1、8/16/2022 6:40 PM1药物设计与合成南开大学药学院8/16/2022 6:40 PM2药物设计与合成环系的转化8/16/2022 6:40 PM3环系的转化 当活性分子含有环状结构时，这些环可以打开、可以扩环或缩环，或经过很多其他方法进行修饰，甚至将环去除。一些非环的分子可以发生环化、或者连接到环上，甚至成为环的一部分。8/16/2022 6:40 PM4药物化学中的环系改变 药物化学环系改变的三种方法 Analogical approach 类似物方法：这种方法包括环-链的转化、缩环、扩环和各种其他的环系转化等。Disjunctive approach 开环方法：其目的是逐渐将
2、原来的活性成份(通常是个天然化合物)的结构进行简化。其目的是保持化合物活性的前提下使化合物的结构尽量简化。Conjunctive approach 合环方法：在原来结构的基础上产生或加入一个附加的环。其目的主要是将原来柔性化合物的柔性进行限制，或在化合物中引入准确的构象或构型。制备这类分子在探索配体-受体相互作用和分子模型研究时非常重要。8/16/2022 6:40 PM5类似物方法 Analogical Approach 经过开环得到的类似物：开链类似物 Analogy by ring opening:open-chain analogs 大多数这类药物的合成都是基于制备me-too药物的目
3、的。开链的类似物通过代谢的酶的作用，发生氧化或脱水后又重新环合。这种化合物可称为潜在的环。这类化合物一般属于活性化合物的代谢前体。开链类似物不发生体内的环化作用，但和环状活性物相比具有一些构象上的类似性。这类类似物有时也称为假环pseudocycles。8/16/2022 6:40 PM6类似物方法 Analogical Approach 开链类似物 之潜在的环系：这类化合物在体内发生环化，得到相应的活性物质。Proguanil 氯胍：研究发现，在鸡疟原虫Plasmodium gallinaceum的体外培养中这类化合物不具有活性。但在氯胍proguanyl处理过的血清中，这类化合物对鸡虐原虫
4、又可疑表现出活性。8/16/2022 6:40 PM7类似物方法 Analogical Approach 开链类似物 之潜在的环系：Proguanil 氯胍：实际上的活性成份是氯胍的代谢物。其结构是一个环状的化合物。在热带药物中氯胍要优于氯胍三嗪(环氯胍)，因为后者在肾脏中消除速度太快。8/16/2022 6:40 PM8类似物方法 Analogical Approach 假环状化合物：开链的类似物具有和环状化合物相似的构象。Diethylstilbestrol：己烯雌酚的雌激素样作用雌二醇双脱氢道益氏酸己烯雌酚阿仑雌酚HOHHOEstradiolHOOOHBisdehydrodoisynol
5、ic acidHOOOHAllenestrolHOOHDiethylstilbestrol8/16/2022 6:40 PM9类似物方法 Analogical Approach 闭环类似物 Analogy by ring closure 将开链结构闭环，或者在给定的结构中，构建一个新的环系。这是寻找生物活性构象中非常有用的方法之一。最终结构会给出一个更带有预期构象的刚性分子。这种方法也称为“conjunctive approach，合环方法”。这种方法的局限性是会产生多余的手性中心。8/16/2022 6:40 PM10类似物方法 Analogical Approach 闭环类似物 Analo
6、gy by ring closure 环合的多巴胺：氨基二羟基四氢萘(ADTN)环化产生了一个手性中心，因此最多可以有四个不同的ADTN结构，这些四氢萘结构可以和多巴胺受体产生不同的亲和力。8/16/2022 6:40 PM11类似物方法 Analogical Approach 闭环类似物 Analogy by ring closure-氨基丁酸能激动剂 连串的转化使柔性的GABA分子骨架变成有刚性。THIP，具有代谢稳定性，同时保持着强的GABA激动剂的作用。8/16/2022 6:40 PM12类似物方法 Analogical Approach 闭环类似物 Analogy by ring
7、closure-受体阻断剂的环状类似物传统的-阻断剂有一系列的药理学性质。如-受体阻断作用、类似于奎尼丁的作用、局部麻醉作用以及降血压特性等。强的b-受体阻断剂8/16/2022 6:40 PM13类似物方法 Analogical Approach 扩环和缩环 巴比妥结构的类似物：均表现出强的抗癫痫作用8/16/2022 6:40 PM14类似物方法 Analogical Approach 扩环和缩环 凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂：抗血栓药物传统的的thrombin凝血酶抑制剂的骨架是一个D-Phe-Pro-Arg的序列。Astra-Zeneca 产品。8/16/2022 6:40 PM15类似物
8、方法 Analogical Approach 环系的重新结合 将简单的环系转变为螺环或双环或三环的类似物在原始的胍乙啶的专利中，已经覆盖了从五元环到十元环的范围，因此一个绕过这个专利的可能的途径是制备具有相同亲脂性的螺环化合物。其他公司则制备了其多环类似物。胍乙啶：降压药8/16/2022 6:40 PM16类似物方法 Analogical Approach 环系的重新结合 苯并化合物的裂分：有时可以增加化合物的溶解性，而对其他特性影响较小。苯 哌 利 多Benperidol：精神病药物。螺环哌啶酮8/16/2022 6:40 PM17类似物方法 Analogical Approach 环系的
9、重新结合 环系的重建在打虫药thiabendazole中，将苯并咪唑杂环打开，再将得到的两个五元环组合起来，得到了化合物四咪唑tetramizole。苯并环的裂分，一个新苯并环的稠和，以及扩环。所得到的化合物，二者极为相似。它们都可以被多巴胺D1-受体识别。8/16/2022 6:40 PM18类似物方法 Analogical Approach 环系的重新结合 环的解离从天然化合物khellin出发，产生的两类心血管药物。苯并吡喃酮结构和苯并呋喃结构。两类化合物都有抗心律不齐和抗心绞痛的性质。8/16/2022 6:40 PM19开环方法 Disjunctive Approaches 可卡因衍
10、生的局部麻醉剂 Cocaine-derived local anesthetics 从可卡因到普鲁卡因保持了化合物局部麻醉的性质，但去除了其成瘾性。8/16/2022 6:40 PM20开环方法 Disjunctive Approaches 吗啡类止痛药 M o r p h i n i c analgesics：分子中的苯基哌啶结构对中枢的止痛活性非常关键。8/16/2022 6:40 PM21 合环方法 Conjunctive Approaches 通过在分子产生一个或者引入另外的环系，来对分子的柔性进行限制，以及使分子采取特定的构象。8/16/2022 6:40 PM22 合环方法 Con
11、junctive Approaches 多巴胺能拮抗剂 Dopaminergic antagonists氟哌丁苯：柔性分子8/16/2022 6:40 PM23 合环方法 Conjunctive Approaches 谷氨酸盐NMDA和AMPA受体拮抗剂：采用合环的方法，化合物的活性得到提高。8/16/2022 6:40 PM24 合环方法 Conjunctive Approaches 诺氟沙星(氟哌酸)类似物 Norfloxacin analogs：自从在1980年开发出抗菌药物诺氟沙星后，合成类大量的类似物。采用合环的方法，得到了一个高活性的四环类似物。8/16/2022 6:40 PM2
12、5 合环方法 Conjunctive Approaches 5-HT3拮抗剂恩丹西酮ondansetron的合环类似物 恩丹西酮：止吐作用。其活性提高10倍。8/16/2022 6:40 PM26 合环方法 Conjunctive Approaches 褪黑素 Melatonin analogs：HNCH3NHOH3CO8/16/2022 6:40 PM27 合环方法 Conjunctive Approaches 褪黑素 Melatonin analogs：其合环的类似物23和24表现出对MT2受体的选择性(激动剂)。25为MT2受体拮抗剂。8/16/2022 6:40 PM28 合环方法 C
13、onjunctive Approaches Captopril的类似物8/16/2022 6:40 PM29对化合物的构象进行限制 影响配体与受体结合的因素 分子识别是所有生物过程的起点。药物和蛋白的结合(非键作用)可通过若干作用来完成：离子-离子、偶极-偶极和亲脂作用、氢键作用及形状的匹配等。药物化学中很多的重要问题都来自于生物大分子(受体)与一个小分子配体(药物)之间所发生的非键相互作用。8/16/2022 6:40 PM30对配体的构象进行限制 确认一个先导化合物可作用于一个受体，通常都会对其结构进行优化，以提高其作用强度和/或选择性。从先导化合物的化学结构出发，对化合物的构象进行限制，
14、在分子中引入立体障碍。这种方法是药物化学中常见的方法。8/16/2022 6:40 PM31刚性的类似物 将构象受到限制的氨基酸引入到生物活性化合物中；寻找刚性类似物，引入构象的限制，立体阻碍、或者发现锁住的构象等。8/16/2022 6:40 PM32刚性的类似物 对苯丙氨酸构象进行限制：8/16/2022 6:40 PM33构象限制的实例 通过环丙烷环的引入来产生构象刚性 在设计刚性类似物的过程中，应该使被修饰的化合物与母体化合物在大小、形状和分子量方面尽量接近，从而使对母体化合物结构的改造尽量小。8/16/2022 6:40 PM34构象限制的实例 通过环丙烷环的引入产生构象刚性：组胺H
15、3配体：侧链由柔性变成刚性。8/16/2022 6:40 PM35构象限制的实例 通过对环丙烷环来产生构象刚性：Cyclopropyl peptides 环丙基肽：用环丙基代替肽链中的酰胺键，使化合物的保持原因的构象，但具有更大的刚性。虽然形成氢键的部位减少，但可通过旋转受限带来的能量优势进行补偿。8/16/2022 6:40 PM36构象限制的实例 通过对环丙烷环来产生构象刚性：Cyclopropyl peptides 环丙基肽(renin抑制剂)：化合物3和4的活性相当，均在nM数量级。说明其官能团的空间取向是一致的。8/16/2022 6:40 PM37药物设计与合成探索构效关系的应用策
16、略8/16/2022 6:40 PM38先导化合物的结构优化 对一个新的先导化合物，需要通过构效关系研究对其进行结构优化，同时需要改善化合物的不良反应或其药代动力学行为；从知识产权方面来讲，必须扩大新的结构的保护范围；对一个先导化合物结构进行改变的可能性是非常多的，从一个结构出发，经常可以制备上千个活性化合物。8/16/2022 6:40 PM39结构优化的首要的考虑 各种不同的结构改变的可能性：同系物、生物电子等排体、构象限制、光学异构体、环系的改造、以及孪药等等。首先决定应该采取哪种一般策略。根据先导化合物结构的大小及其分子的复杂程度，所采取的策略可以包括简化(disjunctive ap
17、proach)、保持相同水平的复杂程度(类似物方法)或通过添加附加的基团使分子变大(conjunctive approach)。8/16/2022 6:40 PM40结构优化的首要的考虑 将先导化合物结构简化尤其适用于天然化合物。Disjunctive approach，包括对分子的解剖，对官能团、结构单元及环系的删除等。Disjunctive approach的经典实例见于对乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱(physostigmine)的简化。8/16/2022 6:40 PM41结构优化的首要的考虑 乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱(physostigmine)的简化，得到neostigmine和ri
18、vastigmine。8/16/2022 6:40 PM42结构优化的首要的考虑 Somatostatin到简化的肽(Novartis)。8/16/2022 6:40 PM43Conjunctive approaches Conjunctive approaches：在分子中引入其它官能团 可以像组合两个药物那样，在分子中引入其它结构单元(联合合成、非对称孪药、共生方法)；将两个母体药物二聚(对称孪药)。8/16/2022 6:40 PM44Conjunctive approaches 从-氨基丁酸 B 受体激动剂 CGP 27 492 到GABA B受体拮抗剂 CGP 54 062 的转换以
19、及H2受体激动剂impromidine的设计等。8/16/2022 6:40 PM45苗头化合物结构优化的策略 优化策略的选用在很大程度上取决于所掌握的信息量。对靶标的三维结构有所了解的时候，进行合成研究应该马上考虑这种信息。对于全新的靶标，最初的构效关系研究只能依靠药物化学家自己的双手。8/16/2022 6:40 PM46苗头化合物结构优化的策略 对靶标的结构信息有一定的了解：充分利用现有的结构信息。如果已经有靶蛋白的X-射线三维结构，可以将不同的候选分子与靶蛋白的结构进行匹配，然后删除哪些很显然是太大或者几何结构不合适的化合物(docking)。8/16/2022 6:40 PM47苗头
20、化合物结构优化的策略 没有关于靶标的信息：研究的唯一方法是进行大量的合成工作以确认对化合物活性有利的和不利的分子特征。分子结构的改变可以通过不同方法来进行。作用强度：最重要的数据。未来药物分子的其它质量和药物的结构优化有关。药物的其他特性：好的ADME特性，和毒性特性，最佳的物理化学性质，如化学稳定性、水溶性、不存在多种晶形。化合物必须是可以申请专利的。8/16/2022 6:40 PM48Astra-Zeneca对苗头化合物的要求 每个公司在从苗头到先导的过程中，对化合物的特征特性都有自己的标准。8/16/2022 6:40 PM49Pirenzepine的结构改造 对先导化合物进行拓扑探索
21、。以pirenzepine为例，采用这种方法对一个分子的可能的结构改造可以从各个不同的角度及分子的骨架本身同时进行。Pirenzepine：比疡平、必舒胃片、哌比氮平、哌比卓酮、胃 见 痊、哌 仑 西 平 Boehringer Ingelheim 产品。主要适用于治疗胃及十二指肠溃疡，能明显缓解病人疼痛，降低抗酸药用量。8/16/2022 6:40 PM50Pirenzepine的结构改造 右侧结构的修饰(东面的修饰)：对吡啶环的修饰。8/16/2022 6:40 PM51Pirenzepine的结构改造 右侧结构的修饰(东面的修饰)：对吡啶环的修饰。(a)吡啶环是必须的吗？我们可以把 它换成
22、苯环吗？(b,c,d)吡啶中的氮原子可以放在其它位置吗？(e)取代基对吡啶环有什么影响？它可以被其它官能团所取代吗(伴随着典型的电子、体积或亲脂性变化)？(f)吡啶环可以变成其它方向杂环吗？例如(g)嘧啶、(h)哌嗪、(i)三嗪及(j)噻唑等？8/16/2022 6:40 PM52Pirenzepine的结构改造 分子上面部分的修饰(北面)：主要是酰胺键的修饰：8/16/2022 6:40 PM53Pirenzepine的结构改造 分子上面部分的修饰(北面)：主要是酰胺键的修饰，需要回答下列问题：(a)NH 基团可以被取代吗？(该部位是可能的氢键给体)。(b)NH基团可以被CH2或其它生物电子
23、等排体替换吗？(d)羰基是必需的吗？它能变成CH2基团吗？碳酰胺(c,e,f)可以被其它生物电子等排体替换吗？8/16/2022 6:40 PM54Pirenzepine的结构改造 分子左侧部分的修饰(西面)：由于分子的对称特性，对左侧部分的结构修饰可参照右侧进行。同时可采用环系的各种修饰方法，包括合环、开环及环系的转换等。8/16/2022 6:40 PM55Pirenzepine的结构改造 分子下部的修饰(南面)：主要是针对碱性侧链的修饰。在各种不同层次上可以有各种不同的方法。8/16/2022 6:40 PM56Pirenzepine的结构改造 分子下部的修饰(南面)：对碱性侧链的修饰可
24、通过如下问题进行：(a)N-甲基基团可以被高级的烷基、芳基烷基或芳基取代吗？(b)它可以被(b)高哌嗪、(c/d)哌啶、(e)开环的二胺所取代吗？(d)可以对它进行(f/g)取代和(h)桥接吗？(i)它可以被其他生物电子等排体如胍基替代吗？8/16/2022 6:40 PM57Pirenzepine的结构改造 分子下部的修饰(南面)：对酰胺键官能团的的修饰可通过如下问题进行：(a)羰基官能团可以还原成CH2基团吗？(b)羧基酰胺官能团可以被 C=C 双键替代吗？(c)它可以被包含在 生物电子等排体中，并对环系进行限制吗？8/16/2022 6:40 PM58Pirenzepine的结构改造 分
25、子中间部分的修饰，可包括缩环、扩环及环的桥接等。同时可以改变环系的杂原子的个数，及相应的杂原子的个数。8/16/2022 6:40 PM59药物设计与合成药物分子中的取代基8/16/2022 6:40 PM60取代基对药物分子的影响 构效关系研究代表着药物化学中的一个常规方法：将氢原子用一个取代基(如烷基、卤素、羟基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、羧基等)或一个官能团所取代时，可以对化合物的作用强度、作用时间，甚至化合物的药理学效果产生极大的改变。分配系数、电子密度、立体环境、生物利用度及其药代动力学性质。8/16/2022 6:40 PM61甲基 对溶解性的影响 在活性分子中引入一个或多个甲基，
26、会使该化合物更亲脂，因而化合物的水溶性会降低。但是在有些特别的情况下，在一个分子中引入一个或多个甲基会增加化合物的水溶性。其作用原理是增加疏水键的可能性，或者使化合物的晶格能降低。8/16/2022 6:40 PM62甲基 对溶解性的影响 通常，人们可以预期，甲基基团可以增加化合物的亲脂性。亲脂性的增加会极大地改变药物的生物利用度，相应地，改变其功效。8/16/2022 6:40 PM63甲基 对溶解性的影响 通常，在一个给定的分子中引入甲基，可以提高化合物的亲脂性。但是这一规律也有例外。尤其是将一个或多个甲基引入后，可以使分子变得更紧凑(更加接近“球状”)。例如：脂肪醇的溶解性的变化。8/1
27、6/2022 6:40 PM64甲基 对溶解性的影响 脂肪醇的溶解性的变化：8/16/2022 6:40 PM65甲基 对溶解性的影响 脂肪醇的溶解性的变化：在水溶液中，化合物都处以一个三维的网状结构的水分子 的包围中。在一个紧凑的分子周围形成一个团簇，所需要的水分子数量比伸展的分子要少，从能量上是有利的。8/16/2022 6:40 PM66甲基 对溶解性的影响：一些含有可质子化碱性侧链的芳香环，比预期的更溶于水。在这些化合物中，侧链可以发生折叠，使得阳性的头位于芳香环的下部，与芳香环形成的电子云发生典型的给体-受体作用。化合物晶格能的减少。在分子中引入甲基后可以使分子间各种作用如氢键、偶极
28、-偶极相互作用等受到影响。8/16/2022 6:40 PM67甲基 对构象的影响：分子中引入甲基，会带来立体障碍，并对特定的构象发生限制作用或使之增强。对构象的影响相应地也会促进或阻碍配体-受体的相互作用。8/16/2022 6:40 PM68甲基 对构象的影响：咪唑啉类抗高血压药物clonidine(R1=R2=Cl)及其类似物：最大活性的化合物总是那些两个邻位都被取代的化合物：沿轴向旋转受阻后，两个环不能共平面，使得分子的几何形状接近去甲肾上腺素。8/16/2022 6:40 PM69甲基 电子效应：通过诱导作用的给电子基团。所有其它给电子基团都是通过共振效应来起作用。甲基和其它烷基在任
29、何情况下都是电子给体。而碱性基团，如二甲氨基，在碱性或中性介质中是电子给体，但在胃酸环境中(pH 2)，经过质子化作用会变成强拉电子基团。8/16/2022 6:40 PM70甲基 实例：甲基的亲电性可极大地改变组胺类化合物对H1受体的活性：为了使化合物具有活性，水溶液中的组胺必须以单阳离子的形式存在，这是生理条件下最可能的活性形式。8/16/2022 6:40 PM71甲基 甲基对代谢的影响 引入甲基的三种可能性：(1)甲基被氧化；(2)甲基被转移；和(3)甲基不被进攻或稍稍被进攻。这时甲基可起到保护作用。8/16/2022 6:40 PM72甲基 甲基阻碍一个活性官能团 一个活性官能团，像
30、羟基、巯基或氨基中的活泼氢，可以通过甲基化来加以掩盖。这时甲基可以作为敏感官能团的保护，使之免受羟基化代谢。8/16/2022 6:40 PM73甲基及其它小的烷基 甲基最小的饱和脂肪取代基。这类基团具有亲脂性，同时通过诱导效应表现出给电子基团的特性。在有些情况下，将甲基用其它相关基团代替将会产生一些有益的结果：在分子中产生对称性，或亲脂性，或增加诱导效应等。8/16/2022 6:40 PM74甲基及其它小的烷基 烷基取代有时也会明显地影响一个化合物的生物活性。8/16/2022 6:40 PM75关于烷基取代基的一些数值8/16/2022 6:40 PM76其它烷基取代基 偕二甲基和螺环的环丙基：可以将一个碳原子变为季碳原子，使其免于代谢进攻；或者作为在手性中心中引入对称性的一种方法，或者对邻近的敏感基团进行保护。8/16/2022 6:40 PM77其它烷基取代基 异丙基和环丙基：环丙基比异丙基体积小，但却有较大的给电子性和亲脂性。环丙基与tyr181的芳香环发生-作用。环丙基的亲脂性使化合物更易透过血脑屏障。8/16/2022 6:40 PM78其它烷基取代基 环戊基 环戊基可以产生最大的诱导效应，同时具有相对合理的体积。它经常用来填充疏水性口袋。化合物的活性是前者的10倍。
