1、 缓控迟释制剂 2022-8-1612022-8-16 药物制剂发展的四个阶段：第一代：普通制剂第二代：缓释制剂、肠溶制剂第三代：控释制剂第四代：靶向制剂第一节 概述2022-8-16 普通制剂主要立足于：提高药物的稳定性促进溶出改善色香味第二至四代药物制剂统称为药物传递系统(drug delivery system,DDS)2022-8-16DDS的目的：通过适宜的制剂手段使药物在必要的时间内，在适宜的部位按一定的速度释放，并在较长时间内维持有效的血药浓度，或使药物载体到达特定的靶器官释放药物，以减小毒副作用、提高疗效。DDS与普通制剂相比具有疗效高、作用时间长和不良反应少等优点。2022-
2、8-16一一 概念概念缓释制剂缓释制剂(sustained-release preparations)用药后在较长时间内持续释放药物以达到长用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂；其药物释放主要是一级过程。效作用的制剂；其药物释放主要是一级过程。控释制剂控释制剂(controlled-release preparations)药物在预定的时间内自动以预定速度释放，药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂；其药物释放主要是零级或接近零级的制剂；其药物释放主要是零级或接近零级过程。过程。2022-8-16缓
3、、控释制剂概述缓、控释制剂概述5第二节 缓控释给药系统2022-8-16缓释制剂的英文名：缓释制剂的英文名：sustained-release preparations控释制剂的英文名：控释制剂的英文名：controlled-release preparations国外缓、控释制剂的英文名：国外缓、控释制剂的英文名：extened-release preparations,prolonged action preparations,retard preparations,sustained-release preparations.美国药典将缓、控释制剂归入美国药典将缓、控释制剂归入 modi
4、fied-release preparations2022-8-16缓、控释制剂概述缓、控释制剂概述62022-8-16二 特点1.减少服药次数减少服药次数 对半衰期短的或需要频对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药繁给药的药物减少服药次数；次数；2.保持血药浓度平稳，避保持血药浓度平稳，避免峰谷现象免峰谷现象 有利于降低药物的毒副有利于降低药物的毒副作用；作用；3.可发挥最佳治疗效果可发挥最佳治疗效果4.某些制剂可定时定位释某些制剂可定时定位释放药物放药物 2022-8-16缓、控释制剂概述缓、控释制剂概述72022-8-162022-8-16缓、控释制剂概述缓、控释制剂概述82022-8
5、-16三 缺点1.不能灵活调节给药方案（剂量、时间）不能灵活调节给药方案（剂量、时间）2.设备及工艺制作费用昂贵设备及工艺制作费用昂贵2022-8-16缓、控释制剂概述缓、控释制剂概述92022-8-162022-8-1610缓、控释制剂的设计原则缓、控释制剂的设计原则(一一)影响口服缓、控释制剂设计影响口服缓、控释制剂设计的因素的因素 1、理化因素、理化因素(1)(1)剂量大小（剂量大小（1g），必要时一次多片；2022-8-16(2)pKa(2)pKa、解离度、解离度大多数药物是弱酸或弱碱性药物，在大多数药物是弱酸或弱碱性药物，在溶液中以解离和非解离型两种形式存在溶液中以解离和非解离型两种
6、形式存在。非解离型脂溶性大，容易透过生物膜。非解离型脂溶性大，容易透过生物膜，易吸收。，易吸收。因此了解药物的因此了解药物的pKapKa和吸收环境的和吸收环境的pHpH很很重要。重要。当酸性药物的当酸性药物的pKapKa大于消化道大于消化道pHpH值时，值时，非解离型多，碱性药物反之。非解离型多，碱性药物反之。2022-8-16(3)溶解度；溶解度；溶解度很小的药物（溶解度很小的药物（0.01mg/ml）本身具）本身具有缓释效果，溶出为药物释放和吸收的限有缓释效果，溶出为药物释放和吸收的限速步骤。速步骤。(4)分配系数；分配系数；油水分配系数适中吸收好油水分配系数适中吸收好(5)胃肠道稳定性。
7、胃肠道稳定性。2022-8-162022-8-16132、生物因素、生物因素(1)生物半衰期生物半衰期t1/224h，不采用缓释剂型；，不采用缓释剂型；t1/2P则2022-8-16四 渗透压原理CshkAdtdVCsdtdQ2022-8-16释药原理和方法释药原理和方法32如以如以dQ/dt 表示药物通过细孔释放速率，表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和溶液浓度，则为膜内药物饱和溶液浓度，则若上式右端保持不变，则若上式右端保持不变，则只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。以零级速率释放药物。hkAdtdV202
8、2-8-16五 离子交换作用由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。出来。树脂+-药物-+X-树脂+-X-+药物-树脂-药物+Y+树脂-Y+药物+2022-8-16释药原理和方法释药原理和方法332022-8-16缺点：u只适用于解离型药物u交换容量小，剂量大的药物不适合2022-8-16342022-8-16第三节第三节 缓、
9、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备一、骨架型一、骨架型缓、控释制剂缓、控释制剂二、膜控型二、膜控型缓、控释制剂缓、控释制剂一、渗透泵片一、渗透泵片缓、控释制剂缓、控释制剂2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备352022-8-16一一 骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂u 溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料 蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化植物油、单硬酸甘油酯、甘油三酯等u亲水性凝胶骨架材料亲水性凝胶骨架材料MC、CMC-Na、HPMC、PVP、卡波姆u 不溶性骨架材料不溶性骨架材料 EC、聚乙烯、硅橡胶2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备362022-8
10、-16一一 骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂 1 骨架片骨架片亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架片片蜡质骨架蜡质骨架片片不溶性骨架不溶性骨架片片 2 缓释、控释颗粒压制缓释、控释颗粒压制片片 3 胃滞留胃滞留片片 4 生物粘帖生物粘帖片片 5 骨架型骨架型小丸小丸2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备372022-8-16一一 骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂 1 骨架片骨架片1）亲水性凝胶骨架片 辅料：MC、HPMC、HPC、CMC 释药机理：扩散（水溶性药物）和凝胶的溶蚀 释药速率：取决于高分子粘度及浓度 是目前口服缓控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的60%
11、70%2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备382022-8-16一一 骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂1 骨架片骨架片1）亲水性凝胶骨架片阿米替林缓释片阿米替林缓释片 阿米替林 50mg 枸橼酸 10mg HPMC(K4M)160mg 乳糖 180mg 硬脂酸镁 2mg 乙醇2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备392022-8-161 骨架片骨架片2）蜡质类骨架片（溶蚀性骨架片）蜡质类骨架片（溶蚀性骨架片）借助蜡质类材料的逐渐溶蚀而释放药物借助蜡质类材料的逐渐溶蚀而释放药物辅料：辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等硬脂酸、蜂蜡、十八醇等释药：释药：蜡材料被消
12、化，溶蚀蜡材料被消化，溶蚀制备：制备：辅料融化，加药，制粒，压片辅料融化，加药，制粒，压片2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备40一一 骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂2022-8-16一一 骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂1 骨架片骨架片2）溶蚀性骨架片）溶蚀性骨架片硝酸甘油缓释片硝酸甘油缓释片硝酸甘油 硬脂酸聚维酮（PVP)十六醇微晶纤维素 微粉硅胶乳糖 滑石粉硬脂酸镁2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备412022-8-161 骨架片骨架片3）不溶性骨架片）不溶性骨架片辅料：辅料：聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚丙烯、PVC、EC释药：释药：
13、消化液渗入，溶解药物，孔道扩散消化液渗入，溶解药物，孔道扩散制备：制备：骨架材料以有机溶剂溶解后制粒压片，也可直骨架材料以有机溶剂溶解后制粒压片，也可直接压片接压片2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备42一一 骨架型缓释、控释制剂骨架型缓释、控释制剂2022-8-16一一 骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂2 缓释、控释颗粒（微囊）压制片缓释、控释颗粒（微囊）压制片 u用不同溶解性能的粘合剂制粒，药颗粒在肠液中溶解所控用不同溶解性能的粘合剂制粒，药颗粒在肠液中溶解所控制。制。释药速率：明胶释药速率：明胶醋酸乙烯醋酸乙烯虫胶虫胶u 制成微囊后压片，片剂崩解后，药物的释放与
14、微囊有关。制成微囊后压片，片剂崩解后，药物的释放与微囊有关。u 药物先包成控缓释小丸压片，药物的释放取决于小丸包衣药物先包成控缓释小丸压片，药物的释放取决于小丸包衣材料。材料。2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备432022-8-16一一 骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂5 骨架型小丸 与骨架片的类型类似小丸成型技术 滚动成丸法 挤压-滚圆法 离心-流化造丸法 小丸不受胃排空影响，吸收重现性好小丸不受胃排空影响，吸收重现性好2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备442022-8-16挤出滚圆法制备茶碱骨架小丸挤出滚圆法制备茶碱骨架小丸处方：主药与骨架材
15、料之比为1:1，骨架材料为单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素（1:4）制备：将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中，加热至80度，在恒定的搅拌速率下加入茶碱，直至形成浆料。将热浆料与微晶纤维素混合制软材，用挤压机挤压成条状，滚圆机滚动成小丸，干燥，过筛。注释：药物包埋在疏水性骨架材料中，降低药物的润湿性，减缓水向丸内渗透和药物的溶解。2022-8-16二二、膜控型、膜控型缓释、控释制缓释、控释制 1 微孔膜包衣片 2 膜控释小片 3 肠溶膜控释片 4 膜控释小丸2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备462022-8-16二二、膜控型、膜控型缓释、控释制缓释、控释制1 微孔膜包衣片微孔膜包衣片
16、 不溶性材料:醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC，可溶性致孔剂:PEG,PVP,糖，盐 药物释放：衣膜中的微孔控制2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备472022-8-16二二、膜控型、膜控型缓释、控释制缓释、控释制2 膜控释小片 小片（3mm）先用不同缓释作用或不同厚度的材料包衣，然后装入胶囊，在体内可恒速释放。优点:恒定的释药速率 生产工艺较控释小丸剂等简便 质量易于控制2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备482022-8-162022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备49 (1)制片制片无水茶碱细粉无水茶碱细粉(主药主药)5%CMC浆浆(稀释剂稀
17、释剂)制颗粒制颗粒干燥干燥硬脂酸酶硬脂酸酶(润滑剂润滑剂)压片压片(直径直径3mm,片重片重20mg,每片含茶碱每片含茶碱15mg)例例:茶碱微孔膜控释小片茶碱微孔膜控释小片二二、膜控型、膜控型缓释、控释制缓释、控释制2022-8-16二二、膜控型、膜控型缓释、控释制缓释、控释制2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备50(2)包衣液包衣液Eudragit RL 100Eudragit RS 100(包衣材料包衣材料)(包衣材料包衣材料)(包衣材料包衣材料)(致孔剂致孔剂)异丙醇异丙醇+丙酮丙酮(混合溶剂混合溶剂)乙基纤维素乙基纤维素 2:1 水溶性聚合物水溶性聚合物包衣液包衣液
18、A包衣液包衣液B2022-8-162022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备5120片包衣小片片包衣小片硬胶囊硬胶囊(3)装片装片二二、膜控型、膜控型缓释、控释制缓释、控释制2022-8-16二二、膜控型、膜控型缓释、控释制缓释、控释制4.膜控释小丸膜控释小丸 与片类似的方法，然后装入与片类似的方法，然后装入胶囊胶囊2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备522022-8-16新康泰克新康泰克本品内容物：本品内容物：速释小丸，速释小丸，能在一定时间内发能在一定时间内发挥作用的缓释小丸，挥作用的缓释小丸，其有效浓度可维持其有效浓度可维持12小时。小时。2022-8-16
19、缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备532022-8-16新康泰克小丸结构新康泰克膜控小丸结构新康泰克膜控小丸结构2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备54聚合物缓释包聚合物缓释包衣层衣层药物层药物层基丸基丸色衣层色衣层2022-8-162022-8-1655三、三、渗透泵渗透泵缓释、控释制剂缓释、控释制剂 渗透泵控释制剂是以膜内外的渗透压渗透泵控释制剂是以膜内外的渗透压差为释药动力、以零级释药为基本特征差为释药动力、以零级释药为基本特征的一种新型释药系统。口服渗透泵控释的一种新型释药系统。口服渗透泵控释片以其独特的释药方式和恒定的零级释片以其独特的释药方式和恒定的零级释药速率
20、引起人们的普遍关注，是目前控药速率引起人们的普遍关注，是目前控释效果最为理想的控释制剂。释效果最为理想的控释制剂。按照结构特点，可将口服渗透泵控释按照结构特点，可将口服渗透泵控释制剂分为制剂分为单室渗透泵片单室渗透泵片和和双室渗透泵片双室渗透泵片两大类。两大类。2022-8-162022-8-1656单室渗透泵片（单室渗透泵片（EOPEOP）EOPEOP的片芯包含药物的片芯包含药物和渗透活性物质，外包一层半透膜，然后用激和渗透活性物质，外包一层半透膜，然后用激光在包衣膜上开一个释药小孔。口服后，胃肠光在包衣膜上开一个释药小孔。口服后，胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱道的水分通过半透
21、膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，渗透活性物质使膜内产生较和溶液或混悬液，渗透活性物质使膜内产生较大的渗透压差，从而将药液以恒定速率压出释大的渗透压差，从而将药液以恒定速率压出释药孔，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，药孔，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽。直到片芯药物溶尽。EOPEOP适用于大多数水溶性适用于大多数水溶性药物（药物（S S为为5 530g/100ml30g/100ml）。）。2022-8-162022-8-1657初级单室渗透泵片（初级单室渗透泵片（EOPEOP）释药模式图）释药模式图片心片心=药物药物+渗透活性物质渗透活性物质水水水水水水 药药 物物
22、 溶溶 液液释药孔（释药孔（Orifice)半透性衣膜半透性衣膜CA2022-8-16三、三、渗透泵渗透泵缓释、控释制剂缓释、控释制剂1 单室渗透泵给药系统单室渗透泵给药系统 半透膜：EC、醋酸纤维素 片芯：水溶性药物、渗透压促进剂 释药：水渗透，溶解药物产生渗透压 40405050Kpa(体液757.5Kpa)，药物由激光小孔泵出 2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备582022-8-162022-8-1659当水分从半透膜入片心后，在助推层中加入的高分子当水分从半透膜入片心后，在助推层中加入的高分子材料聚氧乙烯（材料聚氧乙烯（Polyethylene oxidePolye
23、thylene oxide，PEOPEO）吸水膨胀产）吸水膨胀产生较高的溶胀压和渗透压，推动含药层中的药物混悬生较高的溶胀压和渗透压，推动含药层中的药物混悬液从释药孔中释放出来。液从释药孔中释放出来。双双层层渗渗透透泵泵片片图图含药层含药层单室（双层）渗透泵片（单室（双层）渗透泵片（PPOPPPOP）片芯主要由片芯主要由含药层和助推层构成，适用于难溶性药物。含药层和助推层构成，适用于难溶性药物。助推层助推层2022-8-162022-8-1660 单室（双层）渗透泵片释药过程图解单室（双层）渗透泵片释药过程图解2022-8-162022-8-1661单室（双层）渗透泵控释片的制备工艺：单室（双
24、层）渗透泵控释片的制备工艺：制备含药层颗粒制备含药层颗粒制备助推层颗粒制备助推层颗粒压制双层片心压制双层片心包半透性衣膜包半透性衣膜制孔制孔包防潮衣包防潮衣质检包装质检包装2022-8-162022-8-1662双双室室渗渗透透泵泵片片双室渗透泵片双室渗透泵片 以一柔性聚合物膜隔成两个室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上室内含有药物，遇水后形成混悬液或溶液，上室内含有药物，遇水后形成混悬液或溶液，下室含有盐类或膨胀剂，包以半透膜后用激，下室含有盐类或膨胀剂，包以半透膜后用激光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入下光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入下室后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上室室后物
25、料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶出小孔。此技术适合于难溶于水或中的药液顶出小孔。此技术适合于难溶于水或有配伍禁忌的药物。有配伍禁忌的药物。2022-8-16三、三、渗透泵渗透泵缓释、控释制剂缓释、控释制剂 单室渗透泵举例单室渗透泵举例1：片芯片芯 普鲁卡因 250mg 乳糖 30mg 90%乙醇 q.s.硬脂酸 q.s.滑石粉 q.s.半透膜半透膜 醋酸纤维素 5g PEG400 q.s.丙酮 加至100ml 打孔 0.11mm2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备632022-8-16三、三、渗透泵渗透泵缓释、控释制剂缓释、控释制剂单室渗透泵给药举例单室渗透泵给药
26、举例2药物层药物层 硝苯地平（硝苯地平（40目）目）100g 氯化钾（氯化钾（40目）目）10g 聚环氧乙烷（分子量聚环氧乙烷（分子量20万）万）355g HPMC 25g 硬脂酸镁硬脂酸镁 10g 助推层助推层 聚环氧乙烷（分子量聚环氧乙烷（分子量500万）万）170g 氯化钠（氯化钠（40目）目）72.5g 硬脂酸镁硬脂酸镁 适量适量 包衣液包衣液醋酸纤维素（乙酰基值醋酸纤维素（乙酰基值39.8%）95g PEG4000 5g三氯甲烷三氯甲烷 1960ml 甲醇甲醇 820ml 2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备642022-8-16四、缓释、控释制剂体内、体外评价四、
27、缓释、控释制剂体内、体外评价（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法 2.取样点的设计 3.释放介质（二）体内生物利用度和生物等效性试验（三）体内外相关性2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备652022-8-162022-8-1666三、三、缓缓(控控)释制剂的体内外评价释制剂的体内外评价 1、释放度试验、释放度试验 Release test(Dissolution test)(1)释放度方法释放度方法 n仪器：仪器：CP.2005.I(basket),II(oar),III(small cup)；n释放介质：释放介质：Release media：water、dilute H
28、Cl(pH1.2)、Buffer(pH 4.5,6.8,7.4.etc.,)and special media,150-1000ml n转速：转速：50150rpm2022-8-162022-8-1667n(2)(2)取样点的设计取样点的设计 n释药的全过程的时间不应低于给药时间间隔，且累积释药的全过程的时间不应低于给药时间间隔，且累积释放率要求达到释放率要求达到90%90%以上。以上。n释药速率曲线图中至少选取释药速率曲线图中至少选取3 3个取样点个取样点:n第一点为开始第一点为开始05052h的取样时间点，累积释放率约的取样时间点，累积释放率约30%30%，用于考察药物制剂是否有突释效应；
29、用于考察药物制剂是否有突释效应；n第二点为中间的取样时间点，累积释放率约第二点为中间的取样时间点，累积释放率约50%50%，用于，用于确定释药特性；确定释药特性；n最后的取样时间点最后的取样时间点7 712h ，累积释放率，累积释放率75%75%，用于考，用于考察释药量是否基本完全。察释药量是否基本完全。2022-8-162022-8-1668n此此3 3点可用于表示体外释放度，释药数据可用点可用于表示体外释放度，释药数据可用3 3种常用的数学模型拟合，即零级方程、一级方种常用的数学模型拟合，即零级方程、一级方程和程和HiguchiHiguchi方程。方程。2022-8-162022-8-16
30、692022-8-162022-8-1670n2 2、体内生物利用度和生物等效性试验、体内生物利用度和生物等效性试验 n生物利用度生物利用度(bioavailability)(bioavailability)是指剂型中药是指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。n生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给相同的剂量，其吸收速度和程度验条件下，给相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。没有明显差异。2022-8-162022-8-1671n单次给药单次给药(双周期交叉双周期交叉)试验的目的在于比
31、较试验的目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓、控释受试制剂受试者于空腹状态下服用缓、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓释，控释药物动效性，并确认受试制剂的缓释，控释药物动力学特征。力学特征。n多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓度和波动情况。浓度和波动情况。2022-8-162022-8-16723、体内外相关性的建立、体内外相关性的建立(1)建立体外累积释放率建立体外累积释放率-时间的释放曲线时间的
32、释放曲线 release（%）0 2 6 8 t(hr)Release characteristics2022-8-162022-8-1673n(2)建立体内吸收率建立体内吸收率-时间的释放曲线时间的释放曲线 n单室模型药物在体内任一时间内的药物吸单室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率收率Fa%可按可按Wagner-Nelson方程计算：方程计算：Fa=(Ct+kAUC0t)/kAUC0)100%n式中，式中，Ct t时间的血药浓度；时间的血药浓度；k消除速消除速度常数。度常数。2022-8-162022-8-1674Release%Absorption%2022-8-16第三节 口服择时和
33、定位释药系统2022-8-1675 临床实践表明：许多常见病（如哮喘和关节炎等）发临床实践表明：许多常见病（如哮喘和关节炎等）发病呈近似昼夜变动，心肌梗死等威胁生命的疾病发作病呈近似昼夜变动，心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。亦呈可预测的波动。哮喘在睡眠期间的发作是活动期间发作的哮喘在睡眠期间的发作是活动期间发作的100100多倍，多倍，最需要药物的时间是清晨最需要药物的时间是清晨4 4点。点。高血压病人清晨醒来时体内儿茶酚胺浓度增大，病人高血压病人清晨醒来时体内儿茶酚胺浓度增大，病人最可能出问题。因此，最需要药物的时间是清晨最可能出问题。因此，最需要药物的时间是清晨3 3点点左右
34、。左右。一、口服择时释药系统一、口服择时释药系统2022-8-162022-8-1676第三节第三节 口服择时和定位释药系统口服择时和定位释药系统2022-8-1676一、口服择时释药系统一、口服择时释药系统 口服择时释药系统或称定时释药系统（口服择时释药系统或称定时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system)就是就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。该系统的其他名称有脉冲释药该系统的其他名称有脉冲释药(pu
35、lsed/pulsatile release)、定时钟（、定时钟（time clock)、闹钟闹钟(alarm clock)和时控和时控-突释系统突释系统(time controlled explosive system)。2022-8-162022-8-1677一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统按制备技术分按制备技术分（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊（三）柱塞型定时释药胶囊2022-8-162022-8-1678（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备渗透泵定时释药系
36、统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。的定时释药制剂。如美国上市产品如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨清晨3 00左右患者体内儿茶酚胺水平增左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。该病节律变化的需要。2022-8-162022-8-1679Covera-HS主药：盐酸维拉帕米主药：盐酸维拉帕米片芯药物层：聚氧乙烯片芯药物层：聚氧乙烯(分子量分子量30万万)、PVP-K29-32等作促渗剂等作促渗剂渗透物质层：聚氧乙烯渗
37、透物质层：聚氧乙烯(分子量分子量700万万)、氯化钠、氯化钠、HPMC-E5等等外层包衣：酸酸纤维素、外层包衣：酸酸纤维素、HPMC和和PEG-3350；用激光在靠近药物层的半透膜上打释药小孔用激光在靠近药物层的半透膜上打释药小孔。2022-8-162022-8-1680（二）包衣脉冲系统（二）包衣脉冲系统（1 1）膜包衣定时爆释系统（）膜包衣定时爆释系统（time-controlled time-controlled explosion systemexplosion system）是用外层膜和膜内崩解）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而
38、胀破膜的时间来控制药物的释放时间。胀破膜的时间来控制药物的释放时间。1.1.膜包衣技术膜包衣技术2022-8-162022-8-1681n如双氯芬酸钠定时爆释系统为多层包衣制剂，其如双氯芬酸钠定时爆释系统为多层包衣制剂，其核心是蔗糖颗粒，在核心上包药物，再利用核心是蔗糖颗粒，在核心上包药物，再利用HPMCHPMC作粘结剂将崩解剂作粘结剂将崩解剂 L-HPCL-HPC包于药物外层，最外层包于药物外层，最外层用带有致孔剂的不溶材料用带有致孔剂的不溶材料 (EC:(EC:滑石粉滑石粉=1:1)=1:1)作控作控释膜，包衣溶剂为乙醇释膜，包衣溶剂为乙醇:CH:CH2 2ClCl2 2(4:1)(4:1
39、)。2022-8-162022-8-1682（2 2）薄膜包衣片：）薄膜包衣片：可采用普通片包衣技术制成，如硫酸沙丁胺可采用普通片包衣技术制成，如硫酸沙丁胺醇定时释药系统。醇定时释药系统。包衣膜为溶蚀性而非不溶性的。包衣膜为溶蚀性而非不溶性的。2022-8-162022-8-16832、压制包衣技术、压制包衣技术 压制包衣脉冲片按其外层材料可分为压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型半渗透型、溶蚀型溶蚀型和和膨胀型膨胀型。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂。溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙基纤维素，如溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度
40、羟丙基纤维素，如HPMC E-5、HPMC E-3、HPMC E-50等。等。膨胀型脉冲压制包衣片选用的材料是有高粘度的膨胀型脉冲压制包衣片选用的材料是有高粘度的HPMC、羟乙基纤维素羟乙基纤维素 HEC等。等。2022-8-162022-8-1684（三）柱塞型定时释药胶囊（三）柱塞型定时释药胶囊 栓塞型定时释药胶囊主要由以下几部分组成：水栓塞型定时释药胶囊主要由以下几部分组成：水不溶性胶囊壳体，药物储库，定时塞，水溶性胶不溶性胶囊壳体，药物储库，定时塞，水溶性胶囊帽。囊帽。柱塞有膨胀型，溶蚀型和酶可降解型等。柱塞有膨胀型，溶蚀型和酶可降解型等。当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊当定
41、时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶帽溶解，定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶蚀，或在酶作用下降解，使储库中药物快速释出蚀，或在酶作用下降解，使储库中药物快速释出(呈脉冲式释出呈脉冲式释出)。2022-8-162022-8-1685膨胀型膨胀型2022-8-162022-8-1686溶蚀型溶蚀型2022-8-162022-8-1687酶可降解型酶可降解型2022-8-162022-8-1688膨胀型柱塞由亲水性凝胶组成，可采用膨胀型柱塞由亲水性凝胶组成，可采用HPMC与聚氧乙烯与聚氧乙烯(PEO)，柱塞用柔性膜包衣，水可，柱塞用柔性膜包衣，水可渗入，
42、不影响膨胀，材料可用渗入，不影响膨胀，材料可用Eudragit RS 100、RL100、NE30D,胶壳体由聚丙烯组成，水中胶壳体由聚丙烯组成，水中不溶，水也不能渗入。不溶，水也不能渗入。2022-8-162022-8-1689二、口服定位释药系统二、口服定位释药系统口服定位释药系统口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。释释放药物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定根据药物
43、在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。药系统。2022-8-162022-8-1690目的：目的：改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统；物制成结肠定位释药系统；治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，降低全身性副作用；减少剂量，降低全身性副作用；改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大而造成的药
44、物吸收不完全、个体差异大等现象。等现象。2022-8-162022-8-1691（一）胃定位释药系统（一）胃定位释药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统系统(oral stomach-retained drug delivery system)，对于易在胃中吸收的药物或在，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物、在肠道中不稳定的药物收率高的药物、在肠道中不稳定的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。适宜制成此类制剂。2022-8-16
45、胃漂浮片胃漂浮片定义定义 能漂浮于胃液中（56h），延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收，辅料辅料 亲水胶：HPMC,MC,CMC 助漂剂：单硬脂酸甘油酯，十八醇，硬脂酸，蜂蜡等 发泡剂（MgCO3,NaHCO3）控释物质：乳糖，甘露醇,丙稀酸树脂II、III药物药物 因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生 作用或 胃吸收；特殊吸收部位；胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备922022-8-16 生物黏附片生物黏附片(包括胃壁黏附片）包括胃壁黏附片）定义定义 具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成应用应用 用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段，
46、可用于局部治疗，也可作用于全身特点特点 加强药物与粘膜接触的紧密性及持 续性，有利于药物吸收。辅料辅料 主要为HPC、卡波普、CMC-Na、壳聚糖。一般认为是一般认为是机械嵌合，黏附于上皮细胞表面，以分子柔机械嵌合，黏附于上皮细胞表面，以分子柔韧性、串联、缠绕等物理作用为主。韧性、串联、缠绕等物理作用为主。粘液（或粘蛋白）粘液（或粘蛋白）与制剂中的聚合物之间形成了静电引力、氢键、疏水键等与制剂中的聚合物之间形成了静电引力、氢键、疏水键等的缘故。的缘故。受体介导的黏附。受体介导的黏附。2022-8-16缓、控释制剂的制备缓、控释制剂的制备932022-8-162022-8-1694（二）口服结肠
47、定位释药系统（二）口服结肠定位释药系统(简称简称OCDDS)是指用适当方法使药物口是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。剂。2022-8-162022-8-16952022-8-162022-8-1696结肠定位释药系统的优点：结肠定位释药系统的优点：提高结肠局部药物浓度，提高药效，有提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠部位病变
48、，如利于治疗结肠部位病变，如Crohns病、病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；结肠溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；结肠给药可避免首过效应；有利于多肽、蛋给药可避免首过效应；有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；固体制剂、疫苗、生物技术类药物等；固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达在结肠中的转运时间很长，可达2030h，因此因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，特的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次的制剂的开发具有指导意义别是日服一次的制剂的开发具有指导意义。2022-8-162022-8-1697OCDDS的类型：的类型：（
49、1）时控性）时控性OCDDS用适当方法制备具有一定时滞即口服后用适当方法制备具有一定时滞即口服后512h开始释放药物，可达结肠靶向转运开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。的目的。2022-8-162022-8-1698（2）pH敏感型敏感型OCDDS是利用在结肠较高是利用在结肠较高pH值环境下溶解的值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。位发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释低于小肠
50、，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的结果。以提高结肠定位释药的结果。2022-8-162022-8-1699（3）生物降解型）生物降解型OCDDS是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。降解型和前体药物型。还有生物粘附型还有生物粘附型OCDDS以及前面几种技以及前面几种技术综合使用制备的术综合使用制备的OCDDS等。等。2022-8-16思考题思考题 1、缓、控释制剂的释药原理主要有哪几类？缓、控释制
