1、药物设计与合成南开大学药学院2022年8月16日第1页，共67页。8/16/2022 6:28:06 PM2药物发展简史 19世纪前：天然药物原始发现时期；19世纪(药物学,material medica)：天然活性物质发现时期；20世纪初到20世纪中叶：化学合成药物发现时期；20世纪中叶到现在：药物设计时期。第2页，共67页。8/16/2022 6:28:06 PM3药物发展简史吗啡吗啡 1817年，德国科学家Friedrich Sertrner;用热水提取鸦片，再用氨沉淀，得到无色晶体；难溶于水，溶于乙醇和酸，具有强的镇痛效果；在美国南北战争期间大量使用；吗啡的副作用：成瘾。第3页，共67
2、页。8/16/2022 6:28:07 PM4药物发展简史 1874年，德国拜耳公司制备二乙酰基吗啡；1895年，拜耳公司生产二乙酰基吗啡，并为其申请注册商标。第4页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM5药物发展简史阿司匹林阿司匹林1839年，意大利化学家Raffaele Piria 分离到水杨苷；1853年Charles Frederic Gerhardt用水杨酸与醋酸酐合成了乙酰水杨酸；1898年德国化学家Felix Hoffmann又进行了合成，并用该化合物为他父亲治疗风湿关节炎;1899年由Heinrich Dreser 介绍到临床。COOHOHOHOHOOOHOHOH
3、COOHOCOCH3第5页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM6药物发展简史 19世纪中后期，化学工业(染料化工、煤化工)为人们提供了更多的化学物质和原料;对有机合成化学的中间体、产物等进行药理活性研究。有机合成技术的发展，使合成药物成为可能。氯仿和乙醚作为全身麻醉药，水合氯乙醛作为镇静安眠药。第6页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM7药物发展简史 20世纪初到20世纪50年代：有机化学和生理学飞速发展的时期；有机合成技术和生物学方法的成就；药物发展的黄金时代；如磺胺类药物，青霉素类药物等是这一时期的代表性药物。第7页，共67页。8/16/2022 6:28:
4、07 PM8药物发展简史 20世纪后半叶到现在：药物分子设计时期。构效关系研究；新药创制的合理性和科学性。主要目的：减少药物研究的盲目性，提高新药研究的成功率。第8页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM9药物发展简史第9页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM10药物的基本属性 药物与其靶标作用，对靶标的功能进行调控，最后表现出生物学响应，或者说产生生物活性。安全性、有效性、稳定性和可控性 药物的基本属性由药物分子的化学结构决定。第10页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM11药物的基本属性安全性 药物的最终目的是为了防治疾病；不同种类的疾病，对药
5、物的安全性的要求也不同；癌症或者艾滋病，在目前的情况下可以允许药物有些不良反应；药物所表现的毒副作用必须以治愈或缓解病情为前提。第11页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM12药物的基本属性有效性 药物的有效性是用药之目的所在。化学治疗药物(chemotherapeutics)：病原体如细菌、真菌、原虫和病毒所导致的感染性疾病；药效药物(pharmacodynamics)：纠正失衡的组织器官使其成为正常的状态。第12页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM13药物的基本属性有效性 合理的药代动力学性质是产生药效的前提；药物的吸收、分布、代谢和排泄，直接影响作用部位
6、的药物量和相应的药物的存留时间。第13页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM14药物的基本属性稳定性 药物的安全性和有效性的保证 化学稳定性 代谢稳定性第14页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM15药物的基本属性可控性 可以控制的质量和含量 通过对药物的物理、化学以及生物学性质进行监控，有效地控制药物的质量和含量。药物的安全性和有效性的保证。第15页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM16药物基本属性的物质基础 优良的药物：特异性的药效学效应、合理的药代动力学行为、没有或尽可能低的不良反应、良好的化学和代谢稳定性、可控制的物理、化学或生物学性质
7、。药物基本属性的物质基础是药物分子的化学结构。第16页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM17药物在体内的三个时相 药剂相(pharmaceutical phase)：剂型的崩解和分散，有效成份的释放和溶解。药物成为便于吸收的高度分散状态；药剂相的决定因素：恰当的剂型、适宜的给药途径。第17页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM18药物在体内的三个时相 对药物及剂型的要求：保证药物成为容易吸收的状态，同时应该保证药物在吸收前具有足够的化学稳定性，且在吸收后具有代谢稳定性。影响药剂相的因素：原料药的精制方法、剂型、制剂的赋形剂或制剂工艺等。第18页，共67页。8/
8、16/2022 6:28:07 PM19药物在体内的三个时相 药代动力相(pharmacokinetic phase)：药物进入血液循环系统后向各组织和器官的分布，与血浆蛋白或体内其它组织的非特异结合、生物转化以及排泄途径等过程。生物利用度：口服给药时，药物进入血液循环部分占总给药量的比。第19页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM20药物在体内的三个时相 药代动力相：机体在时间和空间上对药物的作用和处置。药代动力学的主要研究内容：药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)；药物的结构决定
9、药物的药代动力学特性。第20页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM21药物在体内的三个时相 药效相(pharmacodynamic phase)：药代动力相的续发，代表药物对机体的作用；药物在体内的作用：药理学和毒理学；药物的不良反应；理想的药物：良好的物理、化学特性；良好的化学稳定性；适宜的药代动力学特定、特异性的药效；以及较弱的毒副作用(不良反应)。第21页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM22注射剂的非预期情况在血液中，药物可能与血浆蛋白结合，或者与血细胞结合，或者与血小板结合，使作用部位的药物浓度并不能达到预期的水平；某些药物具有离子化特性，这种强极性
10、特性使其未能穿过脂性生物膜；有些药物可能聚集在脂肪中；药物结构经代谢途径发生改变。代谢反应可能将药物变成水溶性高但活性和毒性都较低的衍生物，或将药物变成活性或毒性更高的化合物。在血液循环时与肠道、肾脏和肺部的交换过程中，药物或其代谢物可能很快从组织器官中移除；在实际使用中，只有水溶性药物才可以通过静脉注射给药，这时给药速度必须非常慢，以避免药物在心脏组织中的高度聚集(有时浓度甚至是最终血药浓度的400倍)。第22页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM23药物在体内的三个时相给药给药剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、
11、排泄吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶标相互作用药物与靶标相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相第23页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM24药物的分类 作用于中枢神经系统药物：精神科药物和神经科药物等；药效药物：对机体的功能尤其是心血管功能产生影响；化疗药物：化学治疗药物；代谢疾病及内分泌功能药物：炎药物、抗关节炎药物、抗糖尿病药物、降脂肪药物、减少食欲药物、大多数肽类及甾族激素类化合物等。第24页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM25药物与靶标之间的作用方式 药物的靶标：在药物的作用部
12、位与药物发生作用；药物的靶标一般是生物大分子：蛋白质(酶、受体、转运蛋白等)、核酸(RNA、DNA)；药物的结合位点：在靶标上，与药物发生结合的特定部位。第25页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM26药物与靶标之间的作用方式分子之间的作用 共价键 疏水作用 静电作用 氢键 范德华作用第26页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM27药物与靶标之间的作用方式共价键结合 共价键结合是最强的结合方式 共价键结合是不可逆结合 共价键结合的优缺点第27页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM28药物与靶标之间的作用方式非键结合 药物与结合部位的作用：可逆结合
13、，动态过程 非键结合是药物与靶标的主要结合方式 非键结合的强弱决定了药物的药效 药物化学家的任务之一：实现药物分子与靶标之间的特异性作用，并使之最大化。第28页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM29药物与靶标之间的作用方式水的作用 溶解的本质：两种以上物质混合而成为一个分子状态的均匀相的过程称为溶解。有机物溶于水：溶质被溶剂所包围。极性官能团与水作用，具有亲水性，相应的化合物易溶于水。不含极性官能团的有机物较难与水作用，疏水，难溶于水。第29页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM30药物与靶标之间的作用方式 大多数药物中都含有亲水性官能团。大多数药物都具有一定
14、的水溶性。作为药物作用靶标的生物大分子，在体内也普遍处于水溶液中，被水所包围。药物和靶标的活性部位发生作用，必须移除包围药物的水分子和包围靶标活性部位的水分子。第30页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM31药物与靶标之间的作用方式第31页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM32药物与靶标之间的作用方式静电吸引或离子键(electrostatic interaction)最强的非键作用 通常在含有相反电荷的官能团之间发生。一个化合物中含有羧酸根负离子，另一个化合物中含有铵盐的正离子，二者之间就可以发生静电作用。第32页，共67页。8/16/2022 6:28:0
15、7 PM33药物与靶标之间的作用方式第33页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM34药物与靶标之间的作用方式van der Waals力 一种非常弱的分子间作用；Johannes Diderik van der Waals获得1910年诺贝尔物理学奖；对物质的物理性质如沸点、溶解度、表面张力等有重要影响；按照作用力产生的原因和特性，分为取向力、诱导力和色散力三种。第34页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM35药物与靶标之间的作用方式van der Waals力 取向力 两个永久偶极之间的作用力，也称van der Waals-Keesom 力：同极相斥，异极相
16、吸，分子将发生相对转动(取向，orientation)，力图使分子间按异极相邻的状态排列。第35页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM36药物与靶标之间的作用方式van der Waals力 诱导力 一个永久偶极和一个诱导偶极之间的作用力，也称van der Waals-Debye 力：极性分子与非极性分子接近时，极性分子的永久偶极使非极性分子极化，诱导偶极与永久偶极相吸引。第36页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM37药物与靶标之间的作用方式van der Waals力 色散力 非极性分子之间的相互作用。两个诱导偶极之间的作用力，也称London色散力，或v
17、an der Waals-London力。分子内部的电子在不断地运动，原子核在不断地振动，使分子的正、负电荷重心不断发生瞬间相对位移，从而产生瞬间偶极。第37页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM38药物与靶标之间的作用方式van der Waals力 色散力 任何分子都有不断运动的电子和不停振动的原子核；分子不断产生瞬间偶极；色散力存在于各种分子之间，并且在van der Waals力中占有相当大的比重。第38页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM39药物与靶标之间的作用方式氢键作用(hydrogen bonds)氢键的键能在42 KJ/mol 以下，它比化学
18、键弱得多，但比 van der Waals力强；共价键的键长在1.0-1.5，而氢键的键长则在1.5-2.2；氢键具有饱和性和方向性第39页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM40药物与靶标之间的作用方式氢键的饱和性 H原子形成1个共价键后，通常只能再形成1个氢键。H原子比X、Y原子小得多，当形成XHY后，第二个Y原子再靠近H原子时，将会受到已形成氢键的Y原子电子云的强烈排斥。第40页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM41药物与靶标之间的作用方式氢键的方向性 以H原子为中心的3个原子XHY尽可能在一条直线上；X原子与Y原子间的距离较远，斥力较小，形成的氢键稳定
19、。第41页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM42药物与靶标之间的作用方式氢键的饱和性和方向性第42页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM43药物与靶标之间的作用方式氢键作用(hydrogen bonds)氢键给体(hydrogen bond donor,HBD)氢键受体(hydrogen bond acceptor,HBA)第43页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM44新药创制的基本过程 新药研究阶段：靶标的发现和确定、活性评价模型的建立、先导化合物的发现、先导化合物的结构优化；候选药物的确立 新药开发阶段：临床前研究、临床研究、新药申请。第
20、44页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM45新药创制的基本过程 药物化学的主要任务之一：新药的研究与开发。发现结构新颖，有自主知识产权保护的新化学实体(NCE)。新药研究与开发是一个复杂的系统工程，涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。一个全新药物从研发到上市，约需要 10-12年的时间，耗资约10亿美元。第45页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM46新药的研究阶段 立项初期：确定所针对的疾病。确定针对该疾病的相关靶点。建立适合该靶点的生物学模型。合适的出发点：先导化合物的发现。先导化合物的结构优化，化合物的构效关系研究。第46页，共67页。8/
21、16/2022 6:28:07 PM47新药的研究阶段疾病及靶标的确定 新药开发由市场主导 对疾病的选择：市场需求及盈利 新的靶标：新的作用环节和机理；风险高但具有较强的竞争力 非盈利及社会公益性药物第47页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM48新药的研究阶段生物学模型的建立 目的：对未来合成的化合物进行筛选及活性评估 不同层次的生物学模型：体外的分子模型(酶、受体、核酸等)、组织细胞培养、离体器官、整体动物的体内实验等第48页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM49新药的研究阶段生物学模型的实验标准 化合物体外实验的活性强度 动物模型的建立应该反映人体相应的
22、疾病状态 体内及体外的模型实验结果应该有较好的剂量响应关系 药代动力学性质的评估第49页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM50新药的研究阶段先导化合物的发现 新药研究的物质基础：化合物的收集和制备 先导化合物是新药研究的出发点 先导化合物最好是结构新颖的新化合物。先导化合物的发现途径：天然化合物、化学合成物、旧有的药物及相关化合物、计算机辅助分子设计等。第50页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM51新药的研究阶段先导化合物的结构优化(lead optimization)先导化合物一般不能直接作为药物：作用强度或特异性不高；或药代动力学性质不适宜；或者毒副作用
23、较大；或者化学或代谢上的不稳定性等；先导化合物的结构改造：优化其物理化学性质及生物活性、降低其毒副作用。第51页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM52新药的研究阶段先导化合物的结构优化(lead optimization)先导化合物的结构优化，化合物的制备，化合物构效关系的建立。化合物构效关系：对化合物性能进行定性、定量评价。获得药效佳、副作用少的新化学实体。第52页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM53新药的研究阶段候选药物(drug candidate)除了安全性和可靠性，还需要有合适的给药途径。知识产权和其他法律问题。必须有可靠的方法对所选定的化合物进
24、行合成。第53页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM54新药的研究阶段先导化合物的结构优化(lead optimization)药物设计阶段，平均要制备上万个化合物。其中大约500个可以通过安全性有效性的评价，进行动物实验，其中可以选出10个作为候选药物，通过临床研究，最后有一个成功上市。总金额810亿美元。耗时1012年。第54页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM55新药的开发阶段 新药研究阶段与开发阶段的分界线是候选药物的确定。国外新药研究的时间大约为2-3年，而开发阶段为6-10年。投入新药开发的经费也远大于前期的新药研究。第55页，共67页。8/16/
25、2022 6:28:07 PM56新药的开发阶段临床前研究 严格按照国家药监局对新药审批的要求进行。候选药物的制备工艺、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究。麻醉药品、精神药品、戒毒药品、放射性药品等，应向当地省级药品监督管理部门提出申请，并报国家药品监督管理局批准立项后方可实施。第56页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM57新药的开发阶段临床前研究 药品非临床研究质量管理规范 候选药物的工业化制备及工艺研究：制备稳定的、可以程序化大批量生产的药品，以供临床前和临床研究使用。对临床前候选药物的安全性评估：“三致(致癌，致
26、畸，致突变)”试验以及急性、亚急性、长期毒性试验。第57页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM58新药的开发阶段临床研究 药物临床试验质量管理规范 伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则：加强药物临床试验的监督管理、保护药物临床试验受试者的合法权益。受试者知情同意书。第58页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM59新药的开发阶段临床研究 药物临床试验质量管理规范 候选药物的安全性。优化的生产工艺，可以制备足够的候选药物以确保临床研究的进行；该药物大规模的生产工艺是可行的，而且不应造成环境问题；该药物有确定的分析方法和对其血液、尿液主要代谢产物的检测方法；早期
27、的药物稳定性数据能表明该药物是稳定的。第59页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM60新药的开发阶段临床研究 候选药物在动物试验中表现出预期的生物活性；候选药物比现有的治疗方案有明显的优势；候选药物具有优良的药代动力学特性及简单的代谢途径；候选药物具有一定的体内半衰期，且没有明显的毒副作用。第60页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM61新药的开发阶段临床研究 (I-IV期）I期临床 在健康志愿者身上进行的临床试验，主要是进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的药代动力学研究，而不对其疗效进行评价。第61页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM
28、62新药的开发阶段临床研究 (I-IV期）II期临床 在少数患者中进行试验观察，如果同时有多个候选药物进行评价，这时要优选出一个候选药物。采用随机双盲对照的方法进行无偏见的对比治疗研究。确定试验药品的药效学作用；通过与对照药的比较，了解其治疗价值和安全性；确定新药的适应证及最佳治疗方案，包括剂量、给药途径、给药次数、疗程等；考察新药的不良反应及其危险性。第62页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM63新药的开发阶段临床研究 (I-IV期）III期临床 仍然采用随机双盲对照，但研究的病例数则远远多于II期临床，以判断候选药物的疗效和不良反应。第63页，共67页。8/16/2022
29、 6:28:07 PM64新药的开发阶段临床研究 (I-IV期）III期临床 新药申请(new drug application,NDA)获得批准获得批准的新药，可进行试生产。投放市场后，进行IV期临床试验。第64页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM65新药的开发阶段临床研究 (I-IV期）IV期临床 投放市场后，进行IV期临床试验。在长时间和大规模人群中进一步观察新药的安全性、疗效和适应症。转正后，列为正式药物。第65页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM66新药创制的过程第66页，共67页。8/16/2022 6:28:07 PM67新药创制的过程Drug
30、 discovery Choose a disease!Choose a drug target.Identify a bioassay.Find a lead compound.Isolate and purify the lead compound if necessary.Determine the structure of the lead compound if necessary.Drug designIdentify structure-activity relationships(SARs).Identify the pharmacophore.Improve target i
31、nteractions(pharmacodynamics).Improve pharmacokinetic properties.Drug development Carry out preclinical trials(drug metabolism,toxicology,formulation and stability tests,pharmacology studies etc).Design a manufacturing process(chemical and process development).Carry out clinical trials.Register and market the drug.Make money!第67页，共67页。
