1、Chap 4.细胞的信号转导细胞的信号转导Cell Signal Transduction概述概述膜表面受体介导的信号转导膜表面受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导信号转导的特点信号转导的特点信号转导与医学信号转导与医学细胞的信号转导（细胞的信号转导（signal transduction）第一节、概述第一节、概述 生命与非生命物质最显著的区别在于生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。一生命是一个完整的自然的信息处理系统。一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；
2、另其内外部环境的变化，维持个体的生存；另一方面核酸和蛋白质信息在不同世代间传递一方面核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。生命现象是信息在同一维持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化实质上或不同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信息系统的进化。就是信息系统的进化。v细胞通讯（细胞通讯（cell communication）：）：细胞发出的信息通细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。v细胞识别（细胞识别（cell recognition）：）：通过细胞表面的信息通过细胞表面的信息分子相互作用
3、进行的细胞间辨别，以及细胞与基质分子分子相互作用进行的细胞间辨别，以及细胞与基质分子的识别过程。的识别过程。v信号转导（信号转导（signal transduction）：）：指外界信号作用于指外界信号作用于细胞受体，通过一种或多种信号通路将胞外信号转为胞细胞受体，通过一种或多种信号通路将胞外信号转为胞内信号，导致细胞应答反应的过程。内信号，导致细胞应答反应的过程。一、细胞通讯一、细胞通讯Gene transcriptionCell proliferationCell survivalCell deathCell differentiationCell functionCell motilit
4、yImmune responses细胞通讯的意义细胞通讯的意义细胞间的通讯对于多细胞生物体细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡等是必须的。分化和凋亡等是必须的。细胞通讯的主要方式细胞通讯的主要方式细胞间隙连接细胞间隙连接膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯化学通讯化学通讯化学通讯：化学通讯：细胞分泌一些化学物质（如激素），作为信号分细胞分泌一些化学物质（如激素），作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能。子作用于靶细胞，调节其功能。4种类型：内分泌、旁分泌、自分泌、化学突触种类型：
5、内分泌、旁分泌、自分泌、化学突触二、细胞的信号分子二、细胞的信号分子信号分子信号分子（配体（配体ligand）：能与细胞内受体或膜受体结合并：能与细胞内受体或膜受体结合并产生特定生物学效应的化学物质。产生特定生物学效应的化学物质。特点：特点：特异性；特异性；高效性；高效性；可被灭活。可被灭活。分子种类：短肽、蛋白质、气体分子分子种类：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类；化学介导因子和气体分
6、子等四类；从信号分子性质分为：脂溶性、水溶性、气体分子三类。从信号分子性质分为：脂溶性、水溶性、气体分子三类。脂溶性信号分子可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体脂溶性信号分子可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。受体复合物，调节基因表达。水溶性信号分子不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信水溶性信号分子不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号转导，所以这类信号分子又称为号转换机制实现信号转导，所以这类信号分子又称为第第一信使（一信使（primary messenger）。第二信使（第二信使（secondary messenger）指细胞信号转导过指
7、细胞信号转导过程中的次级信号，是由胞外刺激信号（第一信使）与受程中的次级信号，是由胞外刺激信号（第一信使）与受体作用后在胞内最早产生的信号分子。体作用后在胞内最早产生的信号分子。主要有：主要有：cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+。第二信使的作用：信号转换、信号放大。第二信使的作用：信号转换、信号放大。三、受体（三、受体（receptor）v存在于质膜或细胞内的能够识别和选择性结合某种配体存在于质膜或细胞内的能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，大多是蛋白质。（信号分子）的大分子物质，大多是蛋白质。v受体的作用：受体的作用：识别外源信息分子（配体）；信号转换。识别外源信息
8、分子（配体）；信号转换。v受体的特征：特异性；可饱和性；高亲和力；可逆性。受体的特征：特异性；可饱和性；高亲和力；可逆性。v完整的受体至少包括识别部和效应部，大多是分开而独立完整的受体至少包括识别部和效应部，大多是分开而独立存在但保持密切的功能联系。存在但保持密切的功能联系。v受体的激动剂与阻断剂受体的激动剂与阻断剂v分为：细胞内受体（分为：细胞内受体（intracellular receptor）；）；细胞表面受体（细胞表面受体（cell surface receptor）。）。细胞表面受体和细胞内受体细胞表面受体和细胞内受体除了受体和信号分子外，除了受体和信号分子外，2类蛋白在信号转导中起
9、分子类蛋白在信号转导中起分子开关（开关（molecular switch）的作用：）的作用：鸟苷酸结合蛋白（鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）；蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白）；蛋白激酶和蛋白磷酸酶第二节、膜表面受体介导的信号转导第二节、膜表面受体介导的信号转导离子通道型受体（离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）G蛋白耦联受体（蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptor）酶耦联受体（酶耦联受体（enzyme-coupled receptor）受体本身为配体门控通道（受体本身为配体门控通道（ligand-gated channel）。主要）。主要存在于
10、神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。化学信号与特异受体的结合改变受体的构像，导致离子通化学信号与特异受体的结合改变受体的构像，导致离子通道的开放或关闭，膜对特定离子的通透性改变，胞外化学信道的开放或关闭，膜对特定离子的通透性改变，胞外化学信号转变为电信号。号转变为电信号。该受体介导的信号转导无需中间步骤；受体与配体的结合该受体介导的信号转导无需中间步骤；受体与配体的结合及运输离子的选择具有特异性。及运输离子的选择具有特异性。一、离子通道型受体一、离子通道型受体二、二、G蛋白耦联受体蛋白耦联受体介导的信号转导介导的信号转导受体与相应配
11、体结合受体与相应配体结合后自身构象改变，并后自身构象改变，并导致导致G蛋白活性的改蛋白活性的改变，通过调节相关酶变，通过调节相关酶活性，在细胞内产生活性，在细胞内产生第二第二信使，从而将配信使，从而将配体信号传到细胞内。体信号传到细胞内。已发现已发现1000多种多种G蛋白耦连的受体，共同特征：蛋白耦连的受体，共同特征：7次跨膜蛋白；次跨膜蛋白；N段朝向胞外，有糖基化位点，段朝向胞外，有糖基化位点，C段朝向胞内；段朝向胞内；胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联。蛋白耦联。1.G蛋白耦连受体（蛋白耦连受体（GPCR）即鸟苷酸结合蛋白（即鸟苷酸结合蛋白（
12、GTP-binding protein），是任何），是任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。2.G蛋白蛋白G蛋白特点：蛋白特点：三个亚基构成的异三聚体，三个亚基构成的异三聚体，亚基决定反应的特异性，亚基决定反应的特异性，和和亚基一般起调节作用；亚基一般起调节作用；具有结合具有结合GTP（活性构象）或（活性构象）或GDP（非活性构象）（非活性构象）的能力，并具有的能力，并具有GTPase活性；活性；位于质膜内面的外周蛋白，分子量位于质膜内面的外周蛋白，分子量100KD。效应酶：腺苷酸环化酶（效应酶：腺苷酸环化酶（Adenylate cyclase，AC）、）、磷脂酶磷脂
13、酶C（PLC）等）等v小小G蛋白：分子量蛋白：分子量20-30KD，类似于，类似于G功能。功能。G蛋白的作用机制蛋白的作用机制分分子开关子开关膜受体与配体结合后构像改变，膜受体与配体结合后构像改变，G亚基与受体结合被激活，结亚基与受体结合被激活，结合合GTP取代取代GDP，G蛋白自身构蛋白自身构像变化，像变化，G游离，接着结合和游离，接着结合和调节效应蛋白活性，将胞外信号调节效应蛋白活性，将胞外信号转换成胞内信号。转换成胞内信号。G自身的自身的GTP酶活性将酶活性将GTP水解为水解为GDP后，后，G蛋白回到非活性的三聚体蛋白回到非活性的三聚体状态。状态。G蛋白耦连受体介导的关键信号途径蛋白耦连
14、受体介导的关键信号途径vcAMP途径途径v磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径3.cAMP途径途径cAMP浓度在细胞内的快速变化是细浓度在细胞内的快速变化是细胞应答胞外信号的重要分子基础胞应答胞外信号的重要分子基础cAMP途径的主要组分途径的主要组分激活型受体（激活型受体（Rs）或抑制型受体（）或抑制型受体（Ri）；）；激活型激活型G蛋白（蛋白（Gs）或抑制型）或抑制型G蛋白（蛋白（Gi）腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（ACase）：跨膜：跨膜12次。在次。在Mg2+或或Mn2+的存在下，催化的存在下，催化ATP生成生成cAMP。蛋白激酶蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化）：
15、由两个催化亚基和两个调节亚基组成。亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，释与调节亚基结合，释放出催化亚基，放出催化亚基，PKA被激活。被激活。磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDE）：降解）：降解cAMP生成生成5-AMP，起终，起终止信号的作用。止信号的作用。不同的信号分子对不同的信号分子对cAMP浓度的双向调节浓度的双向调节第一信使第一信使 G蛋白耦联受体蛋白耦联受体G蛋白蛋白ACasecAMP依赖依赖cAMP的的PKA cAMP途径的反应链途径的反应链底物蛋白底物蛋白磷酸化磷酸化影响底物影响底物蛋白活性蛋白活性基因调控蛋基因调控蛋白磷酸化白磷酸化基因转录基因转录缓慢应答缓慢应答快速应答
16、快速应答 cAMP活化活化PKA，通过，通过CREB的磷酸化调节基因表的磷酸化调节基因表达产生缓慢而持续的应答达产生缓慢而持续的应答CRE：cAMP response element in DNAPKA也可直接调节蛋白活也可直接调节蛋白活性，产生快速应答性，产生快速应答肾上腺素等如何促进血糖肾上腺素等如何促进血糖浓度的升高？浓度的升高？cAMP途径在葡萄糖途径在葡萄糖动员中的作用动员中的作用Summary of cAMP pathway受体的特异性和受体的特异性和PKA底物蛋白的多样性导底物蛋白的多样性导致相似的致相似的cAMP途径途径产生不同的应答反应产生不同的应答反应4.磷脂酰肌醇（磷脂酰
17、肌醇（PIP2）途径）途径PIP2途径（双信使系统）途径（双信使系统）胞外信号分子与细胞表面胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶质膜上的磷脂酶C（PLC-），催化质膜上），催化质膜上4,5-二磷酸二磷酸磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（PIP2）水解成三磷酸肌醇（）水解成三磷酸肌醇（IP3）和二酰）和二酰基甘油（基甘油（diacylglycerol,DG）2个第二信使。个第二信使。DG激活蛋白激酶激活蛋白激酶C，PKC使使底物蛋白磷酸化，也活化底物蛋白磷酸化，也活化Na+/H+交换系统使胞内交换系统使胞内PHIP3开启开启SER膜上膜上IP3门控钙通门控钙通
18、道，道，Ca2+i升高，激活钙调蛋升高，激活钙调蛋白白CaM，Ca2+-CaM 复合体复合体活化多种靶蛋白活化多种靶蛋白三、酶耦联受体（三、酶耦联受体（enzyme-linked receptor）分为两种情况：分为两种情况：本身具有激酶活性；本身具有激酶活性；本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，许本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，许多细胞因子的受体属于这类（细胞因子受体超家族）。多细胞因子的受体属于这类（细胞因子受体超家族）。已知六类，已知六类，受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶是最重要的一类，是最重要的一类，主要作用主要作用是控制细胞生长、分化。是控制细胞生长、分化。酶偶联受体
19、的共同点：酶偶联受体的共同点：单次跨膜蛋白；单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化，接受配体后发生二聚化，启动下游信号转导。启动下游信号转导。受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶Receptor tyrosine kinases，RTKs胞外结构域含胞外结构域含配体结合位点配体结合位点胞内结构域含胞内结构域含一个具有酪氨一个具有酪氨酸激酶活性的酸激酶活性的催化位点催化位点单次跨膜单次跨膜螺旋螺旋RTKs的的6个亚族个亚族RTK-Ras pathwayRTK结合信号分子，二聚体化，激结合信号分子，二聚体化，激活受体的蛋白酪氨酸激酶活性，胞活受体的蛋白酪氨酸激酶活性，胞内段酪氨酸残基发生自磷酸化，活内段酪氨酸
20、残基发生自磷酸化，活化的化的RTK激活激活Ras，Ras引起蛋白激引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝 分 裂 原 活 化 的 蛋 白 激 酶丝 分 裂 原 活 化 的 蛋 白 激 酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），活化的），活化的MAPK进入细胞进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸核，可使许多底物蛋白的丝氨酸/苏苏氨酸残基磷酸化。氨酸残基磷酸化。RTK结合信号分结合信号分子后的二聚体化子后的二聚体化和自磷酸化和自磷酸化Dimerization&Autophosphorylation受体自磷酸化激活后形成受体自
21、磷酸化激活后形成SH2结合位点；结合位点；Ras（单体小（单体小G蛋白）释放蛋白）释放GDP需要鸟苷酸交换因子需要鸟苷酸交换因子（GEF，如，如Sos）参与；）参与；Sos有有SH3结构域，需要结构域，需要接头蛋白（如接头蛋白（如Grb2）才能）才能与受体连接；与受体连接；GTP-Ras为激活形式。为激活形式。Ras的激活启动了一的激活启动了一系列蛋白激酶的磷酸系列蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激化级联反应，最终激活活MAPK（Erk）MAPK可磷酸化调节可磷酸化调节许多底物蛋白的活性许多底物蛋白的活性MAPK（mitogen-activated protein kinase）可磷酸化调）可磷
22、酸化调节许多底物蛋白的活性，间节许多底物蛋白的活性，间接或直接进入核内磷酸化修接或直接进入核内磷酸化修饰蛋白激酶或转录因子，从饰蛋白激酶或转录因子，从而调节基因表达而调节基因表达Summary of RTK-Ras signaling pathwayRTK-induced Ras activationRas-MAP kinase cascade MAPK phosphorylates transcription factors or other proteins配体配体RTK adaptor GEF Ras Raf（MAPKKK）MAPKKMAPK进入细进入细胞核胞核其它激酶或转录因子的磷酸化
23、修饰其它激酶或转录因子的磷酸化修饰第三节、细胞内受体介导的信号转导第三节、细胞内受体介导的信号转导核受体介导的信号途径核受体介导的信号途径NO作为信号分子介导的信号途径作为信号分子介导的信号途径一、核受体介导的信号途径一、核受体介导的信号途径核受体即细胞内受体，存在于核或胞质内，其本质核受体即细胞内受体，存在于核或胞质内，其本质是甾类激素激活的基因调控蛋白。是甾类激素激活的基因调控蛋白。细胞内受体与抑制性蛋白（如细胞内受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合）结合形成复合物，处于非活化状态。信号分子（甾类激素等）与受物，处于非活化状态。信号分子（甾类激素等）与受体结合，导致抑制性蛋白从复合
24、物上解离，一方面暴体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离，一方面暴露其核定位信号被引导到核内；另一方面暴露其露其核定位信号被引导到核内；另一方面暴露其DNA结合位点，受体被激活，结合于特异的结合位点，受体被激活，结合于特异的DNA序列调节序列调节特异基因的转录。特异基因的转录。通常分为通常分为2阶段：初级反应直接激活少数特殊基因阶段：初级反应直接激活少数特殊基因转录，快速发生；次级反应初级反应的基因产物再转录，快速发生；次级反应初级反应的基因产物再活化其它基因起放大作用。活化其它基因起放大作用。核受体至少有三个功能结构区：配体结合区、核受体至少有三个功能结构区：配体结合区、DNA结合结合位点、转
25、录激活结构域。位点、转录激活结构域。二、二、NO作为信号分子介导的信号途径作为信号分子介导的信号途径乙酰胆碱乙酰胆碱Ach引起引起血管舒张的机制？血管舒张的机制？为什么硝酸甘油可为什么硝酸甘油可治疗心绞痛？治疗心绞痛？Ach释放后作用于血管内皮细胞，释放后作用于血管内皮细胞，通过通过PIP2途径导致胞质内钙浓途径导致胞质内钙浓度升高度升高钙离子刺激内皮细胞的钙离子刺激内皮细胞的NO合酶合酶催化精氨酸氧化释放催化精氨酸氧化释放NONO扩散入邻近的平滑肌细胞，扩散入邻近的平滑肌细胞，激活具有鸟苷酸环化酶（激活具有鸟苷酸环化酶（GC）活性的活性的NO受体受体GC分解分解GTP产生产生cGMP，后者，
26、后者激活蛋白激酶激活蛋白激酶G（PKG），），PKG抑制肌肉收缩的信号通路，导致抑制肌肉收缩的信号通路，导致血管舒张。血管舒张。Regulation of contractility of arterial smooth muscle by nitric oxide(NO)/cGMP pathway.第四节、信号转导的特点第四节、信号转导的特点信号的放大作用信号的放大作用信号途径的特异性和通用性信号途径的特异性和通用性信号转导的发散和会聚信号转导的发散和会聚信号通路的交叉和信号转导网络信号通路的交叉和信号转导网络受体的脱敏（受体的脱敏（desensitization）胞外信号的放大胞外信号的放
27、大由于受体的不同，由于受体的不同，Ach作用于作用于不同的靶细胞产生不同的效应，不同的靶细胞产生不同的效应，体现信号转导的特异性体现信号转导的特异性不同的信号分子结合不同的信号分子结合特异的受体，其信号特异的受体，其信号转导途径可以会聚转导途径可以会聚（convergence），激），激活某一通用的效应分活某一通用的效应分子（如子（如Ras）来自同一配体的信号也可激活不同的信号途径，来自同一配体的信号也可激活不同的信号途径，表现发散性（表现发散性（divergence）特征）特征信号转导途径具有高度信号转导途径具有高度非线性特点，多通路之非线性特点，多通路之间存在多层次的交叉对间存在多层次的交
28、叉对话（话（crosstalk）和整合，）和整合，构成复杂但可控的信号构成复杂但可控的信号网络系统网络系统由于靶细胞和受体的不同，由于靶细胞和受体的不同，Ach产生不同的效应产生不同的效应超过超过1/3的处方药作为配体发挥作用的处方药作为配体发挥作用许多遗传病是由于许多遗传病是由于GPCRs或或G蛋白的缺陷蛋白的缺陷第五节、信号转导与医学第五节、信号转导与医学Human diseases linked to defective G proteinHuman diseases linked to defective GPCR细胞信号转导大事记细胞信号转导大事记1955年，年，Sutherland
29、，cAMP第二信使学说，获第二信使学说，获1971年诺贝尔生理和医学奖年诺贝尔生理和医学奖1963年，年，cGMP作为胞内信使的发现作为胞内信使的发现1978年，年，Rasmussen，Ca2+第二信使学说第二信使学说1983年，年，IP3和和DG作为胞内信使的发现作为胞内信使的发现1980s，Gilman和和Rodbell，G蛋白蛋白的研究，获的研究，获1994年诺贝尔生理和医学奖年诺贝尔生理和医学奖1980s-1990s，酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶与信号转导的研究与信号转导的研究Adenylate cyclase（ACase）Protein Kinase A（PKA）思考题：思考题：1.
30、细胞通讯、细胞识别和信号转导的概念细胞通讯、细胞识别和信号转导的概念2.第一信使与第二信使的概念，第二信使的作用第一信使与第二信使的概念，第二信使的作用3.受体的概念、作用和特征受体的概念、作用和特征4.膜表面受体按作用机理分为哪几类？膜表面受体按作用机理分为哪几类？5.G蛋白耦联受体的概念和共同特征蛋白耦联受体的概念和共同特征6.G蛋白的概念、特点和作用机理蛋白的概念、特点和作用机理7.cAMP信号通路信号通路8.PIP2信号通路信号通路9.什么是受体酪氨酸激酶？什么是受体酪氨酸激酶？Ras途径的概况途径的概况10.细胞内受体的本质和特点细胞内受体的本质和特点11.硝酸甘油治疗心绞痛的原理硝酸甘油治疗心绞痛的原理12.信号转导复杂性的理解信号转导复杂性的理解
