1、喜普妙西酞普兰药理学的喜普妙西酞普兰药理学的特点特点PPT372022-8-16喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第1页，共37页。重性抑郁和心境抑郁的病理基础重性抑郁和心境抑郁的病理基础1 1HPAHPA轴活性增高。轴活性增高。尿游离皮质醇升高。尿游离皮质醇升高。ACTHACTH对对CRFCRF负荷试验反应性增高。负荷试验反应性增高。脑脊液脑脊液CRFCRF升高。升高。肾上腺增生。肾上腺增生。皮质醇分泌增多。皮质醇分泌增多。脂肪组织重新分布，骨钙丢失。脂肪组织重新分布，骨钙丢失。喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第2页，共37页。抑郁症的病理基础抑郁症的病理基础2 2甲状腺轴。甲状腺轴。
2、TSHTSH对促甲状腺素释放激素（对促甲状腺素释放激素（TRFTRF）反应迟缓。）反应迟缓。脑脊液脑脊液TRFTRF水平升高。水平升高。自身免疫性甲状腺炎。自身免疫性甲状腺炎。其他改变其他改变-脑脊液生长激素释放抑制因子水平脑脊液生长激素释放抑制因子水平降低。降低。喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第3页，共37页。抑郁症的病理基础抑郁症的病理基础3 3免疫系统改变。免疫系统改变。免疫激活免疫激活 (巨嗜细胞、单核细胞、小胶质细胞，巨嗜细胞、单核细胞、小胶质细胞，星型胶质细胞）由于血浆和脑脊液致炎细胞星型胶质细胞）由于血浆和脑脊液致炎细胞因子水平升高因子水平升高 （IL-1IL-1、-6-6
3、，肿瘤坏死因子；血，肿瘤坏死因子；血浆急性期蛋白升高；抗炎细胞因子降低（浆急性期蛋白升高；抗炎细胞因子降低（IL-4,-IL-4,-1010）。）。免疫抑制自然杀伤细胞活性降低；免疫抑制自然杀伤细胞活性降低；T-cellT-cell应答应答减低。减低。喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第4页，共37页。抑郁症的病理基础抑郁症的病理基础4 4脑结构改变脑结构改变-神经退行性证据。神经退行性证据。皮层下和脑室周围密度增高。皮层下和脑室周围密度增高。海马和颞叶体积减小。海马和颞叶体积减小。大脑，神经发育减缓和细胞凋亡。大脑，神经发育减缓和细胞凋亡。痴呆的诱因。痴呆的诱因。喜普妙西酞普兰药理学的特点
4、PPT37第5页，共37页。抑郁症的病理基础抑郁症的病理基础5 5神经递质功能改变。神经递质功能改变。血小板血小板 2 2密度增高，淋巴细胞密度增高，淋巴细胞 肾上腺肾上腺素受体增高素受体增高。大脑大脑M1 M1 受体和胆碱能活性增加。受体和胆碱能活性增加。脑脊液内高香草酸浓度减少。脑脊液内高香草酸浓度减少。喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第6页，共37页。抑郁症病理基础抑郁症病理基础6 65 5羟色胺系统改变。羟色胺系统改变。自杀者脑脊液内自杀者脑脊液内5-HIAA5-HIAA水平降低。水平降低。大脑血小板转运子活性降低；转运子异常等位大脑血小板转运子活性降低；转运子异常等位基因频率升高
5、。基因频率升高。血小板膜上血小板膜上5HT2A5HT2A受体密度升高，但是对受体密度升高，但是对 5HT5HT的的反应降低。反应降低。血浆色氨酸水平降低，由于吲哚胺血浆色氨酸水平降低，由于吲哚胺2 2，3 3二氧化酶通路代谢增快。二氧化酶通路代谢增快。喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第7页，共37页。抗抑郁药带来的思索抗抑郁药带来的思索单胺递质系统功能低下仅是抑郁症的表象，真单胺递质系统功能低下仅是抑郁症的表象，真正的机制有待进一步研究。正的机制有待进一步研究。基于单胺递质开发的抗抑郁剂（无论高选基于单胺递质开发的抗抑郁剂（无论高选择性药物或者多重作用药物）都通过调节择性药物或者多重作用药
6、物）都通过调节突触间隙单胺递质的浓度，最终影响突触突触间隙单胺递质的浓度，最终影响突触后的变化达到抗抑郁作用。目前的研究显后的变化达到抗抑郁作用。目前的研究显示，不同单胺递质通路的抗抑郁剂总体疗示，不同单胺递质通路的抗抑郁剂总体疗效相当。效相当。对临床医师而言，抗抑郁剂的选择是一个挑战。对临床医师而言，抗抑郁剂的选择是一个挑战。喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第8页，共37页。大量的临床经验和研究大量的临床经验和研究对急性期和长期治疗的疗效对急性期和长期治疗的疗效与与 TCAsTCAs比较具有高度安全性和耐受性比较具有高度安全性和耐受性心血管系统的安全性高心血管系统的安全性高对焦虑症状的疗
7、效对焦虑症状的疗效对老年患者的疗效、耐受性和安全性对老年患者的疗效、耐受性和安全性在全球范围公认的一线抗抑郁药物在全球范围公认的一线抗抑郁药物西酞普兰是欧洲目前处方最多的抗抑郁剂西酞普兰是欧洲目前处方最多的抗抑郁剂西酞普兰在美国和加拿大上市最晚，但是成长最快，并西酞普兰在美国和加拿大上市最晚，但是成长最快，并且成为美国新患者的处方最多的抗抑郁剂。且成为美国新患者的处方最多的抗抑郁剂。Stahl SM.J Affect Disord 1998;51:215-235Joubert A,Stein DJ.Reviews in Contemporary Pharmacotherapy;10:79-13
8、为什么为什么SSRIsSSRIs是一线抗抑郁药物是一线抗抑郁药物?简单简单&熟悉熟悉喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第9页，共37页。Stephen Stahl.J Clin Psychiatry,1998是否所有的是否所有的SSRIsSSRIs都一样？都一样？同一类型的同一类型的5 5个药物还是个药物还是5 5个各不相同的药个各不相同的药物物?虽然都具有虽然都具有5-HT5-HT再摄取抑制的共同作用机制，再摄取抑制的共同作用机制，但各种但各种 SSRIsSSRIs是不同的。是不同的。喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第10页，共37页。抑郁症：神经生物学基础抑郁症：神经生物学基础抑郁症
9、的神经生物学机制：单胺假说抑郁症的神经生物学机制：单胺假说单胺神经递质系统必须同时出现下单胺神经递质系统必须同时出现下列两种变化，才能表现抑郁症症状：列两种变化，才能表现抑郁症症状：、突触间隙、突触间隙单胺递质单胺递质浓度下降浓度下降、突触后膜、突触后膜单胺受体单胺受体向上调节向上调节喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第11页，共37页。SSRISSRI的作用机制的作用机制选择性作用于选择性作用于5-HT5-HT神经元突触前膜的再摄取泵神经元突触前膜的再摄取泵（一种主动摄取单胺类神经介质入突触前神经元（一种主动摄取单胺类神经介质入突触前神经元的耗能过程，为膜上蛋白质），抑制的耗能过程，为膜上
10、蛋白质），抑制5-HT5-HT的再摄的再摄取，取，提高突触间隙中提高突触间隙中5-HT5-HT 的水平的水平，使，使5-HT5-HT系统功能增强。系统功能增强。长期给药由于提高长期给药由于提高5-HT5-HT对突触后膜受体作用而导对突触后膜受体作用而导致致受体密度或活性下调。受体密度或活性下调。喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第12页，共37页。SSRIs Action:Antidepressant blocks 5HT reuptake both at the dendrites and at the axon6-36Stahl S M,Essential Psychopharmacol
11、ogy(2000)喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第13页，共37页。The increase in 5HT causes the autoreceptors to desensitize/down-regulate6-37Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第14页，共37页。The down-regulation of the autoreceptors causes the neuron to release more 5HT at the axon6-38Stahl S M,Essential
12、Psychopharmacology(2000)喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第15页，共37页。The increase of 5HT at the axon causes the post-synaptic receptors to desensitize/down-regulate,reducing side effects6-39Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第16页，共37页。喜普妙的一些数据喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第17页，共37页。西酞普兰消旋化合物西酞普兰消旋化合物喜
13、普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第18页，共37页。不同不同SSRISSRI之间的药代动力学差异之间的药代动力学差异9494646444448080100100吸收率吸收率 (%)(%)NoNoNoNoYesYesNoNoYesYes是否线性药代动力学是否线性药代动力学NoNoNoNoYesYesNoNoNoNo 是否受进食影响是否受进食影响5030050300105010505020050200208020802062060 0剂量范围剂量范围 (mg/day)mg/day)1515202025252472472 23535半衰期半衰期 t t1/21/2(hour)(hour)28282
14、828686868683434达峰时间达峰时间 (hour)hour)77779595999994948080蛋白结合率蛋白结合率帕罗西汀帕罗西汀舍曲林舍曲林氟伏沙明氟伏沙明西酞普兰西酞普兰Van Harten,1993;Preskorn,1994;Preskorn,1997;Data on file.氟西汀氟西汀喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第19页，共37页。2C19 2D6 3A4西酞普兰西酞普兰 去甲基西酞普兰去甲基西酞普兰 去二甲基西酞普兰去二甲基西酞普兰36%34%30%100%2D6 稳态血浆浓度相对 5-HT 再摄取抑制力(40 mg)(citalopram=1)nmol
15、/L 260 1.0 100 0.1 10 0.01代谢途径：代谢途径：CYP 同工酶同工酶Based on:von Moltke et al.Drug Metab Dispos 29:1102-1109,2001喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第20页，共37页。喜普妙及其代谢物结构喜普妙及其代谢物结构活性代谢物浓度低,几乎不产生临床意义去二甲基去二甲基-西酞西酞普兰普兰喜普妙喜普妙去甲基西酞普去甲基西酞普兰兰西酞普兰西酞普兰-N-N-氧氧化物化物NHHCH2CH2CH2NCH3CH3NHCH3NCH3CH3ONCFN喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第21页，共37页。Steady-
16、state concentrations(mmol/L)5004003002001000Citalopram dose(mg)10203040506070西酞普兰的血药浓度非常稳定 喜普妙具有线性药代动力学特点喜普妙具有线性药代动力学特点必要时，加量可以进一步获得疗效必要时，加量可以进一步获得疗效喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第22页，共37页。疗效特点疗效特点MedlineMedline检索检索3030篇文献：已发表或在重要医学大会演讲的篇文献：已发表或在重要医学大会演讲的有关西酞普兰治疗抑郁症随机双盲临床试验的研究结果。有关西酞普兰治疗抑郁症随机双盲临床试验的研究结果。结果：西酞普兰
17、短期和长期疗效非常明确结果：西酞普兰短期和长期疗效非常明确抗抑郁总体效应与抗抑郁总体效应与TCATCA，其他，其他SSRISSRI相当；相当；改善抑郁伴焦虑非常明确（与帕罗西汀相当）；改善抑郁伴焦虑非常明确（与帕罗西汀相当）；起效快于氟西汀，舍曲林，丙咪嗪和米安舍林；起效快于氟西汀，舍曲林，丙咪嗪和米安舍林；完全缓解率完全缓解率50507070 喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第23页，共37页。西酞普兰的特色 喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第24页，共37页。特色一：喜普妙是选择性最强的特色一：喜普妙是选择性最强的SSRISSRIHyttel J et al,1995选择性比较选择
18、性比较 in vitro(IC 50 NA/IC 50 5-HT)西酞普兰西酞普兰舍曲林舍曲林帕罗西汀帕罗西汀氟伏沙明氟伏沙明氟西汀氟西汀体外实验体外实验(IC50 NA/IC50 5-HT)3500300025002000150010005000喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第25页，共37页。特色二：喜普妙引起的药物相互作用少特色二：喜普妙引起的药物相互作用少代谢酶(常见底物)氟西汀（去甲氟西汀）舍曲林（去甲舍曲林）帕罗西汀氟伏沙明西酞普兰（去甲基代谢物）CYP1A2咖啡因，氯氮平，丙咪嗪，（）（）（0）CYP2C9甲苯磺丁脲（）（）0（0）CYP2C19华法令，甲苯磺丁脲/（/）/
19、（/）0（0）CYP2D6抗心律失常药，受体阻滞剂，抗精神病药，阿片类，三环类（）（）0（）CYP2E1茶碱，乙酰氨基酚，乙醇（）（）0（0）CYP3A4钙通道阻滞剂，华法令，大环内酯类抗生素，抗组胺药（）（）0（0）0=0=少或无抑制少或无抑制;+=;+=轻度抑制轻度抑制;+=;+=中度抑制中度抑制;+=;+=强抑制强抑制;-=;-=不详不详1.Greenblatt DJ et al,1998 2.1.Greenblatt DJ et al,1998 2.陈彦方陈彦方CCMD-3CCMD-3相关精神障碍的治疗与护理相关精神障碍的治疗与护理 3.3.顾牛范精神医学新进展顾牛范精神医学新进展喜普
20、妙西酞普兰药理学的特点PPT37第26页，共37页。大鼠LD50测试中极低的毒性 西酞普兰 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林LD50(mg/kg)2186 1582 748 2043特色三：喜普妙过量安全性高特色三：喜普妙过量安全性高喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第27页，共37页。特色三：喜普妙过量安全性高特色三：喜普妙过量安全性高瑞典中毒信息中心的资料（N=108）西酞普兰+10+7.5 to 10+5 to 7.5+2 to 5.5+1 to 2.5-1 to+1-2.5 to 1-5 to 2.5-7.5 to 5-10 to 7.5+100 5 10 15 20 25 30 35 40
21、 45体重变化（体重变化（kgkg）病人的百分数0.201.141.705.5019.540.320.66.252.481.520.38体重增加体重减少喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第33页，共37页。特色八：喜普妙不良反应少特色八：喜普妙不良反应少*p 0.053020101020030*%of patients视物模糊视物模糊心悸心悸 腹泻腹泻便秘便秘震颤震颤头昏头昏出汗增加出汗增加衰弱衰弱嗜睡嗜睡失眠失眠口干口干恶心恶心头痛头痛安慰剂安慰剂(N=486)西酞普兰西酞普兰(N=1083)喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第34页，共37页。感冒样症状感冒样症状失眠失眠恶心恶心不平衡
22、，易摔到不平衡，易摔到感觉异常感觉异常易激惹易激惹 (激越激越)FINISHBerber M,et al.J Clin Psych 1998;59:5抗抑郁剂的撤药综合征抗抑郁剂的撤药综合征喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第35页，共37页。特色九：西酞普兰引起撤药综合征风险小特色九：西酞普兰引起撤药综合征风险小高高低低西酞普兰西酞普兰氟西汀氟西汀舍曲林舍曲林中等中等氟伏沙明氟伏沙明帕罗西汀帕罗西汀Reesal R.The Canadian Journal of Diagnosis,November 1999.三环类，MAOIs 和文拉法新引起撤药综合征的风险高syndrome喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第36页，共37页。2022-8-16喜普妙西酞普兰药理学的特点PPT37第37页，共37页。
