1、血脂血脂控制控制新进展新进展解读临床降脂策略解读临床降脂策略内容内容血脂领域药物研究新进展血脂领域药物研究新进展以以LDL-C为靶点的药物进展为靶点的药物进展以HDL-C为靶点的药物进展以炎症因子为靶点的药物进展他汀类药物、他汀类药物、PCSK9抑制剂抑制剂CETP抑制剂-REVEAL研究CANTOS研究从新进展看临床降脂策从新进展看临床降脂策略略临床血脂管理需关注什么靶点？LDL-C要降多低？如何选用调脂药物？何时启动他汀，用多久？乳糜粒食物胆因醇甘油 三酷庐蛋白脂酶FFA羽糜粒残粒到动脉粥样硬化斑块脂肪贮存动员LPFFACM外GLUI 周组 织,jLP氧化利用ESC新证据一：新证据一：不同
2、低剂量他汀对血糖不同低剂量他汀对血糖影影响对响对比比研究研究Lee YS,et al.2017 ESC abstract 82.研究背研究背景景：他汀因在有心血管风险患者中明确获益而得到广泛应用 近年来有研究提示他汀有引起新发糖尿病的风险研究目的研究目的：比较瑞舒伐他汀10mg、阿托伐他汀10mg、匹伐他汀2mg对空腹血糖的影响韩国、单中心、回顾性、观察性研究韩国、单中心、回顾性、观察性研究入选标准：-FBS 110mg/dL-药物组：1297例使用他 汀 超过3年-对照组：258例既往无他汀类药物治疗史主要终点：-FBS的变化次要终点：-2型糖尿病的发生-LDL胆固醇的变化FBS:空腹血糖瑞
3、舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg匹伐他汀匹伐他汀2mg对照组对照组研究结果：他汀对血糖研究结果：他汀对血糖的的影响影响研究结果此研究中使用他汀3年引起新发糖尿病的风险在4%左右与阿托伐他汀、匹伐他汀相比，瑞舒 伐他汀在强效降低LDL-C和TC的同时，对升高血糖的影响最小Lee YS,et al.2017 ESC abstract 82.%ch1yr%ch2yr%ch3yr%ch4yr%ch5yr1086420-2-4对照组匹伐他汀FBS变化变化,%1yr2yr3yr4yr5yr0.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5LDL胆固醇变化胆固醇变化,%1yr2yr
4、3yr4yr5yr阿托伐他汀瑞舒伐他汀总胆固醇变化总胆固醇变化,%1050-5-10-15-20-25-30对照组阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀对照组阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀ESC新证据二：新证据二：他汀对斑块微结构的改善他汀对斑块微结构的改善研究背景：研究背景：他汀类药物治疗有助于稳定冠状动脉斑块，目前指南推荐高强度阿托伐他汀或瑞舒伐他汀 来减少冠状动脉疾病患者的心血管事件。然而，尚没有研究比较这些高强度他汀类药物治 疗对斑块稳定性的影响。光学相干断层扫描(OCT)能够显示与斑块易损性相关的斑块微结 构。该研究旨在研究高强度瑞舒伐他汀和高强度阿托伐他汀患者的斑块形态。方法：方法：对155例
5、冠心病患者接受高强度瑞舒伐他汀(20-40mg)或高强度阿托伐他汀(40-80mg)患者 的170处非罪犯脂质斑块进行了分析。在用高强度瑞舒伐他汀(n=72)治疗的患者和用高强 度阿托伐他汀(n=110)治疗的患者中，进行OCT成像，将斑块微观结构进行比较。Honda S,et al.2017 ESC abstract P630.对155例冠心 病患者，170 处非罪犯脂质 斑块OCT观察斑块微结构 (包括斑块微通道和脂质 负荷指数)20-40mg 瑞瑞舒伐他汀舒伐他汀40-80mg 阿阿 托伐他汀托伐他汀研究结果：与阿托伐他研究结果：与阿托伐他汀汀相比相比，瑞舒瑞舒伐伐他汀他汀组组斑块斑块微
6、通道发生率低，斑块微通道发生率低，斑块脂脂质负质负荷荷指数小指数小Honda S,et al.2017 ESC abstract P630.与阿托伐他汀相比，高强度瑞舒伐他汀治疗更易于稳定斑与阿托伐他汀相比，高强度瑞舒伐他汀治疗更易于稳定斑块块瑞舒伐他汀组患者LDL-C水平降得更低、HDL-C水平更高，OCT分析显示，接受瑞舒伐他汀治疗患者与阿托伐他汀治疗患者相比，斑块发生微通道(microchannels)的可能更低且脂质负荷指数更小LDL-C水平mg/dlP0.01HDL-C水平mg/dlP0.03斑块微通道发生率P0.008脂质负荷指数发生率mm oP0.01ESC新证据三：糖尿病视新证
7、据三：糖尿病视网网膜病膜病变变患者患者强化他汀强化他汀 vs.标准治疗标准治疗：EMPATHY 研研究究Late-breakingLate-breakingclinicalclinical trialstrialsEMPATHY试验是首个在糖尿病性视网膜病变患者比比较强较强化化他他汀汀与标准他汀治疗的有效 性研究。前瞻性试验、共纳入了日本772家医院和家庭诊所的5042例高胆固醇血症，糖 尿病性视网膜病变，无冠状动脉疾病史的患者。多中心、开放性、随机、平行、对照研究2型糖尿病高胆固醇血症糖尿病性视网膜病变观察期(4-8周)强化强化组组(LDL-C70mg/dL)按照日本指南对血糖和血压进行控制
8、标准组标准组(LDL-C 100mg/dL和和70 mg/dl(有动 脉粥样硬化)或100 mg/dl(无动脉粥样硬化)，且接受最大剂量的他汀治疗30天以上。患者被随机 分入8组，接受研究第1天单次注射的安慰剂组，和200 mg、300 mg、500 mg的Inclisiran组；及 接受两次注射(第1天和第90天)的安慰剂组，和100 mg、200 mg、300 mg的Inclisiran组。分别在 14天，第30天，第360天进行随访，期间180天进行一次主要评估，研究的主要终点为，与基线相 比时LDL-C水平变化Inclisiran作用靶点：能够抑制枯草溶菌素转化 酶9(PCSK9)的合
9、成，可靶向降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平完成(483)第1天 第14天 第30天第90天 第180天 第210天研究药物给药第1次随访访视每月一次随访访视主要终点评估研究访视结束第360天延长随访时间第1天 第14天 第30天第90天 第180天 第210天研究药物给药第1次随访访视每月一次随访访视研究药物给药 主要终点评估 研究访视结束第360天延长随访时间筛选(696)按国家、处方药分层随机(501)单次给药起始方案两次给药起始方案安慰剂N=65200 mg N=60300 mg N=61*500 mg N=65*治疗(497)安慰剂N=62100 mg N=61*200 mg N=
10、62*300 mg N=61360天研究结果显示，单次注射Inclisiran后，200 mg组、300 mg组、500 mg组LDL-C平均水平分别下降30%、37、39%；两次注射Inclisiran后，100 mg组、200 mg 组、300 mg组LDL-C水平分别下降30%、40、46%。其中，两次注射300 mg Inclisiran时，LDL-C水平下降幅度最大。Khvorova A.N Engl J Med 2017,376(1):4-7.Ray KK,et al.2017 ESC presentation.两次注两次注射射300 mg Inclisiran时时，LDL-C水平
11、下降幅度最大水平下降幅度最大LDL-C水平随时间推移的持续降低效果水平随时间推移的持续降低效果LDL-C水平从水平从第第1天到天到第第360天的平均降幅天的平均降幅单次给药起始方案两次给药起始方案LDL-C水平从第1天 到第360天的变化(%)在研究过程中，在研究过程中，Inclisiran降胆固醇疗效持久稳定降胆固醇疗效持久稳定(6个月个月)同样证实同样证实300mg为最佳治疗方案为最佳治疗方案Khvorova A.N Engl J Med 2017,376(1):4-7.Ray KK,et al.2017 ESC presentation.单次注射单次注射Inclisiran 300mgL
12、DL-C降幅平均值降幅平均值41%持续持续6个月个月单次给药起始方案两次给药起始方案LDL-C较基线的变化(%)第270天平均值平均值 中位值中位值平均值平均值中位值中位值持持续续6个月的个月的LDL-C水平水平 较较基线的变化基线的变化=41%持持 续续6个月个月的的LDL-C水平水平 较较基线的变化基线的变化=51%第90天第270天第90天双次注射双次注射Inclisiran 300mg LDL-C降幅平均值降幅平均值51%持持续续6个月个月评估其从第评估其从第90天到第天到第270天的天的LDL-C含量变化百分含量变化百分比比Inclisiran用于降用于降低低体内体内LDL-C含量具
13、有含量具有个个体差体差异异性，性，具体原因还有待于进一具体原因还有待于进一步步研究研究疗效：第疗效：第360天天的的LDL-C水平降水平降幅幅(mg/dL)个体患者的应答个体患者的应答单次给药起始方案两次给药起始方案ORION 1 研究结论研究结论Khvorova A.N Engl J Med 2017,376(1):4-7.Ray KK,et al.2017 ESC presentation.安全性安全性 到第360天，患者可预测回到基线水平 1年时，无安全性问题给药剂量和给药频率给药剂量和给药频率 最佳起始剂量：第1天和第90天皮下注射300mg 在第90天时达到第一次拐点，应给予二次注射
14、以维持平稳的降脂幅 度，第二次拐点在第270天，预示着每180天需要给药一次，可维持 稳定、持久地降低LDL-C值 Inclisiran用于降低体内LDL-C含量具有个体差异性，具体原因待分析研究拓研究拓展展：Inclisiran已经进入三期临床研究内容内容从新指南新进展看临床降脂策略ESC血脂领域药物研究新进展以LDL-C为靶点的药物进展以以HDL-C为靶点的药物进展为靶点的药物进展以炎症因子为靶点的药物进展他汀类药物、PCSK9抑制剂CETP抑制剂抑制剂-REVEAL研究研究CANTOS研究临床血脂管理需关注什么靶点？LDL-C要降多低？如何选用调脂药物？何时启动他汀，用多久？ILLUIN
15、ATE研究：研究：失败失败Dal-OUTCOME研研究：究：失败失败ACCELERATE研究：研究：失败失败2017 ESCREVEAL研研究究：阳性阳性CETP抑制抑制 剂研发历程剂研发历程以升以升高高HDL为靶点为靶点的的CETP抑制剂研究，抑制剂研究，是否可能开是否可能开启调脂药物领域新篇章？启调脂药物领域新篇章？Landray MJ,et al.Am Heart J 2017;187:182-90.CETP是一种由肝脏分泌的具有疏水性的糖蛋白，促进HDL颗粒与含apoB的颗粒如 CM、LDL和VLDL中的CE 与TG的交换，最终使胆固醇从外周细胞通过LDL受体被 肝脏摄取形成胆汁排出体
16、外，发挥其抗动脉粥样硬化的作用。当LDL受体功能不正 常时，CETP可能使LDL在血浆中积聚。因此，药物抑制CETP可降低其潜在的致动脉粥样硬化作用并通过升高HDL-C水平来达到抗动脉粥样硬化作用CETP：胆固醇酯转运蛋白CE:胆固醇酯以CETP抑制剂的研究，仅REVEAL研究得到阳性结果2016年年REVEAL研研究背究背景景及设计及设计Late-breakingLate-breakingclinicalclinical trialstrialsREVEAL试验是由英国牛津大学领导的一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照3 期试验，旨在评估在足量他汀基础上加用Anacetrapib(100m
17、g/日)降低LDL-C的有效 性和安全性，可否进一步降低主要心血管病事件，改善预后，共入选30,449例动脉 粥样硬化性疾病高危患者，平均随访4年，其中来自中国大陆的合格受试患者超过 9000例Anacetrapib100mg/dN=15225对照组N=15224N=3044950岁的闭塞性血管疾病患者既往使用足量他汀研究药物：Anacetrapib（CETP抑制剂）随访：4年和1900例主要终点事件Martin Landray and Louise Bowman,2017 ESC presentation.主要终点主要终点：主要的冠状动脉事 件(即冠脉死亡，心 肌梗死，或冠状动 脉血运重建)
18、研究结果：在他汀基础研究结果：在他汀基础上上使使用用CETP抑抑制剂制剂升升HDL同时同时降降LDL-C，且降低复合终且降低复合终点点9%主要终点：主要冠脉事件主要终点：主要冠脉事件(冠心病死亡、心肌梗死或冠脉血运重建)发生事件的患者(%)Anacetrapib对血脂的影响对血脂的影响随访时间(年)REVEAL研究结果证实，在他汀基础上，加用100 mg/日Anacetrapib，平均随访4.0年，相 比于对照组，LDL-C下降约41%，HDL-C升高104%。在硬终点方面，Anacetrapib较对照组 显著降低一级复合终点9%(包括冠脉死亡、心肌梗死和冠脉血运重建术)Landray M,e
19、t al.2017 ESC presentation.安全性结果：轻微升高安全性结果：轻微升高血血压和压和肾肾功能功能，有降有降低低新发新发糖尿病趋势，总体耐受糖尿病趋势，总体耐受性性良好良好安全性评估结果安全性评估结果评估评估AnacetrapibP安慰剂安慰剂差异差异新发糖尿病新发糖尿病血压血压收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)高血压严重不良事件肾病肾病510132.477.6151(1.0%)0.050.0020.040.56571131.777.4141(0.9%)-0.7%0.70.60.1%新发 eGFR60 mL/min/1.73m21344(11.5%)1206(10.6%)
20、0.98%0.04肾衰严重不良事件169(1.1%)146(1.0%)0.15%0.20对肝脏、黄斑变性、认知功能、肿瘤或其他不良事件无影响Landray M,et al.2017 ESC presentation.REVEAL 研究带给我们的启示研究带给我们的启示REVEAL研究显示，研究显示，在在现有现有指指南推南推荐荐的他的他汀汀治疗治疗基基础础上上，Anacetrapib可额外减少高可额外减少高危危心血心血管管病患病患者者的主的主要要心血心血管管事件事件，但改但改 善预后的疗效是在治疗善预后的疗效是在治疗1年后才年后才开开始显现始显现然而，鉴于该项研究显示然而，鉴于该项研究显示长期严重
21、长期严重不不良反良反应应的不的不确确定定性性，药物药物性性价比价比、以及、以及PCSK9抑制剂强力降抑制剂强力降低低LDL-C等综等综合合因素因素，美国美国默默克公克公司司在今在今 年年6月在即对外公布主要结果后月在即对外公布主要结果后，至今至今仍仍未决未决定定是否是否向向美美国国FDA递交递交 上市申请，使得该药物最终是否走上市申请，使得该药物最终是否走入入临床临床仍仍存在存在不不确定确定性性。CETP抑制剂开启调血脂药物治疗领域的抑制剂开启调血脂药物治疗领域的新新篇篇章章还还需拭需拭目目以待以待Landray M,et al.2017 ESC presentation.内容内容ESC血脂领
22、域药物研究新进展血脂领域药物研究新进展从新指南新进展看临床降脂策略以LDL-C为靶点的药物进展以HDL-C为靶点的药物进展以炎症因子为靶点的药物进以炎症因子为靶点的药物进展展他汀类药物、PCSK9抑制剂CETP抑制剂-REVEAL研究CANTOS研究研究临床血脂管理需关注什么靶点？LDL-C要降多低？如何选用调脂药物？何时启动他汀，用多久？以炎症因子为靶点：以炎症因子为靶点：从从CRP到到IL-1,动脉粥样硬化治动脉粥样硬化治疗靶点逐渐上游化疗靶点逐渐上游化Canakinumab:卡纳单抗CRP：C反应蛋白IL-6：白介素6IL-1:白介素1CANTOS研究：在他汀基础上使用抗炎药卡纳单抗研究
23、：在他汀基础上使用抗炎药卡纳单抗CANTOS研究为III期临床试验，共纳入10061例既往有心肌梗死且超敏C反应蛋白(hs CRP)2mg/L的动脉粥样硬化 患者，这些患者均在他汀治疗基础上随机分配接受三种剂量治疗50mg、150mg或300mg或安慰剂治疗，每3个月 给药一次。中位随访时间为3.7年。Ridker PM,et al.ESC Late-Breaking Clinical Trails 2017.稳定性CAD(MI后)接受他汀、ACE/ARB、BB、ASA治疗hsCRP持续升高(2mg/L)N=10,06139个国家2011年4月-2017年6月1490例主要事件随机卡纳单抗 5
24、0mgSC 每3个月随机卡纳单抗150mgSC 每3个月随机卡纳单抗300mgSC 每3个月*随机 安慰剂SC 每3个月主要心血管终点：非致死性主要心血管终点：非致死性MI、非致死性卒中、心血管死亡、非致死性卒中、心血管死亡(MACE)关键次要心血管终点关键次要心血管终点：MACE+需计划外血运重建的不稳定型心绞需计划外血运重建的不稳定型心绞痛痛(MACE+)关键非心血管安全安全性性终点：癌症和癌症死亡率、感染和感染死亡率研究设计研究设计SC:皮下注射SC:皮下注射(subcutaneous)CANTOS研究：在他汀基础上使用抗炎药卡纳单抗研究：在他汀基础上使用抗炎药卡纳单抗可使主要终可使主要
25、终点点MACE事件降事件降低低15%Ridker PM,et al.ESC Late-Breaking Clinical Trails 2017.主要有效性终点是首次发生非致死性卒中、非致死性心梗或心血管死亡关键二级有效性终点是主要终点中的任何事件加不稳定心绞痛导致的紧急血运重建。0.250.200.150.100.050.00 01CANTOS:主要心血管终点主要心血管终点 (MACE)安慰剂 SC 每3个月 卡纳单抗150/300 SC 每3个月HR 0.8595%CI 0.76-0.96 P=0.0072345随访时间(年)累积发生率(%)安慰剂50mg sc150mg sc 300mg
26、 sc抗炎药卡纳单抗hsCRP降低39%、没有带来LDL-C的变化，但主要终点风险降低15%(p=0.007);且带来非心血管临床获益，降低癌症死亡率和肺癌及致死性肺癌发生率内容内容ESC血脂领域药物研究新进展以LDL-C为靶点的药物进展以HDL-C为靶点的药物进展以炎症因子为靶点的药物进展他汀类药物、PCSK9抑制剂 CETP抑制剂-REVEAL研究Cantos研究从新指南新进展看临床降脂策从新指南新进展看临床降脂策略略临床血脂管理需关注什么靶点？临床血脂管理需关注什么靶点？LDL-C要降多低？如何选用调脂药物？何时启动他汀，用多久？必须关注必须关注LDL-C水平水平EAS欧洲动脉粥样硬化学
27、会专家共欧洲动脉粥样硬化学会专家共识识绝对绝对LDL-C与心与心血血管管风险风险之之间存间存在在剂量剂量依依赖性赖性的的对数对数线线关系关系，而且而且这这一关一关系不依赖于其他的心血系不依赖于其他的心血管管风险风险因因素。素。Ference BA,et al.Eur Heart J 2017;38:2459-72.NPCILIDLRAPCEPCSCIA to ZGISS-PSEARCHIMPROVI-ITALLHAT-LLTIDEALTNTMEGAPROIVE-IT4OALERTAUROPASHARP UPS ASPENAPCAPS/TEXCAPSPROSPRA45HPSASCOT-LLA W
28、OSCOPSHDPE-3 CAMEPOST-CABGLIPIDALLIANCECAROSJUPITERPCTAS SALLLE GRSERIC D2CHGN D2EPFC D3OHGND3IDL GNSAPGS PHIGAPC D4CHGN D4CHGN D5 ERFC D5LDLR IN02002079IDLR(HR)0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0LDL-C(mmol/L)该共识文件同步发表于欧洲心脏杂志，其依据是200余项前瞻性流行病学、遗传学和孟德尔随机研究和随机临床试验，受试者数量达到200余万例，随访时间也达到了2000万人年。03020SOMT3
29、10AP03AMERICAN4050607080CHD风险降低比例(%)孟德尔随机研究孟德尔随机研究 中位随访：52年 (n=194427)前瞻性队列研究前瞻性队列研究 中位随访：中位随访：12年年 (n=403501)随机对照研究随机对照研究 中位随访：中位随访：5年年 (n=196552)ESC新数据新数据：LDL-C仍然是要关注的靶点仍然是要关注的靶点，LDL-C与与ASCVD事件呈正相关关系事件呈正相关关系，LDL-C越低，越低，ASCVD事件越低事件越低研究背景与目的：美国指南对LDL-C、non-HDL-C目标消除一直是争论的来源。通过LDL-C和non-HDL-C的水平评估624
30、28例2型糖尿病患者(无ASCVD，用他汀治疗)的ASCVD事件发生的风险不同不同LDL-C水平所对应的水平所对应的ASCVD风险风险糖尿病研究队列糖尿病研究队列KPNC 积极的、连续的KPNC成员(截至2006年 年龄范 完整的N=144588排除既往ASCVD=11836I型糖尿病=1929随访期间 坚持他汀治疗N=62428N=92786无既往ASCVD的T2D患者 N=130823平均年龄：岁64.11月1日)女性:46.9%围21-90岁基线时接受平均随访时间：6.0 基线数据他汀类药物治疗年KPNC,Kaiser Permanente Northern CaliforniaFull
31、y adjusted model HR:完全校正后的风险系数若LDL-C小于50mg/dl，ASCVD事件风险下降42%ESC EMPATHY研究显示：研究显示：LDL-C越低，糖尿病患者的事件发生率越低越低，糖尿病患者的事件发生率越低Itoh H,et al.2017 ESC hotline.1年时的LDL-C降幅(mmol/L)事件发生率降低比例(%)LDL-C水平变化与糖尿病患者事件发生率降低比例的关系水平变化与糖尿病患者事件发生率降低比例的关系与与CTT荟萃分析比较荟萃分析比较CTT(胆固醇治疗试验协作组)主要血管事件：主要冠脉事件、冠脉血运重建、卒中(标准治标准治疗疗)(强化治疗强化
32、治疗)EMPATHY研究：2017ESC强化他汀对糖尿病视网膜病变的研究 CARDS：他汀在糖尿病患者一级预防的研究ASCOT:观察降脂治疗对高血压伴血脂正常或异常患者的冠心病一级预防AHA中中ASCVD患者的危险分层：极高危患者与高危患患者的危险分层：极高危患者与高危患者者主要主要ASCVD事件事件近期ACS（12个月内）既往心肌梗死病史（不同于上面所述的近期ACS事件）缺血性卒中病史有症状的外周动脉疾病（ABI0.85的跛行或者既往血运重建史或截肢）高危情况高危情况年龄65岁杂合子型家族性高胆固醇血症主要ASCVD事件以外的既往冠状动脉旁路移植术或经皮管脉介入术病史糖尿病高血压慢性肾功能不
33、全(eGFR 15-59 mL/min/1.73 m2)近期吸烟史他汀最大耐受剂量联合依折麦布后LDL-C仍持续升高(LDL-C 100 mg/dL2.6极高危：1）多个主要AmSCVD事件 或 2）1个主要ASmCVD事件+多个高危因素 ol/L)充血性心衰史Grundy,S.M.,et al.,2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol:A Report of the American College of Card
34、iology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol,2018.极高危：1）多个主要ASCVD事件 或 2）1个主要ASCVD事件+多个高危因素内容内容ESC血脂领域药物研究新进展以LDL-C为靶点的药物进展以HDL-C为靶点的药物进展以炎症因子为靶点的药物进展他汀类药物、PCSK9抑制剂CETP抑制剂-REVEAL研究Cantos研究从新指南新进展看临床降脂策略临床血脂管理需关注什么靶点？LDL-C水平LDL-C要降多低？如何选用调脂药物？何时启动他汀，用多
35、久？随着指南变迁随着指南变迁对对LDL-C提出了更积极的更低的靶目标值提出了更积极的更低的靶目标值极高危患者降脂治疗核心理念极高危患者降脂治疗核心理念：降降LDL-C更低些更好更低些更好美国ATP：极高危患者：可选择LDL-C1.8 mmol/L作为靶目标ESC/ESA血脂异常管理指南：极高危患者：LDL-C 1.8 mmol/L 或降幅 50%1.Circulation；2004；110:227-239 2.Eur Heart J.2011;32(14):1769-818.S122 4.Catapano AL,et al.Eur Heart J.2016 Oct 14;37(39):2999
36、-3058.et al.Circulation.2014 Dec 23;130(25):e344-426.7.Roffi M,et al.Eur Heart J.2016 Jan 14;37(3):267-315.8.Borja Ibanez,et al.European Heart Journal(2017)00,1662017年ESC大会召开的首日，颁布了ESC急性ST段抬高型心肌梗 死管理指南3Jacobson TA,et al.J Clin Lipidol.2015 Nov-Dec;9(6 Suppl):S1-5.Jellinger PS,et al.Endocr Pract.2017
37、 Feb 3.6.Amsterdam EA,20112004美国ATP：极高危患者：可选择LDL-C1.8 mmol/L作为靶目标NLA以患者为中心的血脂异 常管理建议：极高危患者：LDL-C 1.8 mmol/L或降幅 50%20162015血脂 领域ACCE/ACE血脂异常管理和预防动脉粥样硬化指南极高危患者：1.8 mmol/L超高危患者：1.4 mmol/L2017ACS领域美国ATP：AHA/ACCSTEMI管理指南 高强度他汀(降幅50%)20142014ESC/EAS 血脂管理指南LDL-C 1.8mmol/L或降 幅50%(基线在1.8-3.5 mmol/L)20162015美
38、国ATP：AHA/ACCSTEMI管理指南 高强度他汀(降幅50%)ESC NST-ACS管理指南 高强度他汀(降幅50%)LDL-C 1.8mmol/LESC STEMI新新指指南：南：强调强调LDL-C Lower is better的理念的理念Ibanez B,et al.Eur Heart J 2017;00:1-66.1.83.5若基线水平若基线水平在在1.8-3.5之间，之间，L DL-C至少至少降降低低50%最低要求：至少最低要求：至少LDL-C目标值目标值 1.8基线若若LDL-C水平在水平在70-135ml/dL (1.83.5 mmol/L)患者患者A患者患者B推荐LDL-
39、C目标值135ml/dL (3.5mmol/L)27,564例高危、稳定的确诊心血管疾病患者(存在心梗、卒中或症状性外周动脉疾病病史)筛选，血脂稳定和安慰剂导入高或中等强度他汀治疗(依折麦布)随机化 双盲Evolocumab SC每两周140 mg或每月420 mg注射一次安慰剂 SC每两周或每月注射一次每12周随访1次研究设计：研究设计：纳入 2013 年 2 月至 2015 年 6 月来自 49 个国家共 27564 例患者，对既往存在心肌梗死(MI)、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病(PAD)以及在优化他汀治疗基础上 LDL-C 70 mg/dL 或 非 HDL-C 100mg/dL 的受
40、试者进行 1：1 随机对照研究,分为PCK9抑制剂Evolocumab 组和对照组FOURIER 研究：研究：PCSK9抑制剂可降抑制剂可降低低 LDL-C 至至30mg/dlHadjiphilippou S,et al.N Engl J Med,2017;376(18):1713.中位随访时间中位随访时间26个月个月LDL-C 降幅降幅达达 59%Evolocumab 组的组的 LDL-C 降幅绝对值降幅绝对值56 mg/dl，LDL-C 中位数中位数:30 mg/dlFOURIER 研究：继续降低研究：继续降低 LDL-C 仍有获益首次证实仍有获益首次证实 PCSK9抑制剂可减少心血管终点
41、事抑制剂可减少心血管终点事件件，且观，且观察察2年安全性良好年安全性良好安全性安全性安慰剂不良事件不良事件(%)任何严重过敏反应注射部位反应治疗相关和导致停用研究药物 肌肉相关白内障糖尿病(新发)神经认知功能实验室结果实验室结果(%)结合抗体中和抗体安全性及耐受情况好安全性及耐受情况好糖尿病及神经认知问题等不良事件的发生率与安慰 剂组相似，停药率低且不高于安慰剂组14.67.9HR 0.85(0.79-0.92)P0.0001HR 0.80151050CV死亡,MI,卒中,UA,冠脉血运重建CV死亡,MI,卒中3年KM率(%)HR 0.8012.6(0.73-0.88)P0.00001 9.9
42、安慰剂Evolocumab主要终点主要终点ESC：FOURIER 研究的进一步亚组分析研究的进一步亚组分析研究研究目的目的为了探索更低的LDL-C水平对心血管事件的疗效和安全性，进行 FOURIER研究的二次分析，主要终点是复合心血管死亡，MI,卒中，冠 状动脉血运重建或不稳定心绞痛事件研究方法：对研究方法：对FOURIER研究的受试者分研究的受试者分了了5组组 在第在第4周进行周进行LDL-C评估评估 根据第根据第4周达到的周达到的LDL-C指标值对指标值对5组组进行进行分分析析I.0.5mM(20 mg/dL)II.0.5-1.3mM(20-49 mg/dL)III.1.3-1.8mM(5
43、0-69 mg/dL)IV.1.8-2.6mM(70-99 mg/dL)V.2.6mM(100 mg/dL)是参照组是参照组RP Giugliano，European Society of Cardiology 2017 Clinical Trial Update IAugust 28,2017研究结点研究结点：LDL-C水平降得越低水平降得越低，CV事件发事件发生生率越率越低低，即即使使LDL-C0.10第4周的LDL-C水平(mM)RP Giugliano，European Society of Cardiology 2017 Clinical Trial Update IAugust 2
44、8,2017安全性事件包括：新发糖尿病，癌症，白内障，因不良反应停药比例、AST/ALT3x等等FOURIER 研究的进一步分析研究的进一步分析 带给我们的启示：带给我们的启示：应当考虑比指南推荐的目标值还要更低应当考虑比指南推荐的目标值还要更低的的LDL-C目标值目标值 当前，他汀+PCSK9抑制剂 可将LDL-C降低到前所未有的低点(1mM)LDL-C与CV事件之间存在强递进关系，直到LDL0.26mM(10mg/dL)即使LDL-C值在2.2年时0.5mM(20mg/dL)，也未见额外的安全性事件研究者：这些数据表明我们应该考虑比目研究者：这些数据表明我们应该考虑比目前前 对动脉粥样硬化
45、的心血管疾病患者推荐对动脉粥样硬化的心血管疾病患者推荐的目的目 标值更低的标值更低的LDL-CLDL-C目标值目标值(mg/dL)若是糖尿病(1或2型)+0-1 ASCVD 危险因素1002 ASCVD 危险因素70+ASCVD70+ACS55亚州血脂专家共亚州血脂专家共识识：针对于糖尿病患者有更低针对于糖尿病患者有更低的的LDL-C目标值目标值55mg/dLChiang,Sun,Zhao,Toth,.Barter,Hu(in submission)专家建专家建议议可考可考虑虑30-40专家建议可考专家建议可考虑虑30-40共识建议：合并糖尿病共识建议：合并糖尿病的的ACS患者降患者降LDL-
46、C55mg/dl风险分类风险分类风险因素风险因素/10年风险年风险LDL-C治治疗疗目标目标(mg/dl)非非HDL-CApo B极端危险进展性ASCVD包括达到LDL-C70mg/dL 的患者后出现不稳定心绞痛伴的DM,CKD3/4或HeFH患者出现明确的 临床心血管事件早发ASCVD史(男性55岁，女性65岁)558070极高危确诊ACS,冠状动脉，颈动脉或外周动脉 血管疾病或近期因其住院治疗糖尿病或CKD3/4伴随1个危险因素杂合子家族性高胆固醇血症7010010%或等同的CHD危险，包括糖尿病或CKD3/4不伴其他危 险因素10013090中危2个危险因素且10年风险10%100130
47、90低危1个危险因素130160NR同时，同时，AACE/ACE糖尿病强化血脂管理共识：糖尿病强化血脂管理共识：极高危患极高危患者者LDL-C应应50%LDL-C小于0.5mmol/L安全性良好如何选用调脂药物？如何选用调脂药物？何时启动他汀，用多久？欧洲欧洲STEMI新版指南再次强调新版指南再次强调了了强化他汀的基石地强化他汀的基石地位位，入入院院24小时内启动小时内启动高强度他汀高强度他汀，获获IA级推荐级推荐Ibanez B,et al.Eur Heart J 2017;00:1-66.ESC STEMI新指南推荐：新指南推荐：只有当使用他汀最大耐受剂量仍未达标时，才考虑非他汀类药物只有
48、当使用他汀最大耐受剂量仍未达标时，才考虑非他汀类药物Ibanez B,et al.Eur Heart J 2017;00:1-66.依折麦布：依折麦布：只有当最大他汀剂量不只有当最大他汀剂量不耐耐受时受时，再再考虑依折麦布考虑依折麦布PCSK9抑制抑制剂剂国外国外适适应症应症用用于治于治 疗成人杂合子型家族性疗成人杂合子型家族性高高胆固醇胆固醇 血症和临床动脉粥样硬血症和临床动脉粥样硬化化心血管心血管 疾病疾病(如需降低低密度胆固如需降低低密度胆固醇醇的心的心 脏病或中风脏病或中风)ESC REVEAL研究中：非研究中：非HDL-C下降水平与心血管事件下下降水平与心血管事件下降比例关系显示他汀
49、类药物优降比例关系显示他汀类药物优于于CETP抑制剂抑制剂风险降低比例非HDL胆固醇绝对降幅(mg/dl)CETP抑制剂仅降抑制剂仅降非非HDL-C 18%、降事件风、降事件风险险9%而他汀类药物降非而他汀类药物降非HDL-C大于大于40%以上、降事件风险达以上、降事件风险达2035他汀vs.对照组50 mg/dL redn(4项试验)他汀vs.对照组50 mg/dL redn(17项试验)较多vs.较少 22 mg/dL redn (5项试验)冠心病死亡冠心病死亡或或MI风险降低比例风险降低比例vs.非非HDL胆固醇绝对降幅胆固醇绝对降幅(来自已发表的CTT荟萃分析)他汀的循证医学证据充他汀
50、的循证医学证据充足足，他，他汀汀基石基石地地位不位不可可撼撼动动Collins R,et al.Lancet 2016;388(10059):2532.706050403020100-100.300.400.500.600.700.800.901.001.10贝特类贝特类(9 项试验项试验)(3 项试验项试验)膳食膳食烟烟酸酸(4 项试验项试验)他汀类他汀类(25 项试验项试验)依折麦布依折麦布(1 项试验项试验)胆汁酸螯合剂胆汁酸螯合剂(2 项试验项试验)回肠侧路回肠侧路(1 项试项试验验)PCSK9抑制剂抑制剂(2 项试验项试验)01.82.0CETP抑制剂抑制剂(3 项试项试验验)0.2
