1、药物流行病学药物流行病学pharmacoepidemiolgypharmacoepidemiolgy因果关系评估第1页，共49页。一、研究结果的变异性变异的来源1、生物学变异：反映客观变异 测量变异：反映测量过程的误差2、随机变异 系统变异第2页，共49页。二、二、研究的真实性v真实性（效度）（validity)指研究收集的数据、分析结果和所得结论与客观实际的符合程度。内部真实性、外部真实性v可靠性（信度）（reliability)反映研究结果中随机误差大小（结果间的吻合）程度（又称重复性）第3页，共49页。三、三、研究的偏倚（一）选择偏倚(selection bias)在选取研究对象时，由于
2、选取方式不当，导致入选和落选对象在某些特征上存在差异，由此造成的偏倚。常发生于设计阶段。来源于研究对象的选择过程和影响研究对象参与的因素。健康工人效应第4页，共49页。（二）信息偏倚(information bias)（错误分类偏倚）在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的。常见的信息偏倚回忆偏倚调查偏倚第5页，共49页。（三）混杂偏倚(confouding bias)当研究暴露于某一因素与疾病的关系时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了暴露因素与研究疾病之间真正的联系，从而使两者间真正联系被错误估计。第6页，共49页。混杂的控
3、制设计阶段（1）限制（2）匹配（3）随机化统计分析阶段（1）分层分析（2）多元分析（3）标准化第7页，共49页。四、病因 在人类赖以生存的自然界和人类的社会中任何一种现象出现都是由某一现象所引起的，哲学上把引起某一现象的现象称为原因，而被某种现象所引起的现象称为结果。客观现象这种引起和被引起的关系，被称为事物的因果关系。流行病学研究的一个重要任务就是进行病因研究，病因学研究的关键是因果关系的评估问题。第8页，共49页。（一）、病因的概念 Lilienfeld：那些能使 人群疾病发病概率高的因素，就可以认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。在流行病学中，对导致疾病发生的原
4、因，统称为病因，它包括物理、化学、生物以及心理的因素。第9页，共49页。病因是复杂的，对病因的认识经历了唯心的“神鬼论”、特异病因论到现代的多因论。1.古代的病因概念 神鬼、上帝、天意 中医将疾病的发生与外环境的物质联系起来，形成了阴阳五行学说，将疾病的病因分为外感、内伤和外伤。第10页，共49页。2.特异病因学说 19世纪中期，随着微生物学的创立，人们对疾病的病因有了新的认识，认为疾病的发生必不可少地存在一种特异致病因子，这就是微生物，如细菌、病毒等。18841890年Henle和Koch提出了经典的传染病病因的因果关系的推断的理论，称为Henle/Koch要点。第11页，共49页。Henl
5、e/Koch要点（1）在研究的疾病中均有该微生物的存在，并能解释疾病的病理改变和临床经过。（2）在其它疾病中该微生物不能作为一种偶然的或致病性的微生物出现。（3）该微生物能反复地在纯培养中生长，能用实验复制出此疾病。第12页，共49页。3.现代病因概念多因论 目前认为疾病的发生是由多种因素所造成的，因素间的相互作用是相当复杂的，只有用流行病学的研究方法才能阐明。第13页，共49页。（二）、疾病发生的基本条件 疾病的发生是环境与宿主相互作用的结果。1、环境 环境是人类生活于其中的各要素之总和。（1）生物环境：包括了各种病原体如细菌、病毒以及其它微生物、寄生虫，动物传染源和传播媒介、生物群落（植被
6、、土壤等）（2）物理化学环境：包括气象、气候、季节、地理地貌等自然条件以及热、空气、水等各种物理因素和化学因素。（3）社会环境：政治、经济、文化等方面的综合第14页，共49页。2、宿主 宿主的核心是遗传，同时也受环境因素的影响，宿主的状态是遗传和环境因素相互作用的结果，而宿主的状态与疾病的发生有密切的关系。遗传是宿主的一个特征，很多遗传因素都可以增强或削弱宿主对某些疾病的易感程度。第15页，共49页。在某些药物不良反应中，遗传因素起到了相当重要的作用。例如 G-6-PT缺乏是遗传因素，当这些人服用了某些药物后会出现溶血。宿主的其它个体特征如年龄、性别、免疫状态、气质、性格及适应能力等方面都与疾
7、病的发生有密切的关系。第16页，共49页。3、环境与宿主的相互关系 根据生态学观点，环境不仅深刻地影响着人类的生活、生产，甚至影响着人类的遗传，那些不适应环境的特征被淘汰，而那些在突变中出现的新的性质则经受考验，其中一些被保留下来。环境和宿主的相互作用，形成了一个决定疾病发生的动态体系。关于疾病发生的基本条件，有几种生态学模式。第17页，共49页。二、病因模型二、病因模型（一）、生态学模型1、流行病学三角（Epidemiologic Tride)2、轮状模型（Wheel of causation）第18页，共49页。Epidemiologic TriadHost(Individual or G
8、roup)AgentEnvironment(All that is external)第19页，共49页。The true cause of a health problem or disease without which it cannot occur.Its presence or absence can cause a diseasepresence=bacterium=TB absence =Fe=anemia agents are either infectious(communicable)or noninfectious(noncommunicable)第20页，共49页。Ph
9、ysical:genetically transmitted,mechanical,material,atmospheric Biological:bacteria,viruses,fungi,protozoa,worms,insects Chemical:liquids,gas,solids,dust,vapor Nutrient:essential dietary components Psychological:events producing stress that lead to health problems第21页，共49页。Refer to people more specif
10、ically,a susceptible group of people who harbor and nourish the disease and/or disabling agent第22页，共49页。Refers to all external factors surrounding the host which may influence the vulnerability or resistance Factors include both physical and psycho-social第23页，共49页。Physical Environmental factors:Geog
11、raphy Climate/weather Water&food supply Shelter/buildings Work conditions Animals,plants,insectsµ-organisms Reservoir=storage site Vector=carrier for transmitting disease第24页，共49页。Psycho-social environmental factors:Social Cultural Economic Psychological Influences and conditions that contribut
12、e to disease or health all host factors contribute to resistance第25页，共49页。P h y s i c a l ChemicalEnvironmentalBiologicalEnvironmentP Social/PsychologicalEnvironmentHostGenetic CodesWheel of causation第26页，共49页。物理环境物理环境生物环生物环境境社会环社会环境境免免疫疫状状态态年年龄龄性性别别个体特个体特征征核核第27页，共49页。（三）病因网（Web of ausation)FIGURE
13、14.3 Web of causation for myocardial infarction.(Adapted from G.D.Friedman,Primer ofEpidemiology.New York:McGraw-Hill,1987.)Reprinted by permission.第28页，共49页。（三）、因果联系的研究与评估 建立假说 描述分布比较差异找出相关因素病因假说 检验假说 证实假说第29页，共49页。总结现象总结现象建立假设建立假设检验假设检验假设因果推论因果推论描述性研究、临床观察描述性研究、临床观察宏观思维模式宏观思维模式研究方法与步骤研究方法与步骤应用逻辑思维
14、和非逻应用逻辑思维和非逻辑思维方法形成假设辑思维方法形成假设求异法求异法求同法求同法共变法共变法类比法类比法排除法排除法分析性研究分析性研究病因推断病因推断因果联系研究的宏观思维模式与研究方法和步骤因果联系研究的宏观思维模式与研究方法和步骤第30页，共49页。1、因果联系的方式 （1）单因单果 （2）单因多果 （3）多因单果 （4）多因多果 第31页，共49页。二、二、Mill准则（准则（Mills Methods）1 1、求同法（求同法（Direct Method of agreement）2、求异法（、求异法（Method of difference）3、同异并用法（、同异并用法（Join
15、t method of agreement and difference）4、共变法（、共变法（Method of concomitant variations）5、剩余法（、剩余法（Method of residues）6、归纳统计推理、归纳统计推理建立因果联系的假设方法建立因果联系的假设方法第32页，共49页。1、求同法（Direct Method of agreement）Member/Food takenOysterBeefSaladNoodlesFallen ill?MumYesYesYesYesYesDadYesNoNoYesYesSisterYesYesNoNoYesYouYes
16、NoYesNoYes第33页，共49页。2、求异法（Method of difference）Member/Food takenOysterBeefSaladNoodlesFallen ill?MumYesYesYesYesYesDadYesYesYesYesYesSisterYesYesYesYesYesYouYesYesNoYesNo第34页，共49页。4、共变法（Method of concomitant variations）第35页，共49页。5、剩余法（Method of residues）A B C occur together with x y z B is known to
17、be the cause of y C is known to be the cause of z Therefore A is the cause or effect of x.第36页，共49页。统计关联到因果关联统计关联到因果关联 统计学关联统计学关联虚假关联虚假关联间接关联间接关联因果关联因果关联第37页，共49页。虚假关联蛙呜蛙呜而雁至第38页，共49页。间接关联间接关联白头发白头发癌症癌症年龄年龄第39页，共49页。统计学联系统计学联系由于选择或测由于选择或测量偏倚引起量偏倚引起由于混杂因素由于混杂因素引起引起由于机遇造成由于机遇造成是否间接的联系是否间接的联系可能的因果联系？可能
18、的因果联系？因果联系的推因果联系的推断（是否符合断（是否符合判断标准）判断标准）因果关系成立因果关系成立否否否否否否否否可能可能符合符合第40页，共49页。1、联系的时间顺序2、联系的强度3、联系的重复性4、联系的合理性5、剂量效应关系6、分布的一致性7、终止效应第41页，共49页。实 例 反应停与短肢畸形反应停与短肢畸形第42页，共49页。建立假说研究方法：描述性研究病例报告三间分布地区分布时间分布人群分布生态趋势研究第43页，共49页。检验假说研究方法：分析性研究病例对照研究队列研究第44页，共49页。证实假说研究方法：实验研究动物实验：大鼠、小鼠、猴子干预试验：禁止销售反应停第45页，共
19、49页。1、时间顺序的证据 24例母亲在妊娠早期服用反应停者，有42（10例）婴儿发生短肢畸形 21485例母亲在妊娠旰期未服用反应停者0.24（51例）婴儿发生短肢畸形 用药在前，发病在后第46页，共49页。2、关联强度的证据 68的短肢畸形婴儿其母亲在妊娠早期服用过反应停者，OR=93.5 母亲在妊娠早期服用过反应停者42婴儿发生短肢畸形，RR=175 3、可重复性证据 许多研究者得到相同结果第47页，共49页。4、分布一致 反应停出现与发生短肢畸形的时间、地区和人群一致。5、实验研究（高论证强度）的证据 禁止销售反应停后，病例数下降。第48页，共49页。可以判定母亲在妊娠期早服用反应停者与婴儿发生短肢畸形有因果关联。第49页，共49页。
