1、药物流行病学药物流行病学pharmacoepidemiologypharmacoepidemiology第三讲 研究方法第1页，共49页。流行病学研究方法分类流行病学研究方法分类流行病学研究方法观察法实验法数理法描述性分析性临床试验人群现场实验横断碳研究监测生态研究病例对照队列研究8/16/20222 2第2页，共49页。描述性研究（描述性研究（Descriptive StudyDescriptive Study）l生态学研究生态学研究 ecological studyl个案调查个案调查 case investigationl现况研究现况研究 crosssectional studyl筛检筛检
2、 screening8/16/20223 3第3页，共49页。生态学研究生态学研究 (Ecological Study)(Ecological Study)相关性研究（相关性研究（correlational study）以人群组为基本单位收集和分析资料，从以人群组为基本单位收集和分析资料，从而进行暴露与疾病关系的研究，即用代表人群而进行暴露与疾病关系的研究，即用代表人群组特征的量度来描述某些因素，例如年龄、时组特征的量度来描述某些因素，例如年龄、时间、卫生服务的利用，或者食品、药物等与疾间、卫生服务的利用，或者食品、药物等与疾病的关系。它描述疾病或健康状态在各人群中病的关系。它描述疾病或健康状
3、态在各人群中所占的百分数，以及各项特征者在各人群中所所占的百分数，以及各项特征者在各人群中所占的比例，并从这两类群体数据分析某疾病或占的比例，并从这两类群体数据分析某疾病或健康状态的分布与人群特征分布的关系，从而健康状态的分布与人群特征分布的关系，从而探索病因线索。探索病因线索。8/16/20224 4第4页，共49页。1958-1962年反应停销售量百分数与畸形新生儿年反应停销售量百分数与畸形新生儿 8/16/20225 5第5页，共49页。生态学研究的类型生态学研究的类型 1.生态学比较研究（生态学比较研究（cological comparison study）2.生态学趋势研究（生态学趋
4、势研究（cological trend study）研究步骤研究步骤 确定研究人群确定研究人群 收集资料收集资料 分析资料分析资料 主要用途主要用途 提出与疾病的分布相关的病因假设提出与疾病的分布相关的病因假设 评价干预实验和现场实验的效果评价干预实验和现场实验的效果 在疾病监测中估计某病的趋势在疾病监测中估计某病的趋势8/16/20226 6第6页，共49页。主要缺点主要缺点 缺乏暴露与疾病联合分布的资料缺乏暴露与疾病联合分布的资料 不能控制可能的混杂因素不能控制可能的混杂因素 相关资料中的暴露水平是近似值或平均水平，相关资料中的暴露水平是近似值或平均水平，由于暴露水平不是个体实际的值，由于
5、暴露水平不是个体实际的值，因此有时相关因此有时相关不能精确地解释暴露的改变量与所致疾病的发生不能精确地解释暴露的改变量与所致疾病的发生率与死亡率的改变量的关系，甚至可能使两者之率与死亡率的改变量的关系，甚至可能使两者之间的关系复杂化。间的关系复杂化。8/16/20227 7第7页，共49页。生态谬误（生态谬误（Ecological fallacyEcological fallacy），又称区群谬），又称区群谬误，层次谬误，是一种在分析统计资料时常犯的错误，层次谬误，是一种在分析统计资料时常犯的错误。和以偏概全相反，区群谬误是一种以全概偏，误。和以偏概全相反，区群谬误是一种以全概偏，如果仅基于群
6、体的统计数据就对其下属的个体性质如果仅基于群体的统计数据就对其下属的个体性质作出推论，容易引起生态谬误。这谬误假设了群体作出推论，容易引起生态谬误。这谬误假设了群体中的所有个体都有群体的性质中的所有个体都有群体的性质.生态谬误经常出現生态谬误经常出現在群体研究之中。在群体研究之中。8/16/20228 8第8页，共49页。个案调查和病例报告个案调查和病例报告个案调查（个案调查（case investigation）对个别发生的病例、病例的家庭及周围对个别发生的病例、病例的家庭及周围环境进行的流行病学调查。环境进行的流行病学调查。目的：目的：调查患者发病的来龙去脉，从而采取措调查患者发病的来龙去
7、脉，从而采取措施，防止或减少类似的病人发生。施，防止或减少类似的病人发生。核实诊断并进行护理指导核实诊断并进行护理指导 掌握当地疫情，掌握当地疫情，为疾病监测提供资料为疾病监测提供资料8/16/20229 9第9页，共49页。病例报告（病例报告（case report）是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病例的报告。以引起医学界对新出现的或不常见的疾病、药例的报告。以引起医学界对新出现的或不常见的疾病、药物不良反应的注意，从而可能形成某种新的假设。物不良反应的注意，从而可能形成某种新的假设。是临床医学和流行病学的重要联接点。是临床医学和流行
8、病学的重要联接点。可疑药物不良反应的自发报告可疑药物不良反应的自发报告 医生向当局或制药商的自发报告医生向当局或制药商的自发报告 目的：目的：在药物上市的早期提供可能与药物有关的事件的信在药物上市的早期提供可能与药物有关的事件的信号。号。8/16/20221010第10页，共49页。优点：病例来源广、情况反映迅速，是发现早期严重医学事件的最优点：病例来源广、情况反映迅速，是发现早期严重医学事件的最有效的途径。有效的途径。用途：通过自发报告提供一个不完整的分子，再通过适当地用途：通过自发报告提供一个不完整的分子，再通过适当地估计分母，估计分母，可得到药物不良反应发生率的粗略估计。可得到药物不良反
9、应发生率的粗略估计。注意问题：注意问题：对报告病例应进行详细的随访、核实诊断，以防止错误的对报告病例应进行详细的随访、核实诊断，以防止错误的结论。结论。同类药物中不同品种的可疑不良事件的报告率不宜互相比较。同类药物中不同品种的可疑不良事件的报告率不宜互相比较。新药上市后的头二、三年，是脆弱期，报告的频率较高，新药上市后的头二、三年，是脆弱期，报告的频率较高，可能会导致有关当局据此采取行动，因此应注意安排可疑可能会导致有关当局据此采取行动，因此应注意安排可疑病例的随访，以避免决策的影响。病例的随访，以避免决策的影响。8/16/20221111第11页，共49页。病例报告病例报告(case rep
10、ort)常是发现抗感染药物临常是发现抗感染药物临床应用中发生严重不良事件的第一线索，也是床应用中发生严重不良事件的第一线索，也是医药界监测临床罕见不良事件可依靠的重要手医药界监测临床罕见不良事件可依靠的重要手段。段。50年初，年初，Rich首例报道氯霉素引起致命性首例报道氯霉素引起致命性再生障碍性贫血，引起医学界的广泛重视，继再生障碍性贫血，引起医学界的广泛重视，继而以药物流行病学方法对其发生的频度和可能而以药物流行病学方法对其发生的频度和可能的机制曾作过深入的研究，使之在临床实践中的机制曾作过深入的研究，使之在临床实践中限定了应用范围。限定了应用范围。90年代初，替马沙星也是通年代初，替马沙
11、星也是通过可疑药物不良反应的自发报告，了解到此药过可疑药物不良反应的自发报告，了解到此药可导致低血糖和溶血性贫血，甚至导致死亡。可导致低血糖和溶血性贫血，甚至导致死亡。8/16/20221212第12页，共49页。该药进入社会性考察期间，处方用药该药进入社会性考察期间，处方用药174000例，收到有关严重不良反应报例，收到有关严重不良反应报告共告共48例，发生频度为例，发生频度为0.28，提示，提示其用药安全性很差，不能供临床继续应其用药安全性很差，不能供临床继续应用，研制厂家用，研制厂家Abbott公司宣布自愿将公司宣布自愿将其从世界市场上撤除。其从世界市场上撤除。8/16/20221313
12、第13页，共49页。影响自发报告率的因素影响自发报告率的因素 *医疗保健系统的差别和医生的态度医疗保健系统的差别和医生的态度 *报告时的舆论气候报告时的舆论气候 *药物类型的因素药物类型的因素 包括药物市场年龄包括药物市场年龄 周期效应和给药途径等。（不经肠胃周期效应和给药途径等。（不经肠胃 的给药比口服给药产生更多的反应）。的给药比口服给药产生更多的反应）。*药物事件的类型和反应者的特征：严药物事件的类型和反应者的特征：严 重的反应报告率较高重的反应报告率较高8/16/20221414第14页，共49页。现况调查Cross-sectional survey又称为患病率研究（又称为患病率研究（
13、prevalence survey）在一个确定的人群中，在某一个试点在一个确定的人群中，在某一个试点或短时间内同时收集暴露与疾病的状况，或短时间内同时收集暴露与疾病的状况，从而提供某病频率和特征的信息。从而提供某病频率和特征的信息。在药物上市后安全性的研究、药物利在药物上市后安全性的研究、药物利用研究、药物不良反应的研究、药政管理用研究、药物不良反应的研究、药政管理的研究都需应用到现况研究。的研究都需应用到现况研究。8/16/20221515第15页，共49页。现况调查的目的与内容：现况调查的目的与内容：了解目前某地区某种疾病的流行强度和该了解目前某地区某种疾病的流行强度和该病的病的三间分布三
14、间分布的特点，分析患病率与环境因的特点，分析患病率与环境因素、人群特征以及防病措施的效果等因素的关系，素、人群特征以及防病措施的效果等因素的关系，为制定防治决策提供依据。为制定防治决策提供依据。现况调查方法现况调查方法 （一）普查（一）普查 为了了解某病的患病率或某人群的健为了了解某病的患病率或某人群的健康状况以及筛查某种可疑的病人，康状况以及筛查某种可疑的病人，在一定的时在一定的时间内对一定范围的人群中的每一个成员进行调查间内对一定范围的人群中的每一个成员进行调查或检查。或检查。8/16/20221616第16页，共49页。筛检（screening）筛检是普查的一种方式。它是应用快速的试验、
15、检查或其他方法，从表面健康的人群中查出某病的可疑患者，筛检出来的阳性或可疑阳性患者应进一步通过检查确诊，并给予相应的处理。筛检的试验方法的评价指标 1.真实性（validity）测量值与真实值的符合程度。二个指标：灵敏度（sensitivity）特异度（specificity）8/16/20221717第17页，共49页。许多疾病的早期，体内组织和器官虽已发生病理学上的改变，但在临床上可不表现出相应的症状和体征，待体内病理改变以及对身体的损害已相当明显时，某病的一系列相应症状和体征就表现出来。筛检的构思是如能在疾病的早期阶段及时发现病例，再经各种临床检验和检查作出诊断并加以治疗，肯定会提高治愈
16、率，减少死亡。筛检和患者到医院求医是性质上完全不同的两回事。8/16/20221818第18页，共49页。二、筛检的定义二、筛检的定义 筛检是运用快速和简便的检查、检验和手段自健康筛检是运用快速和简便的检查、检验和手段自健康人群中发现早期病例的工作。人群中发现早期病例的工作。它是一种初步检查，不是它是一种初步检查，不是对所患疾病作出诊断。筛检阳性须就医，以便作出确切对所患疾病作出诊断。筛检阳性须就医，以便作出确切的诊断和接受必要的治疗。现以图解来说明，见图的诊断和接受必要的治疗。现以图解来说明，见图1 1。经过筛检，将健康人分为两部分，一部分为筛检阴性，经过筛检，将健康人分为两部分，一部分为筛
17、检阴性，认为是健康人群，按照筛检计划，以后按期再参加筛检。认为是健康人群，按照筛检计划，以后按期再参加筛检。另一部分为筛检阳性，认为他们是某病的早期病例，他另一部分为筛检阳性，认为他们是某病的早期病例，他们经过各种诊断试验检查后，又分为两部分，一部分为们经过各种诊断试验检查后，又分为两部分，一部分为确定现时未患某病，但以后也应按期参加筛检。另一部确定现时未患某病，但以后也应按期参加筛检。另一部分则确诊已患某病，应接受治疗。分则确诊已患某病，应接受治疗。8/16/20221919第19页，共49页。8/16/20222020第20页，共49页。筛检的目的筛检的目的1早期发现病例早期发现病例2筛检
18、高危人群筛检高危人群3研究疾病的自然史研究疾病的自然史4开展流行病学监测开展流行病学监测8/16/20222121第21页，共49页。筛检仍是预防和控制宫颈癌的主要手段。各国的实践均筛检仍是预防和控制宫颈癌的主要手段。各国的实践均证明普查可以降低宫颈浸润癌的发生和死亡，原因在于宫颈证明普查可以降低宫颈浸润癌的发生和死亡，原因在于宫颈癌有一系列的前驱病变，它的发生、发展是由量变到质变、癌有一系列的前驱病变，它的发生、发展是由量变到质变、渐变到突变，通常是由子宫颈不典型增生（轻渐变到突变，通常是由子宫颈不典型增生（轻中中重）重）原位癌原位癌早期浸润癌早期浸润癌浸润癌的连续发展过程。这些前驱病浸润癌
19、的连续发展过程。这些前驱病变可存在多年，而且子宫颈具有有利的解剖学基础，易于暴变可存在多年，而且子宫颈具有有利的解剖学基础，易于暴露，便于观察、触诊及取材，如能在前驱病变阶段被确诊，露，便于观察、触诊及取材，如能在前驱病变阶段被确诊，即可进行进一步治疗或监测。早期宫颈病变的治疗效果远比即可进行进一步治疗或监测。早期宫颈病变的治疗效果远比宫颈癌的治疗效果好得多，据报道宫颈浸润癌的五年生存率宫颈癌的治疗效果好得多，据报道宫颈浸润癌的五年生存率是是67%，宫颈早期癌是，宫颈早期癌是90%，而宫颈原位癌则几乎达，而宫颈原位癌则几乎达100%。因此通过普查可以达到早诊早治，降低宫颈浸润癌的发病率因此通过
20、普查可以达到早诊早治，降低宫颈浸润癌的发病率和死亡率。和死亡率。8/16/20222222第22页，共49页。如筛检出某些人具备高血脂、高血压等危险因素，然后控制这些因素以达到预防冠心病、脑卒中目的。又如筛检孕妇中的乙型肝炎携带者，以便及时对其新生儿进行乙型肝炎被动自动免疫，这样即可预防后者患乙型肝炎。8/16/20222323第23页，共49页。实施一项筛检试验的原则实施一项筛检试验的原则（一）所要筛检的疾病应是该地区当前重大的公共卫生问题。（二）所要筛检的疾病应是经有效的治疗能恢复健康的疾病。如对病人帮助不大，筛检就失去意义。（三）所要筛检的疾病应有可识别的早期客观指征。（四）对所要筛检的
21、疾病的自然史应了解清楚。（五）有适当的，易为群众接受的，安全、可靠的筛检方法。（六）筛检阳性者应有一定的机构和设备为其作进一步检查。8/16/20222424第24页，共49页。诊断试验的评价方法评价包括：真实性、可靠性和收益评价包括：真实性、可靠性和收益（一）真实性指测量值与实际值的符合（一）真实性指测量值与实际值的符合程度程度金标准；指目前广泛认可的诊断准确性金标准；指目前广泛认可的诊断准确性高的检验方法高的检验方法往往用金标准与其他方法对比往往用金标准与其他方法对比8/16/20222525第25页，共49页。05101520060708090100110130 25.3%3060岁人舍
22、张压分布8/16/20222626第26页，共49页。非非病病人人病病 人人8/16/20222727第27页，共49页。按“金标准”有病无病合计阳性 真阳性(a)假阳性(b)a+b阴性 假阴性(c)真阴性(d)c+d合计a+cb+d8/16/20222828第28页，共49页。1、灵敏度%=a/(a+c)100%2、特异度%=d/(b+d)100%3、假阴性率%=c/(a+c)100%4、假阳性率%=b/(b+d)100%5、似然比=灵敏度/假阳性率6、符合率=(a+b)/(a+b+c+d)100%7、约登指数=(灵敏度+特异度)-18/16/20222929第29页，共49页。截断值的确定
23、原则：1、一般可定在特异度和灵敏度相等的位置2 有些疾病早期治疗效果好，否则后果严重，这时应选择灵敏度高的截断值。3、治疗效果不理想，确诊费用较昂贵时则可选择较高的诊断标准8/16/20223030第30页，共49页。血糖水平血糖水平灵敏度灵敏度特异度特异度80801001001.21.2909098.67.37.310010097.125.325.311011092.948.448.412012088.668.268.213013081.482.482.414014074.391.291.215015064.396.196.116016055.798.698.617017052.999.69
24、9.61801805099.899.819019044.399.899.820020037.11001008/16/20223131第31页，共49页。8090100110120130140150160170180190200010 2030 405060 7080 90 100血糖水平8/16/20223232第32页，共49页。血糖测定诊断糖尿病的R OC 曲线0102030405060708090100010 2030 4050 6070 8090 100假阳性率（1-特异度%假阳性率（1-特异度%）灵灵敏敏度度（%）（%）8/16/20223333第33页，共49页。（二）、可靠性（重
25、复性）1、方法的差异 2、被观察者个体的差异 3、观察者的差异8/16/20223434第34页，共49页。（三）、收益 1、预测值 反映灵敏度特异度与患病率之间的关系 阳性预测值=a/(a+b)100%阴性预测值=d/(c+d)100%8/16/20223535第35页，共49页。项 目患病率1%2%（1）人数10001000（2）确实有病人数1020（3）确实无病人数990980(4）试验阳性(2)（0.99）1020(5)试验假阳性（3）(1-0.95)5049(6)总阳性数（4）+（5）6069（7）阳性预测值（4）/（6）17%29%8/16/20223636第36页，共49页。患病
26、率与预测值的关系患病率与预测值的关系020406080100020406080100患病率（%）患病率（%）预预测测值值（%）（%）8/16/20223737第37页，共49页。群体疾病筛检的实施群体疾病筛检的实施1、高危人群的选择2、筛检的宣传教育和群众动员3、筛检的记录和数据库的建立4、筛检的质量控制和效果考核8/16/20223838第38页，共49页。（一）平行（并联）试验：一系列的试验结果有一个为阳性，即诊断为阳性。并联可提高灵敏度（二）系列（串联）试验：一系列试验均阳性时，才诊断为阳性。串联可提高特异度8/16/20223939第39页，共49页。联合方式 试验（1）试验（2）判断
27、结果并联+-+-+-串联+-+-8/16/20224040第40页，共49页。（二）抽样调查 是用样本的统计量估计总体参数范围。具体的做法是在总体人群中抽取一部分有代表性的人进行调查。抽样的技术关键和误差 技术关键：随机化 抽样时 一定要遵循随机化的原则，所谓的随机化，是指在抽取样本时，要使总体中的每一个成员都有同等的被抽取的机会。随机不是随意，随意是主观的，并不能保证每一个人都有均等的机会。8/16/20224141第41页，共49页。误差 1.随机误差 由于总体中的各个个体存在变异，因此，在同一总体中随机抽取若干个含量相同的样本，各样本的均数或平均率不尽相同，这些样本间的差异也反映了样本与
28、总体间的差异。这种差异称为随机误差或抽样误差。随机误差是不可避免的，它的大小反映了样本对总体的代表性，随机误差小，代表性较好，反之，则代表性差。减少随机误差的措施：加大样本量、严格的抽样设计，使之真正随机化。8/16/20224242第42页，共49页。2.系统误差 不是抽样引起的，是由于某些较恒定的不能准确定量的因素所造成的。例如：实验者的错误、测量仪器的不准确、标准试剂没有校正等。系统误差是可以避免的，因此在研究过程中应严格对每一个环节进行质量控制，防止系统误差的发生。8/16/20224343第43页，共49页。抽样方法抽样方法 1.简单随机抽样简单随机抽样 抽签法抽签法 随机数字表法随
29、机数字表法 例如要在例如要在900人中抽取人中抽取150人，人，先将先将900人排人排序编号，然后查随机数字表，查表时，序编号，然后查随机数字表，查表时，先随机先随机确定按行数还是按列数，再随机地定出从第几行确定按行数还是按列数，再随机地定出从第几行或第几列开始。由于抽取的是或第几列开始。由于抽取的是150人，人，因此每个因此每个数字只是取后三位数，直到取满数字只是取后三位数，直到取满150人为止。人为止。8/16/20224444第44页，共49页。随机数字表随机数字表 54463 22662 65905 70839 79365 67328 15389 85205 18850 39226 4
30、2249 90669 85942 40756 82414 02015 13858 78030 61149 69440 .905-900=58/16/20224545第45页，共49页。2.系统抽样系统抽样 先决定抽样的比例，在将总体中的所有个体按顺序排先决定抽样的比例，在将总体中的所有个体按顺序排列起来，并随机确定从那个号码开始抽样，然后按顺序列起来，并随机确定从那个号码开始抽样，然后按顺序以所定出的比例作为间隔来抽取样本。以所定出的比例作为间隔来抽取样本。方法简便，样本在整个人群中分布较均匀时，代表性较方法简便，样本在整个人群中分布较均匀时，代表性较好，在一般情况下，好，在一般情况下，系统抽
31、样的误差较简单随机抽样小，但系统抽样的误差较简单随机抽样小，但在某种特殊情况下可能有偏性。在某种特殊情况下可能有偏性。3.分层抽样分层抽样 先将要调查的总体按不同特征、年龄、性别先将要调查的总体按不同特征、年龄、性别 分成不同从此，分成不同从此，然后在各层进行随机抽样。然后在各层进行随机抽样。可减少由各层不同特征而引起的抽样误差。可减少由各层不同特征而引起的抽样误差。8/16/20224646第46页，共49页。4.整群抽样 从总体中抽出一些群体作为样本。5.多级抽样 例如要在广东省抽取10万人进行调查，可以先随机抽取5个市，每个市再随机抽取3个县，每个县有抽取3个镇，每个镇随机抽取2个村。8/16/20224747第47页，共49页。样本大小 N=400Q/P N：样本量 P：患病率 Q=1-P 应用条件：d（容许误差）=0.1p 95%可信限水平t=2（1.96）8/16/20224848第48页，共49页。现况研究中常见的偏倚及预防现况研究中常见的偏倚及预防 （一）选择性偏倚（一）选择性偏倚 1.无应答偏倚无应答偏倚 2.选择幸存者偏倚选择幸存者偏倚 （二）信息偏倚（二）信息偏倚 1.回忆偏倚和报告偏倚回忆偏倚和报告偏倚 2.测量偏倚测量偏倚 3.调查人员偏倚调查人员偏倚 4.调查环境所引起的偏倚调查环境所引起的偏倚8/16/20224949第49页，共49页。
