1、2022-8-151生物节律与合理用药生物节律与合理用药2022-8-1522022-8-153生物节律生物节律（biorhythm)2022-8-154人体生物钟人体生物钟(1)刘延龄.健康报 2003.11.27 第4版 2022-8-155人体生物钟人体生物钟(2)刘延龄.健康报 2003.11.27 第4版 2022-8-156人体生物钟人体生物钟(3)刘延龄.健康报 2003.11.27 第4版 2022-8-157生物节律（生物节律（biorhythm)的类型的类型2022-8-158生物节律（生物节律（biorhythm)的类型的类型2022-8-159生物节律的特性生物节律的特
2、性2022-8-15102022-8-15112022-8-1512检验指标的昼夜差异2022-8-1513检验指标的昼夜差异2022-8-1514一、机体节律对药动学的影响一、机体节律对药动学的影响早晚早晚po,iv茶碱茶碱100mg的差异的差异poivpoivTmax短短相同相同长长相同相同Cmax高高相同相同低低相同相同AUC相同相同相同相同相同相同相同相同1.机体节律性对药物吸收的影响机体节律性对药物吸收的影响:2022-8-1515吲哚美辛吸收节律2022-8-1516胃排空和肠蠕动对药物吸收的影响胃排空和肠蠕动对药物吸收的影响2022-8-1517胃排空和肠蠕动对药物吸收的影响胃排
3、空和肠蠕动对药物吸收的影响2022-8-1518茶碱吸收的昼夜变化节律2022-8-1519胃液昼夜的pH变化规律2022-8-1520吸收部位的血流量昼夜吸收规律吸收部位的血流量昼夜吸收规律n胃粘膜血流量在活动期较高，休息期较低：胃粘膜血流量在活动期较高，休息期较低：96只大鼠分只大鼠分2组，一组的光控时间为组，一组的光控时间为06:0018:00，另一组为，另一组为18:0006:00，饲养，饲养3W后进后进行测定。结果显示，胃体部血流量中值为行测定。结果显示，胃体部血流量中值为25.10.8mlmin/100g，振幅为，振幅为4.91.2，时相为光控时间时相为光控时间21:4500:56
4、h。胃窦粘膜血。胃窦粘膜血流量中值值为流量中值值为27.50.9mlmin/100g，振幅，振幅5.01.2，时相，时相00:5101:41h。2022-8-15212.机体昼夜节律对药物分布的影响机体昼夜节律对药物分布的影响2022-8-1522组织细胞膜通透性昼夜节律变化与药物分布组织细胞膜通透性昼夜节律变化与药物分布（大鼠在不同时间给予利多卡因血浆总浓度，游离浓度和红细胞内浓度）（大鼠在不同时间给予利多卡因血浆总浓度，游离浓度和红细胞内浓度）6842010:0004:0016:0022:00血浆总浓度血浆游离浓度红细胞内浓度药物浓度(g/ml)RBC浓度/血浆浓度：22:007.410:
5、00=0.482022-8-1523药物水溶性和脂溶性对其分布节律的影响药物水溶性和脂溶性对其分布节律的影响2022-8-1524时辰给药对脑内药物分布振幅的影响时辰给药对脑内药物分布振幅的影响刘启德等.青藤碱时辰药代动力学研究.中药新药与临床药理.1995;6(1):23-262022-8-1525血浆蛋白含量夜昼变化与药物分布血浆蛋白含量夜昼变化与药物分布2022-8-1526游离药物浓度与血浆蛋白含量昼夜变化关系游离药物浓度与血浆蛋白含量昼夜变化关系大鼠卡马西平游离血浆浓度大鼠卡马西平游离血浆浓度04:00为为0.910.14g/ml，10:00为为1.990.20 g/ml游离药物浓度
6、最高时正是血游离药物浓度最高时正是血浆白蛋白最低时浆白蛋白最低时2022-8-1527细胞外液细胞外液pH的昼夜变化与药物分布的昼夜变化与药物分布2022-8-1528一些药物血浆蛋白结合率的昼夜变化一些药物血浆蛋白结合率的昼夜变化2022-8-1529药物分布的昼夜规律药物分布的昼夜规律2022-8-1530药物分布的昼夜规律药物分布的昼夜规律2022-8-15313.机体节律性对药物代谢的影机体节律性对药物代谢的影响药酶的昼夜节律性响药酶的昼夜节律性2022-8-1532大鼠肝药酶的昼夜节律大鼠肝药酶的昼夜节律2022-8-1533肝血流量对药物代谢的影响肝血流量对药物代谢的影响08:00
7、肝血流量最高，肝血流量最高，14:00时最低。肝血流量的昼位变化是引起某些药物血药浓度、时最低。肝血流量的昼位变化是引起某些药物血药浓度、清除率变化的主要原因。清除率变化的主要原因。ICG的的CL总是伴随肝血流量升高而增加，总是伴随肝血流量升高而增加，T1/2则缩短；反则缩短；反之亦然。之亦然。2022-8-1534静注0.5mg/kg吲哚花青绿(ICG)后10名健康志愿者的肝血流量2022-8-1535连续口服200mg苏灵大第七日时血浆药物和代谢物的稳态浓度时间曲线(肝药酶)原型药血浓度09:00较21:00为高；Tmax为2h。代谢物sulfide的血药浓度09:00比21:00高出近1
8、倍tmx为2-4h。2022-8-1536安替比林在大鼠体内的药动学参数的昼夜变化安替比林在大鼠体内的药动学参数的昼夜变化2022-8-15374.机体昼夜节律性对药物排泄机体昼夜节律性对药物排泄的影响的影响2022-8-15382022-8-1539肾血流量的昼夜节律变化对单纯滤过肾血流量的昼夜节律变化对单纯滤过方式排泄药的影响方式排泄药的影响丁胺卡那霉素血药浓度与肾小球滤过率的昼夜变化有着非常明显的平行关系，但时相后移。2022-8-1540二、机体节律对药效学的影响二、机体节律对药效学的影响 2022-8-1541三、药物毒性的昼夜节律三、药物毒性的昼夜节律2022-8-1542用药时间
9、用药时间与与LD502022-8-1543不同给药时间顺铂所致的大鼠的不同给药时间顺铂所致的大鼠的50%存活率的变化存活率的变化 2022-8-1544四、某些疾病发作的昼夜节律性四、某些疾病发作的昼夜节律性2022-8-1545某些疾病发作的昼夜节律某些疾病发作的昼夜节律性性2022-8-1546某些疾病发作的昼夜节律某些疾病发作的昼夜节律性性2022-8-1547五、哪些病可结合生物节律治疗？五、哪些病可结合生物节律治疗？2022-8-1548抗癌药物在鼠类的最佳给药时间抗癌药物在鼠类的最佳给药时间 Levi F.Novartis Foundation Symposium 277:1191
10、422022-8-1549人体骨髓人体骨髓DNA昼夜合成的差异昼夜合成的差异-化疗药节律用药的基础化疗药节律用药的基础2022-8-1550抗肿瘤药物的敏感性抗肿瘤药物的敏感性肿瘤肿瘤药物药物给药给药存活率（存活率（vs对照对照组）组）艾氏腹艾氏腹水瘤水瘤阿霉素阿霉素Qd,4-10 d12:00长长6080%0:00短短20L1210Ara-C 40mg(7.5,15,30,67.5mg)Q3h,7d9:30高高60%2022-8-1551 余弦法给药2022-8-1552时辰对时辰对5-FU稳态浓度的影响稳态浓度的影响(1)(5FU 1g/m2/d,9AM 5PM静脉泵恒速滴注静脉泵恒速滴注
11、,n=12;平均平均 SD)x2022-8-1553时辰对时辰对5-FU的的AUC的影响的影响(2)(5FU 1g/m2/d,9AM 5PM静脉泵恒速滴注静脉泵恒速滴注)145.751.6277.248.0 342.930.4446.132.251547.9259.96947.926.2732925.9836.953.0 9426.916.8107.131.21146.241.0 1242.27.32022-8-155450 例晚期鼻咽癌时辰化疗例晚期鼻咽癌时辰化疗杨兴等.中国肿瘤临床.2001；28(1):42-452022-8-155550 例晚期鼻咽癌时辰化疗疗效例晚期鼻咽癌时辰化疗疗效
12、CC:时辰化疗组，RC:常规治疗组；P0.05:CC vs RC;完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定(SD），进展（PD)2022-8-155650 例晚期鼻咽癌时辰化疗骨髓毒性例晚期鼻咽癌时辰化疗骨髓毒性2022-8-155750 例晚期鼻咽癌时辰化疗消化道毒性例晚期鼻咽癌时辰化疗消化道毒性2022-8-155850 例晚期鼻咽癌时辰化疗其他毒性例晚期鼻咽癌时辰化疗其他毒性2022-8-1559生物节律与高血压的治疗生物节律与高血压的治疗2022-8-15602022-8-1561 昼夜血压的变化规律昼夜血压的变化规律血压血压(mm Hg)18:00 22:00 02:00 06:00
13、 10:00 14:00 18:00时间时间晨醒晨醒时时睡眠中睡眠中高血压高血压正常血压正常血压Mancia G et al.Circ Res 1983;53:96-1041801601401201008060血压血压(mm Hg)18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00时间时间晨醒晨醒时时睡眠中睡眠中高血压高血压正常血压正常血压Mancia G et al.Circ Res 1983;53:96-1041801601401201008060与白天比较，夜间血压下降:20%称为深杓型09:00和和19:00时时2个峰个峰,15:00时稍低时稍低,在夜间
14、有显著在夜间有显著的下降的下降(03:00时时);收缩压收缩压24h波动波动舒张压，白天平均波动舒张压，白天平均波动1020%；2022-8-1562血压的生物学变化规律血压的生物学变化规律2022-8-1563血压节律变化的临床意义血压节律变化的临床意义(1)夜间血压增高对心、脑、肾等靶器官损害比较夜间血压增高对心、脑、肾等靶器官损害比较大。大。清晨心清晨心血管病发生率较高，与血压晨峰时段相吻合。血管病发生率较高，与血压晨峰时段相吻合。2022-8-1564血压“晨峰晨峰”现象的临床意义血压的血压的“晨峰晨峰”现象与心脑血管事件的现象与心脑血管事件的“清晨清晨危险危险”，以下并发症的发生率升
15、高：，以下并发症的发生率升高：心肌缺血心肌缺血心肌梗死心肌梗死心源性猝死心源性猝死中风中风2022-8-1565Rocco et al,Circulation 1987;75:395-400心肌缺血发生的周期节律心肌缺血发生的周期节律32例患者Holter 监测，衡量患者ST段降低缺血缺血(分钟分钟)01:00 05:00 09:00 13:00 17:00 21:00 时间时间 300250200150100500清晨的心肌缺血占清晨的心肌缺血占全部缺血时间全部缺血时间46%2022-8-1566Cohen MC et al.Am cardiol J 1997;79:1512-6心肌梗死发生
16、的周期节律心肌梗死发生的周期节律每每6个小时内急性个小时内急性心肌梗死发作人数心肌梗死发作人数0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59心梗发作时间心梗发作时间+40%250002000015000100005000066,635例急性心肌梗死患者，30项关于MI发生节律的荟萃研究清晨的心肌梗死的危险较清晨的心肌梗死的危险较 24小时平均高小时平均高40%p0.00012022-8-1567心源性猝死发生的周期节律心源性猝死发生的周期节律每每6小时内心源性小时内心源性猝死的发作人数猝死的发作人数心源性猝死发作时间心源性猝死发作时间0:00-5:59
17、 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59+29%600050004000300020001000019,390例心源性猝死患者，19项研究的荟萃分析清晨的心源性猝死清晨的心源性猝死的危险较的危险较 24小时平均高小时平均高29%p60%的降压的降压药药2022-8-1574ACEI降压的谷降压的谷/峰峰(T/P)比值比值返回2022-8-1575ACEI(普利类普利类)对非杓型高血压的转换作用对非杓型高血压的转换作用2022-8-1576钙通道阻断剂钙通道阻断剂(地平类地平类)对非杓型血压的影响对非杓型血压的影响2022-8-1577受体阻滞剂对夜间血压的影响受体
18、阻滞剂对夜间血压的影响 2022-8-1578ARB对血压昼夜节律的影响对血压昼夜节律的影响2022-8-1579血压的血压的24h波动与高血压治疗波动与高血压治疗(1)2022-8-1580血压的血压的24h波动与高血压治疗波动与高血压治疗(2)2022-8-1581Langner B.Eur J Clin Pharmacol 1988;33:619624.2022-8-1582心血管疾病与生物节律治疗心血管疾病与生物节律治疗(1)2022-8-1583心血管疾病与生物节律治疗心血管疾病与生物节律治疗(2)2022-8-1584镇痛药效应与血药浓度高低一致镇痛药效应与血药浓度高低一致？Rit
19、schel WA.Int J Chin Pharmacol Ther Toxicol,1983;21:2182022-8-1585镇痛药敏感性的时间差异镇痛药敏感性的时间差异Auvil-Novak.Ann Rev Chronopharmacol,1988;5:3432022-8-1586生物节律疗法治疗咳嗽变异性哮喘生物节律疗法治疗咳嗽变异性哮喘(1)2022-8-1587生物节律疗法治疗咳嗽变异性哮喘生物节律疗法治疗咳嗽变异性哮喘(2)2022-8-1588生物节律疗法治疗咳嗽变异性哮喘生物节律疗法治疗咳嗽变异性哮喘(3)P0.01章继弘等.临床儿科杂志、2002；20(5):290-2922022-8-1589睡眠规律睡眠规律2022-8-1590躁郁症的治疗躁郁症的治疗-睡眠剥夺疗法睡眠剥夺疗法2022-8-1591抑郁症的治疗抑郁症的治疗(2)2022-8-1592抑郁症的治疗抑郁症的治疗(1)2022-8-1593倒班综合征倒班综合征(1)2022-8-1594倒班综合征倒班综合征(2)2022-8-1595糖皮质激素糖皮质激素2022-8-1596胰岛素胰岛素2022-8-1597降血脂药降血脂药2022-8-1598谢谢谢谢
