletaal 100 mg bidPentoxifyllineThompson,P.D.et al.Am J Cardiol,200
23、2;90:1314-1319*p=0.001,compared with pentoxifylline or placebo(Analysis of covariance,Willcoxson rank-sum test)HDL=High-Density Lipoprotein;LDL=Low-Density Lipoprotein;CLZ=Cilostazol;PEN=Pentoxifylline;bid=2 twice a day;tid=3 times a day Plasma lipid profile through week 24Data Point(mean)CLZ,50 mg
24、bidCLZ,100 mg bidPlaceboPEN,400 mg tidTriglyceridesBaseline(mg/dL)237217229216n234736769221D(mg/dL)-54-52*-22-21D(%)-13-16*0.6-0.9HDL cholesterolBaseline(mg/dL)48 44 44 41n234726769221D(mg/dL)3 5*1 2D(%)613*4 8LDL cholesterolBaseline(mg/dL)136138140143n215673696206D(mg/dL)-5-0.30.8 3D(%)-0.1 222 4Th
25、ompson PD et al.Am J Cardiol.2002;90:1314-1319*p 0.0001 compared with placebop 0.05 compared with placebop=0.0001 compared with placeboCLZ=CilostazolPEN=Pentoxifyllinebid=2 times a daytid=3 times a day 不良反不良反应应CLZ,50 mgbid%(n=303)CLZ,100 mgbid%(n=998)CLZ Total%(n=1,301)Placebo%(n=973)PEN,400 mgtid%(
26、n=355)Headache26*33*32*1311Diarrhea1119*17*7 8Abnormal stools12*15*14*4 5Pain1811131414Infection12 910 7 7Pharyngitis 7 8 9 613Rhinitis11 7 8 5 1Peripheral edema 8 7 6 44Nausea 5 6 6 612Thompson PD et al.Am J Cardiol.2002;90:1314-1319西洛他唑降低股腘血管介入术后的再狭窄和血管重建率的研究西洛他唑降低股腘血管介入术后的再狭窄和血管重建率的研究R随随访访 24week
27、sn=39n=37ASAASA（81-100mg/81-100mg/天）天）+噻氯匹定噻氯匹定（200mg/200mg/天）天）股腘动脉介股腘动脉介入术后患者入术后患者n=76西洛他唑降低股腘血管介入术后的再狭窄和血管重建率的研究西洛他唑降低股腘血管介入术后的再狭窄和血管重建率的研究ASAASA（81-100mg/81-100mg/天）天）+噻氯匹定（噻氯匹定（200mg/200mg/天天）+西洛他唑（西洛他唑（200mg/200mg/天）天）u多中心、随机、开多中心、随机、开放放临床试验临床试验u首要终点事件首要终点事件:两年内靶血管重建的未发生率两年内靶血管重建的未发生率u次要终点事件次要
28、终点事件:再狭窄再狭窄 主要不良心血管事件（主要不良心血管事件（MACEMACE）TVR的未发生率的未发生率2424月后靶血管重建月后靶血管重建(TVR)的未发生率西洛他唑组（绿线）明显高于未用西洛他唑的对照组的未发生率西洛他唑组（绿线）明显高于未用西洛他唑的对照组（红线）（红线）Yoshimitsu Soga,et al.JACC,2009:4853MACE的未发生率的未发生率 24个月后主要心血管不良事件个月后主要心血管不良事件(MACE)的未发生率西洛他唑组（绿线）明显高于未的未发生率西洛他唑组（绿线）明显高于未用西洛他唑对照组（红线）用西洛他唑对照组（红线）(79.5%vs.48.7%
29、,p=0.006).Yoshimitsu Soga,et al.JACC,2009:4853静息踝肱指数静息踝肱指数2424个月后，休息踝肱指数西洛他唑组（绿柱）明显好于不用西洛他唑对照组个月后，休息踝肱指数西洛他唑组（绿柱）明显好于不用西洛他唑对照组（红柱）（红柱）0.81 vs.0.72,p=0.0460.81 vs.0.72,p=0.046Yoshimitsu Soga,et al.JACC,2009:4853Yoshimitsu Soga,et al.JACC,2009:4853 因为西洛他唑有抗血小板活性和抑制内膜增生的作因为西洛他唑有抗血小板活性和抑制内膜增生的作用，可以降低行内镜
30、血管术间歇性跛行患者的再狭用，可以降低行内镜血管术间歇性跛行患者的再狭窄和靶血管重建。窄和靶血管重建。周围动脉血管介入术后可联用西洛他唑，达到抗血周围动脉血管介入术后可联用西洛他唑，达到抗血栓、预防再狭窄目的栓、预防再狭窄目的西洛他唑的不良反应西洛他唑的不良反应从治从治疗疗开始到开始到ADEs发发生的天数生的天数02020404060608080100100病例数病例数1 4 7 14 28 56 84 168 336 672 12012050%以上的以上的ADEs都出都出现现在在3天内，可耐受；天内，可耐受；为为一一过过性，减量或停性，减量或停药药可可缓缓解。解。Post Marketing
31、 Surveillance Report.Jan.20,1988Jan.19,1994 西洛他唑剂量依赖性地增加颈总动脉、颈内动脉、椎动脉和股动脉的血流量，这是其改善PAD患者症状也是引起头痛的原因。引起头痛，也说明患者对药物反应敏感，可酌情减少剂量。西洛他唑的不良反应西洛他唑的不良反应-头痛头痛 西洛他唑作为主要药物治疗西洛他唑作为主要药物治疗PAD,伴随血管外科医伴随血管外科医师走过了将近师走过了将近20年的历程年的历程.西洛他唑对无心力衰竭的下肢西洛他唑对无心力衰竭的下肢PAD患者和间歇性患者和间歇性跛行患者症状改善和增加步行距离有效性得到欧跛行患者症状改善和增加步行距离有效性得到欧美国家医师的肯定（证据水平：美国家医师的肯定（证据水平：A级）级）,同时也得同时也得到我国心血管外科医师的肯定到我国心血管外科医师的肯定.相信通过不断的临床实践相信通过不断的临床实践,它将更好地造福于广大它将更好地造福于广大心血管病患者心血管病患者!
