1、进展期胃癌化疗规范及方案进展期胃癌化疗规范及方案的优化选择的优化选择北京大学附属肿瘤医院北京大学附属肿瘤医院 消化内科消化内科 沈琳沈琳Department of GI,School of Oncology Peking University,Beijing 2022-8-17中国胃癌的发病率和死亡率中国胃癌的发病率和死亡率 世界范围内，中国是胃癌发病率最高的国家之一世界范围内，中国是胃癌发病率最高的国家之一 总数总数:934000,其中其中 42%发生在中国发生在中国(2002)#疾病部位疾病部位 胃窦仍然是最常见部位胃窦仍然是最常见部位 胃食管结合部发病率升高的趋势胃食管结合部发病率升高的
2、趋势 多数患者确诊时已为进展期胃癌，且约多数患者确诊时已为进展期胃癌，且约70需要化疗需要化疗#Kamangar et al,J Clin Oncol 24:2137-50;2006上海上海(2002-2004):发病率仍高发病率仍高:恶性肿瘤中，男性占第二位，女性占第三位恶性肿瘤中，男性占第二位，女性占第三位疾病部位疾病部位:胃窦最常见胃窦最常见,为为 39.88%,小弯为小弯为12.68%中国大城市中胃癌的发病率中国大城市中胃癌的发病率J sur concepts practice 2008,vol 13,No 1 24-29北京北京(2003-2007)中国胃癌发病的特点中国胃癌发病的特
3、点J Surg Concepts Pract 2008,Vol.13,No.1：24上海市胃癌发病流行现况上海市胃癌发病流行现况早诊率低早诊率低治疗水平差异大治疗水平差异大国内高水平的临床研究少，循证医学依据较少国内高水平的临床研究少，循证医学依据较少更要求规范更要求规范治疗行为，治疗行为，统一诊疗标统一诊疗标准，特别是准，特别是综合治疗综合治疗2007.v.12008.v.12009.v.22010.v.2FU/CF Fu-based DDP-basedOxa-basedTaxanes-basedIRI-basedECF DCF ECF mECFIRI+DDP OXA+FUIRI+FUmDC
4、F （PF/DF/wDCF/DC/DX/PX5FU+DDPOral fluoropyrimidinesDCF ECF mECFIRI+DDPOXA+FUIRI+FUmDCFPTX-based 5FU+DDPOral fluoropyrimidinesPost-oper chemoDCF ECFmECF IRI+DDPOXA+FU IRI+FUmDCFPTX-based TrastuzumabTS-1 combination?BSC?NCCN胃癌治疗指南中国版胃癌治疗指南中国版药物治疗部分药物治疗部分遵循遵循 循证医学原则，结合亚洲现状和水平以及中国国情循证医学原则，结合亚洲现状和水平以及中国国
5、情 2007.v.1至至2009.v.2，目前正修订，目前正修订2010.v.2版版Randomized Phase III Study In First Line For AGC StudyRegimenNRR(%)p-valueMSTp-valueV3252006DCFCF10310538.723.2.01210.2m 8.5m.0064Kang Y2006XPFP16015641290.0310.5m 9.3 m0.27S.Al-Batran2006FLOFP9810234270.0125.7(TTP)3.80.081Wasaburo2008S-1+PDDS-11451505431.00
6、213.0m11.0 m.04Cunningham 2008 ECFECXEOFEOX249241235239 40.746.442.447.9NS9.9 m9.9 m9.3m11.2 m NS 胃癌规范治疗：胃癌规范治疗：NCCN指南作用指南作用 框架、原则框架、原则 基本操作规程基本操作规程 循证医学原则循证医学原则 综合治疗理念综合治疗理念 临床的复杂性临床的复杂性 个体化问题个体化问题 临床研究课题临床研究课题 学科发展和协作学科发展和协作倡导规范治疗倡导规范治疗提出临床研究问题提出临床研究问题NCCN 2010.v.2更新，引发新的讨论更新，引发新的讨论转移性或局部进展期胃癌的化疗转
7、移性或局部进展期胃癌的化疗DDP+氟尿嘧啶类氟尿嘧啶类(5-FU 或卡或卡培他滨培他滨 或替吉奥胶囊或替吉奥胶囊)口服氟尿嘧啶类药物口服氟尿嘧啶类药物(卡培他滨卡培他滨,替吉奥胶囊替吉奥胶囊)术前术前/术后化疗术后化疗术前放化疗术前放化疗最佳支持治疗最佳支持治疗出血出血 梗阻梗阻恶性腹水恶性腹水治疗指南更要求细化，治疗指南更要求细化，并适合各期患者并适合各期患者Chinese patients;Ramdomized;Multicenter Comparison study分层因素分层因素:KPS,转移器官数目转移器官数目是否胃切除术是否胃切除术RS-1 S-1:40mg/m2,bid(4 we
8、eks on/2 weeks off)S-1+CDDP CDDP:60 mg/m2 iv(d8)S-1:40mg/m2,bid (3 weeks on/2 weeks off)5-FU+CDDP CDDP:20mg/m2 iv(d1-5)5FU:600mg/m2 civ(d1-5)q4ws.主要研究主要研究终终点点:RR次要研究次要研究终终点点:OS,TTF,不良事件不良事件 最最终终分析患者数分析患者数:224 例例Evidence:SC-101Jin et al.ASCO 2008#4533入组患者：不可切除入组患者：不可切除/复发性胃癌复发性胃癌If failed,can switch
9、to S-1S-1SP FPRR24.7%37.8%19.2%SP vs FP p=0.0021有效率有效率FP组组41例患者进展后转入例患者进展后转入S-1组，又达到组，又达到14.6%有效率有效率(S-1 作为二线化疗作为二线化疗)不良反应不良反应(3/4)S-1(%)SP(%)FP(%)中性粒细胞减少中性粒细胞减少3.817.116.2白细胞减少白细胞减少1.313.29.5贫血贫血2.55.35.4血小板减少血小板减少06.612.2腹泻腹泻3.86.60呕吐呕吐1.36.60恶心恶心02.65.4OS 结结 论论 S-1 及及SP 均安全有效均安全有效 S-1+DDP可作为中国进展期
10、胃癌一线治疗选择可作为中国进展期胃癌一线治疗选择RANDOMIZECSCSS-1 25 mg/m2 PO BID for 21 days,every 4 wksCisplatin 75 mg/m2 IV infusion on day 1,every 4 wks for max 6 cyclesCFCF5-FU 1000 mg/m2/24 hrs CI for 5 days,every 4 wksCisplatin 100 mg/m2 IV infusion on day 1,every 4 wks for max 6 cyclesStratification factors:Type of
11、disease(locally advanced;1 metastatic site;2 metastatic sites)Prior adjuvant therapy(y/n)Measurable vs non-measurable disease CenterPrimary Endpoint:Overall SurvivalSecondary Endpoints:Progression-Free Survival Safety Time to Treatment Failure Overall Response RateClinicalTrials.gov ID:NCT00400179FL
12、AGS Study Design24 countries/146 centers/1053 patients/non asian trialOverall Survival(FAS)Evidence：phase III ML17032:XP vs FPKang YK Ann Oncol.2009 Jan 20.666-673 Superior ORR with XP vs.FPConfirmed response%(95%CI)XP(n=160)FP(n=156)p-valueOverall response41(3349)29(2237)0.030Superior PFS with XP v
13、s FP Estimated probabilityHR=0.81(95%CI:0.631.04)Compared to HR upper limit 1.25,p=0.00081.00.80.60.40.20.0XP(n=139)FP(n=137)Median PFSmonths(95%CI)5.6(4.97.3)5.0(4.26.3)2002.6-2004.8 纳入纳入141 例患者例患者(中位年龄中位年龄Age:53.7ys)化疗方案化疗方案:Cape 1000mg/m2 Bid d1-14 DDP 20mg/m2 iv d1-5 q3W WHO 评价疗效评价疗效 CTC v2.0评价不
14、良反应评价不良反应有效率有效率CR 3(2.1%)PR 48(34.0%)SD 51(36.2%)PD 39(27.6%)mOS:12.0m,ORR:36.2%安全性：安全性：3/4 AE 2从临床到基础从临床到基础 序贯序贯 一线选择一线选择52TAX-GCDCF对比对比CF一线治疗晚期胃癌的随机、开放、多中一线治疗晚期胃癌的随机、开放、多中心心III期注册临床研究期注册临床研究晚期晚期/复发胃或胃食管复发胃或胃食管结合部腺癌结合部腺癌未接受过化疗，或经新未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超辅助、辅助化疗结束超过过6个月出现进展个月出现进展有可测量病灶有可测量病灶KPS70重要脏器功能符
15、合要求重要脏器功能符合要求多烯紫杉醇顺铂多烯紫杉醇顺铂/5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 顺铂顺铂/5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶A组组B组组N=2201:1 随机随机研究终点：研究终点：TTP OS、ORR、安全性、安全性DOC 60 mg/m2，CDDP 60mg/m2 d1，5-FU 600mg/m2 d1-5CDDP 75 mg/m2 d1，5-FU 600 mg/m2 civ d1-521 days/cycleNNHNFOOOHOOHOHNNFOOHOOHOHNNHFOOTPDPDAnabolicpathwayTumor5-DFUR5-FUTP:Thymidine phosphorylaseDPD:Dih
16、ydropyrimidine dehydrogenaseFUPAFBALFUH2(inactive)XelodaGrowthinhibitionFHHHHNNHOOFactors that affect Xeloda Efficacy The efficacy of Capecitabine correlated with the ratio of TP/DPD.DPD exists in various types of human cancers05101520 050100150200*(mg/kg)Exp.1 ControlTaxolTaxotereVincristineVinblas
17、tineVindesineMitomycin CDoxorubicinCDDPExp.2 ControlMethotrexateCPA100151.53557.51050200DPD(pmol/mg protein/min)*P 70KPS704-6cys RR+SDUntill the patients intolerance or PD Cape1000mg/m2 bid d1-14PTX 80mg/m2 d1,8,Q3wCape1000mg/m2 bid d1-14Primary results-PTX+Cape sequenced with Cape 185 patiens，158 e
18、valuated CR 2 cases，PR 61 cases(RR39.9%)SD 74cases（46.8%）PD 21cases（13.3）DCR 86.7%同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，导致治疗效果的差异，导致治疗效果的差异tubulin III 表达对卡培他滨联合紫杉醇化疗PFS和OS的影响58ML22697-III期多中心、随机、对照研期多中心、随机、对
19、照研究究随随机机1:1紫杉醇卡培他滨紫杉醇卡培他滨 顺铂卡培他滨顺铂卡培他滨4周期周期直到进展直到进展或或6周期周期卡培他滨卡培他滨直到进展直到进展A组组B组组 晚期晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌复发胃或胃食管结合部腺癌 未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展个月出现进展N=3202022-8-17病例分享周重复周重复32007-62007-82007-10一般状况较好一般状况较好化疗有效化疗有效病灶局限病灶局限多学科讨论多学科讨论术后病理术后病理中低分化腺癌，符合胃癌中低分化腺癌，符合胃癌 肝转移肝转移可见肿瘤细胞坏死，未见脉管癌栓
20、可见肿瘤细胞坏死，未见脉管癌栓KEN SHIRABE，et al，HPB2006少量腹水，子宫肌瘤，左附件区肿物少量腹水，子宫肌瘤，左附件区肿物 胃癌卵巢转移的综合治疗胃癌卵巢转移的综合治疗手术手术+PTX+CAPECAPE：PFS 12月（月（9个月时个月时CA199升高，升高，12月时腹膜后月时腹膜后LNM）今后探索方向今后探索方向 优化一线优化一线 维持治疗：维持治疗：结直肠癌结直肠癌-OPTIMOX 肺癌肺癌-Alimta（JMED）二线治疗：二线治疗：如如EGF104578-lapatinib/PTX vs PTX 一线治疗：一线治疗：靶向治疗靶向治疗.围手术期围手术期 vs 术后辅助，药物、方案优选术后辅助，药物、方案优选 晚期胃癌多学科综合治疗等晚期胃癌多学科综合治疗等 Thank You For Your Attention!2022-8-17
