1、G-CSF在冠心病治疗中的应用在冠心病治疗中的应用辽宁省人民医院辽宁省人民医院李占全李占全2008.12.10 哈集落细胞刺激因子集落细胞刺激因子（colony stimulating factor，CSF）CSF CSF是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括：包括：巨噬细胞巨噬细胞CSF（macrophage-CSF，M-CSF）粒细胞粒细胞CSF（granulocyte-CSF，G-CSF）巨噬细胞巨噬细胞/粒细胞粒细胞CSF（GM-CSF）干细胞因子干细胞因子
2、（stem cell factor,SCF）红细胞生成素红细胞生成素（erythropoietin,EPO）集落细胞刺激因子集落细胞刺激因子（CSF）名称名称GMCSFGCSFEPOTPO氨基酸数氨基酸数127127177/174177/174165165332332受体受体CD116G-CSFREPoR产生细胞产生细胞巨噬细胞巨噬细胞T T细胞细胞成纤维细胞成纤维细胞单核细胞单核细胞肾细胞肾细胞肝细胞肝细胞平滑肌细胞平滑肌细胞功能功能刺激髓样单核细胞刺激髓样单核细胞（espesp树突状细胞）的树突状细胞）的增殖分化增殖分化刺激中性粒细胞的发刺激中性粒细胞的发育和分化育和分化刺激红细胞前体细胞
3、刺激红细胞前体细胞的分化成熟的分化成熟刺激骨髓巨核细胞的刺激骨髓巨核细胞的分化成熟分化成熟重组重组CSF种类种类种类种类重组细胞重组细胞商品名商品名rHu GM-CSF大肠杆菌大肠杆菌升白能、特尔立、升白能、特尔立、利百多、吉姆欣利百多、吉姆欣rHu G-CSF大肠杆菌大肠杆菌惠尔血、惠尔血、优保津、粒优保津、粒生素、生素、赛强、赛强、吉粒芬、吉粒芬、保力津、洁欣、吉赛保力津、洁欣、吉赛欣、特尔津欣、特尔津rHu G-CSFrHu IL-11大肠杆菌大肠杆菌CHO格拉诺赛特格拉诺赛特迈格尔、巨和粒迈格尔、巨和粒集落刺激因子的临床应用集落刺激因子的临床应用 放化疗引起粒细胞缺乏症放化疗引起粒细胞
4、缺乏症 耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间（耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间（3d3d）减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住 院天数；院天数；化疗结束后化疗结束后24247272小时开始用，停用小时开始用，停用48h48h方可用下方可用下疗程化疗；疗程化疗；用药指征：血液科病人用药指征：血液科病人 WBC1500/ulWBC1500/ul（中性粒细胞（中性粒细胞 800/ul800/ul），实体瘤），实体瘤3000/ul3000/ul集落刺激因子的临床应用集落刺激因子的临床应用 外周造血干细胞采集动员剂外周造血干细胞采集动员剂 G-CSF 10g/Kg
5、G-CSF 10g/Kg5d5d（第（第5d5d采集）采集）严重再障强烈免疫抑制治疗，粒缺的辅助严重再障强烈免疫抑制治疗，粒缺的辅助治疗治疗 AMLAML治疗方案治疗方案“CAG”CAG”以以G-CSFG-CSF预激使预激使GoGo期期AMLAML细胞进入增殖周期，以细胞进入增殖周期，以增加化疗效果增加化疗效果在冠心病在冠心病AMI中的应用中的应用急性心肌梗死（急性心肌梗死（AMIAMI）是严重威胁人类健康的心血）是严重威胁人类健康的心血管疾病，管疾病，AMIAMI后慢性心力衰竭患者的远期生存率低，后慢性心力衰竭患者的远期生存率低，预后差。预后差。AMIAMI目前治疗手段包括药物、目前治疗手段
6、包括药物、冠状动脉介入治疗冠状动脉介入治疗(PCI)(PCI)、冠状动脉旁路手术、冠状动脉旁路手术 (CABG(CABG等等;但上述手段但上述手段均难以从根本上恢复心肌细胞数量，均难以从根本上恢复心肌细胞数量，改善心脏舒改善心脏舒缩功能。缩功能。寻求新的治疗急性心肌梗死的寻求新的治疗急性心肌梗死的 方法成为主要课题方法成为主要课题AMIAMI时外周血中的干细胞和时外周血中的干细胞和干细胞因子增加，提示它干细胞因子增加，提示它们可能参与心肌梗死的自们可能参与心肌梗死的自然修复过程。然修复过程。干细胞移植技术可能成为治疗干细胞移植技术可能成为治疗心肌缺血坏死的有效措施。心肌缺血坏死的有效措施。干细
7、胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径干细胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径G-CSF对心脏保护作用的机理对心脏保护作用的机理促进心肌再生：动员骨髓干细胞，归巢，分化瘢痕修复：增加巨噬细胞数量，促坏死组织吸收，加强基质 金属蛋白酶的表达，减少肉芽瘢痕组织血管新生：促进内皮祖细胞的增生和迁移心脏的直接保护作用：诱导抗凋亡蛋白（bcl-2,bcl-x）的表达，抑制心 肌细胞凋亡原位移植原位移植 采用细胞生长因子（如G-CSF、GM-CSF等）动员骨髓干细胞进入外周血、促进其归巢、分化为心肌组织。有人称之为“自我移植”或“原位移植”的移植技术。The use of biomaterial
8、s for in situ cardiac tissue engineering is being appreciated as either a stand-alone acellular solution for cardiac repair or a hybrid therapy used in combination with cells or therapeutic agents.JACC 2006 September 5FIRSTLINE-AMI Circulation.2005,11，Ince H(Germany)MAGIC该27名AMI患者行PCI术后随机分为3组:PBSCs冠
9、状动脉内输入(n=10),单纯G-CSF皮下注射(n=10),对照组(n=7)Kang HJ,et al.Lancet 2004,363,751细胞冠状动脉内输入的患者其负荷运动时间明显增加;心肌充盈缺损面积减少;LVEF显著性增加支架内再狭窄的发生率显著地增高,因此提前结束了该研究FIRSTLINE-AMI Trial 30名ST段抬高的AMI患者，行急诊PCI开通罪犯血管并且置入支架后,随机将患者分配到细胞治疗组（15名）和对照组（15名）。细胞治疗组皮下注射G-CSF10g/kg/d连续6天STEMMI Trial 随机，双盲，安慰剂对照的前瞻性研究78名ST段抬高AMI患者，成功罪犯血
10、管再通（直接PCI术）后，随机分配至G-CSF治疗组和对照组AMI1-2天后给予 G-CSF10g/kg/d（治疗组）连续皮下注射6天，或者等量容积的生理盐水（对照组）皮下注射血管再通后皮下注射G-CSF动员骨髓干细胞对左心室功能或梗死面积无作用。REVIVAL-2 随机、双盲、安慰剂对照试验评价G-CSF 治疗心肌梗死后患者114例ST 段抬高型急性心肌梗死患者，并在症状发作后12小时内行PCI开通梗死相关动脉血管。患者随机分为10 g/kg/d皮下注射G-CSF(治疗组)和生理盐水(对照组)治疗5天。4到 6 个月随访：锝99mECT,MRI和CAG评价G-CSF G-CSF 可动员干细胞
11、；不能改善可动员干细胞；不能改善 LVEF LVEF 和梗死面积和梗死面积另外和其他研究比较，G-CSF治疗也不增加再狭窄或严重心脏不良事件的危险。Zohlnhfer D,et al.JAMA.2006;295:1003-10 MAGIC CELL-3 DES 82名患者完成了6个月的随访。AMI（14天内）细胞输入组25名，对照组25名；OMI（14天后）细胞输入组16名，对照组16名。与只做PCI比较，G-CSF动员的PBSCs经冠状动脉输入治疗AMI显著性提高LVEF；心肌梗死面积显著减少；OMI细胞输入组CFR较对照组略有升高,但是益处不显著；6个月CAG显示DES植入后给予G-CSF
12、和冠状动脉内干细胞输入没有发生显著性再狭窄；与对照组对比管腔丢失率无显著性差异。临床研究临床研究Li ZQ,et al Int J Cardiol.2007 Jan 31;115(1):52-6 （PBSCsPBSCs移植）移植）70例 ST段抬高的 AMI：血管再通后随机分为 两组（各35例）6 个月超声随访:WMSI、EDV、ESV、LVEF 明显改善两年随访，疗效同前基础研究基础研究Orlic D,et al Proc Natl Acad Sci,2001,28;98(18):10344-9(mice)Fukuhara S,et al.Cell Transplant.2004;13(7-
13、8):741-8(mice)Lakomkin VL,et al.Kardiologiia.2005;45(3):64-70(rat)Hasegawa H,et al.J Am Coll Cardiol.2006;47(4):842-9(swine)Werneck JP,et al.Basic Res Cardiol.2006;101(6):494-501(rats)Hasegawa H,et al.Circ J.2006;70(7):942-4(rabbits)Li Y,et al.Eur J Pharmacol.2006 Nov 7;549(1-3):98-106(rats)Lim SY,e
14、t al.Int J Cardiol.2007 Jun 12;118(3):304-11(pigs)Ieishi K,et al.J Med Invest.2007;54(1-2):177-83(rats)Brunner S,et al.Exp Hematol.2008;36(6):695-702(mice)Higuchi T,et al.Ann Thorac Surg.2008;85(4):1367-73(rats)基础研究基础研究-AMIHasegawa H,et al.Circ J.2006;70(7):942-4(rabbits)Higuchi T,et al.Ann Thorac S
15、urg.2008;85(4):1367-73(rats)Brunner S,et al.Exp Hematol.2008;36(6):695-702(mice)Ieishi K,et al.J Med Invest.2007;54(1-2):177-83(rats)Li Y,et al.Eur J Pharmacol.2006 Nov 7;549(1-3):98-106(rats)Werneck JP,et al.Basic Res Cardiol.2006;101(6):494-501(rats)Fukuhara S,et al.Cell Transplant.2004;13(7-8):74
16、1-8(mice)Orlic D,et al Proc Natl Acad Sci,2001,28;98(18):10344-9(mice)临床研究临床研究Kang HJ,et al.Lancet.2004;363(9411):751-6(27)Powell TM,Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25(2):296-301(16)Valgimigli M,Eur Heart J.2005;26(18):1838-45 (20)Jrgensen E,Int J Cardiol.2006;28;111(1):174-7（41）Erbs S,Circ Res.2
17、005,14;97(8):756-62(26)Hill JM,J Am Coll Cardiol.2005;46(9):1643-8(16)Sinha S，J Clin Apher.2006 Jul;21(2):116-20（9）Zohlnhfer D,JAMA.2006;295(9):1003-10(114)Suzuki K,et al.Circ J.2006;70(4):430-7(46)AMI,anginaKang HJ,et al.Circulation.2006 Jul 4;114(1 Suppl):I145-51(96)Ripa RS,et al.Eur Heart J.2006
18、Aug;27(15):1785-92(16)Kuethe F,et al.Pharmazie.2006;61(11):957-61(10)Wolfram O,Pacing Clin Electrophysiol.2007;30 Sup1:S166-9(8)Ince H,et al.Heart.2008;94(5):610-6(106)Wang Y,et al.Scand Cardiovasc J.2007;41(6):397-404(61)Fan L,et al.Cardiovasc Drugs Ther.2008;22(1):45-54(320)Zohlnhfer D,et al.J Am
19、Coll Cardiol.2008;51(15):1429-37(445)Kang HJ,et al.Heart.2008;94(5):604-9(50)Steinwender C,et al.Clin Cardiol.2008;31(8):356-9(16)荟萃分析（07，08）Ince H,et al.Cardiovascular events and re-stenosis following administration of G-CSF in acute myocardial infarction:systematic review and meta-analysis.Heart.2
20、008;94:610Fan L,et al.A meta-analysis of stem cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of acute myocardial infarction.Cardiovasc Drugs Ther.2008;22:45Zohlnhfer D,et al.Stem cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor for myocardial recovery after acu
21、te myocardial infarction:a meta-analysis.J Am Coll Cardiol.2008;51:1429Lipinski MJ,et al.Impact of intracoronary cell therapy on left ventricular function in the setting of acute myocardial infarction:a collaborative systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials.J Am Coll Cardiol
22、.2007;50:1761Kang S,et al.Effectiveness and tolerability of administration of granulocyte colony-stimulating factor on left ventricular function in patients with myocardial infarction:a meta-analysis of randomized controlled trials.Clin Ther.2007;29:2406 荟萃分析 Fan L,et al.Cardiovasc Drugs Ther.2008;2
23、2:456个RCTs(随机对照临床研究):均为有关AMI在开通冠状动脉和常规治疗,同时加用G-CSF6个RCTs涉及到320例AMI患者随访6.173.49年研究的多样性是很显然的经G-CSF动员自体骨髓干细胞移植治疗AMI与对照组比较,其LVEF无明显改善,支架内再狭窄无统计学意义,CCE事件无明显增加荟萃分析荟萃分析Lipinski MJ,et al.J Am Coll Cardiol.2007;50:1761近期AMI患者(14天),行经皮梗死相关动脉血管再通治疗以及经冠状动脉内细胞输入治疗698名患者中位数随访6个月经冠状动脉内输入细胞治疗显著性地提高LVEF（增加3P0.001）,减
24、少心肌梗死面积(-5.6%,P0.001)降低左心室收缩末期(-7.6ml,P=0.002)和降低舒张末期容积倾向(-4.6ml,P=0.11)而且降低再梗塞的发生率(P=0.04)和再住院,死亡的倾向AMI血管再通后经冠状动脉内细胞治疗可以提高心脏功能,对防治心脏重构有积极意义荟萃分析Zohlnhfer D,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:14292003年1月至2007年8月,研究资料来源Pub Med，Cochrane Central Register of Controlled Trials meetibgs，internet-based source应
25、用G-CSF动员治疗再灌注治疗后的AMI临床研究(随机对照),随访LVEF分析了10个临床研究,涉及到445名患者G-CSF组较对照组LVEF无显著性增加(仅增加1.32%,P=0.36);心肌梗死面积较对照组无显著性减少(仅减少-0.15,P=0.17)AMI梗死血管再通后应用G-CSF治疗益处不大荟萃分析Kang S,et al.Clin Ther.2007;29:2406研究选择资料库:MEDLINE,Cochrane Controlled Trials Register,EMBASE，Science Citation Index，PubMed MI患者梗死相关血管再通后应用G-CSF的
26、随机对照研究(RCTs)14个RCTs研究，有7个需要进一步的分析其余的研究涉及到364名患者（G-CSF治疗组179名，对照组185名，平均年龄49.8-63.0岁）随访发现治疗组的LVEF较对照组明显增高（2.96%，P=0.03），LVEF的变化值较对照组也显著提高（3.46%，P=0.018）G-CSF治疗AMI3-12个月随访结果提示该治疗方法可以提高LVEF，而且AMI患者可以很好地耐受G-CSF治疗总总 结结 综上所述：综上所述：尽管G-CSF治疗心血管疾病的研究中，不同研究中心应用的方法和结果差异很大，但目前的研究提示G-CSF治疗冠心病AMI是安全的，而由于其无创且治疗简便等特点，G-CSF动员干细胞治疗心血管疾病还需要深入研究和探索，以便找到最佳的治疗手段，造福于人类。
