1、药物毒性作用发展的潜在阶段药物毒性作用发展的潜在阶段到达到达与靶分子相互作用与靶分子相互作用细胞功能紊细胞功能紊乱、乱、损伤损伤修复紊乱修复紊乱毒物毒物1234毒毒性性作作用用第1页，共37页。一、从给药部位到靶组织一、从给药部位到靶组织终毒物：终毒物：与内源性靶分子起（如受与内源性靶分子起（如受体、酶、体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）、微丝蛋白、脂质）作用，并导致结构或功能改变的毒作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质；性作用化学物质；终毒物往往是原型药物、药物代终毒物往往是原型药物、药物代谢产物或药物在生物转化中产生的谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧和活性氮。活性氧和活性氮。毒效
2、应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。第2页，共37页。二、终毒物与靶分子的反应二、终毒物与靶分子的反应第3页，共37页。靶靶分分子子靶分子属性：靶分子属性：反应性反应性易感性易感性关键功能关键功能毒性反应类型毒性反应类型非共价键结合非共价键结合氢键吸引氢键吸引共价键结合共价键结合 电子转移电子转移酶反应酶反应结果：结果：功能紊乱功能紊乱结构破坏结构破坏新抗原生成新抗原生成终毒物终毒物终毒物与靶分子的反应终毒物与靶分子的反应第4页，共37页。（一）毒性反应类型（一）毒性反应类型1、非共价键结合：、非共价键结合：氢键和离子
3、键形成；氢键和离子键形成；终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断）阻断），佛波酯佛波酯与蛋白激酶与蛋白激酶C C结合；结合；因为键能相对低，通常是可逆的；因为键能相对低，通常是可逆的；第5页，共37页。2、共价键结合：、共价键结合：从根本上改变生物大分子；从根本上改变生物大分子；具有不可逆性；具有不可逆性；3、氢的吸引：、氢的吸引：R-SHR-SHR-S-S-RR-S-S-R4、电子转移：、电子转移：血红蛋白血红蛋白Fe2+血红蛋白血红蛋白Fe3+5、酶反
4、应：、酶反应：蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶第6页，共37页。（二）靶分子属性（二）靶分子属性靶分子通常是靶分子通常是 也可以是也可以是 一般不是一般不是大分子：核酸和蛋白质大分子：核酸和蛋白质小分子：膜脂质小分子：膜脂质高能化合物：高能化合物：ATPATP和辅酶和辅酶A A靶分子：靶分子：酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。受体：吗啡与阿片受体。受体：吗啡与阿片受体。离子通道：河豚毒素与钠离子通道。离子通道：河豚毒素与钠离子通道。DNA:DNA:黄曲霉素与黄曲霉素与DNADNA。第7页，共37页。（三）靶分子的毒物效应（三）靶分子的毒
5、物效应1、靶分子功能障碍、靶分子功能障碍吗啡：阿片受体吗啡：阿片受体 激活；激活；佛波酯：蛋白激酶佛波酯：蛋白激酶C 激活激活;阿托品：胆碱能阿托品：胆碱能M受体受体 阻断；阻断；筒剑毒：胆碱能筒剑毒：胆碱能N受体受体 阻断；阻断；士的宁：甘氨酸受体士的宁：甘氨酸受体 阻断；阻断；河豚毒素：钠离子通道河豚毒素：钠离子通道 阻断；阻断；长春碱：微管蛋白长春碱：微管蛋白 防碍聚合；防碍聚合；松胞菌素：肌动蛋白松胞菌素：肌动蛋白 解聚；解聚；第8页，共37页。2、靶分子结构破坏：、靶分子结构破坏：与与DNADNA分子形成加成物分子形成加成物 黄曲霉素与黄曲霉素与DNA:DNA:造成复制时核苷酸错配。
6、造成复制时核苷酸错配。阿霉素与阿霉素与DNADNA：嵌入嵌入DNADNA双螺旋结构。双螺旋结构。通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥 第9页，共37页。3、新抗原形成、新抗原形成 氟烷：肝炎样综合征；氟烷：肝炎样综合征；药物蛋白加成物：药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏；药物蛋白加成物：药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏；第10页，共37页。三、细胞功能失调导致的毒性三、细胞功能失调导致的毒性第11页，共37页。细细胞胞调调节节细细胞胞维维持持基因表达基因表达失调失调细胞活动细胞活动失调失调内部维持内部维持失调失调外部维持外部维持失调失调靶靶分分子子的的作作用用不适当的
7、：不适当的：细胞分裂细胞分裂肿瘤形成，致癌肿瘤形成，致癌 凋亡凋亡组织退化，致畸组织退化，致畸如，不适当的神经肌肉活动：如，不适当的神经肌肉活动：震颤、惊厥、痉挛、心律失常震颤、惊厥、痉挛、心律失常损伤：损伤：ATP合成、钙调节、合成、钙调节、蛋白合成、微观功能、膜功能蛋白合成、微观功能、膜功能集成系统功能损伤集成系统功能损伤 如：止血如：止血出血出血毒性发展第三步：细胞的调节或维持功能改变毒性发展第三步：细胞的调节或维持功能改变第12页，共37页。（一）毒物源性细胞调节紊乱（一）毒物源性细胞调节紊乱1、基因表达失调：、基因表达失调：（1）转录失调：）转录失调：转录转录:DNAmRNA转录因子
8、转录因子外源药物外源药物/毒物毒物配基活化配基活化在极量或发育的关键时期引在极量或发育的关键时期引起配基活化转录因子介导的起配基活化转录因子介导的毒性。毒性。P15 表表1-1第13页，共37页。（2）信号转导失调：）信号转导失调：干扰细胞内信号传导系统干扰细胞内信号传导系统例：药物毒性作用引起的凋亡：例：药物毒性作用引起的凋亡：烷化剂引起胸腺细胞凋亡烷化剂引起胸腺细胞凋亡 肝毒物引起肝细胞凋亡肝毒物引起肝细胞凋亡 第14页，共37页。（3）信号产生失调：）信号产生失调：垂体：促甲状腺激素垂体：促甲状腺激素 TSH下丘脑：促甲状腺激素释放激素下丘脑：促甲状腺激素释放激素 TRH甲状腺：甲状腺激
9、素甲状腺：甲状腺激素负反馈负反馈负反馈负反馈氨基连三唑、氨基连三唑、乙烯硫脲、乙烯硫脲、苯巴比妥苯巴比妥降低降低刺激刺激刺激刺激甲状腺肿、甲状腺肿、甲状腺肿瘤甲状腺肿瘤刺激刺激负负反反馈馈负反馈负反馈第15页，共37页。2、细胞活动失调：、细胞活动失调：药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。活动。（1）电兴奋细胞活动失调：）电兴奋细胞活动失调：神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌第16页，共37页。酰肼：降低酰肼：降低GABA合成合成引起惊厥；引起惊厥；利血平：去甲肾上腺素、利血平：去甲肾上腺素
10、、5-羟色胺和羟色胺和 多巴胺递质耗竭；多巴胺递质耗竭；有机磷：乙酰胆碱酶抑制有机磷：乙酰胆碱酶抑制乙酰胆碱堆积乙酰胆碱堆积激活胆碱受体；激活胆碱受体；神经递质水平改变神经递质水平改变第17页，共37页。可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性严重的粘膜溃疡和心肌梗死严重的粘膜溃疡和心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取抑制去甲肾上腺素摄取血管血管a a受体过度兴奋受体过度兴奋第18页，共37页。苯丙胺的毒性反应：苯丙胺的毒性反应：心肌梗死心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取、抑制去甲肾上腺素摄取、增强去甲肾上腺素释放增强去甲肾上腺素释放血管血管a a受体过度兴奋受体过度兴奋第19页，共
11、37页。三环类抗抑郁药的药物合用三环类抗抑郁药的药物合用高压危象高压危象合用：单胺氧化酶抑制剂、合用：单胺氧化酶抑制剂、增强去甲肾上腺素释放药物增强去甲肾上腺素释放药物血管血管a a受体过度兴奋受体过度兴奋第20页，共37页。药物药物-神经递质受体相互作用神经递质受体相互作用GABA受体受体激动激动巴比妥类巴比妥类镇静、麻醉、中枢抑制镇静、麻醉、中枢抑制第21页，共37页。药物药物-信号传导相互作用信号传导相互作用电压门控电压门控Na通道通道 利多卡因利多卡因/普鲁卡因普鲁卡因 局部麻醉局部麻醉 抑制抑制 心动过缓心动过缓第22页，共37页。药物药物-信号终端相互作用信号终端相互作用钠钠-钾钾
12、ATP酶酶洋地黄洋地黄细胞内钠离子细胞内钠离子钠钠-钙共转运体介导钙共转运体介导细胞内钙离子细胞内钙离子第23页，共37页。（2）非电兴奋细胞活动失调：）非电兴奋细胞活动失调：腺体细胞腺体细胞外分泌细胞：外分泌细胞：有机磷农药中毒有机磷农药中毒M受体受体流泪、流泪、多汗、支气管分泌增加。多汗、支气管分泌增加。阿托品：阻断上述症状，出现相反作用，如高温。阿托品：阻断上述症状，出现相反作用，如高温。第24页，共37页。内分泌细胞：内分泌细胞：b b胰岛细胞胰岛细胞磺酰脲类磺酰脲类b b胰岛细胞膜钾离子通道胰岛细胞膜钾离子通道二氮嗪二氮嗪抑制抑制激活激活细胞膜去极化细胞膜去极化/超极化超极化钙离子通
13、道激活钙离子通道激活/激活受阻激活受阻胰岛素分泌胰岛素分泌/低血糖低血糖胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少+由磺胺由磺胺类药物类药物的低血的低血糖副作糖副作用研发用研发 药物的药物的副作用；副作用；胰岛素胰岛素瘤的治疗瘤的治疗第25页，共37页。（二）细胞维持的毒性表现（二）细胞维持的毒性表现1、细胞内维持改变、细胞内维持改变-毒性细胞死亡机制毒性细胞死亡机制（1）ATP合成改变合成改变（2）细胞内钙持续上升）细胞内钙持续上升 钙超载是许多组织器官的病变基础，如心肌细胞钙超载是调钙超载是许多组织器官的病变基础，如心肌细胞钙超载是调亡的前提。亡的前提。氟乙酸盐：氟乙酸盐：氰化物：氰化物：第26页，共3
14、7页。2、细胞外维持改变、细胞外维持改变 药物可以干预提供其他细胞、组织和整个器官支持的细胞。药物可以干预提供其他细胞、组织和整个器官支持的细胞。例如：肝毒性药对肝脏本身和机体的损害作用。例如：肝毒性药对肝脏本身和机体的损害作用。第27页，共37页。四、修复或错误修复四、修复或错误修复 分子层面：分子层面：蛋白、脂质、蛋白、脂质、DNA 细胞组织层面：细胞组织层面：调亡和增生调亡和增生毒性发展的第四步：不适当的修复毒性发展的第四步：不适当的修复第28页，共37页。（一）分子修复（一）分子修复 蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以 被还原逆转；被还原逆转；脂质修复：磷脂酶
15、脂质修复：磷脂酶A2水解过氧化脂水解过氧化脂 肪酸为脂正常酸肪肪酸为脂正常酸肪 DNA修复：修复：（1）直接修复；）直接修复；（2）切除修复；）切除修复；（3）重组修复。重组修复。第29页，共37页。（二）细胞修复（二）细胞修复细胞细胞不能修复：不能修复：成熟神经元和中枢神经轴突成熟神经元和中枢神经轴突能修复：能修复：外周神经轴突和其他细胞外周神经轴突和其他细胞修复：巨噬细胞清除死亡细胞；修复：巨噬细胞清除死亡细胞；余下的活细胞分裂取代丢失细胞。余下的活细胞分裂取代丢失细胞。第30页，共37页。（三）组织修复（三）组织修复1、凋亡：损害细胞的主动清除。、凋亡：损害细胞的主动清除。2、增生：组织
16、的再生、增生：组织的再生 （1）有丝分裂补充缺失的细胞；）有丝分裂补充缺失的细胞；（2）细胞外成型片的取代。）细胞外成型片的取代。蛋白质、粘多糖、糖蛋白和蛋白质、粘多糖、糖蛋白和 蛋白多糖蛋白多糖3、组织损伤的副作用：、组织损伤的副作用：第31页，共37页。3、组织损伤的副作用：、组织损伤的副作用：（1）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶，都是炎症细胞的毁坏性产物。但的活性化学物质和溶酶体酶，都是炎症细胞的毁坏性产物。但同时损伤邻近的健康组织。同时损伤邻近的健康组织。（2）改变蛋白合成：急性期蛋白）改变
17、蛋白合成：急性期蛋白（3）无显著特点的反应：发热、嗜睡、休克样状态、可的松释放。）无显著特点的反应：发热、嗜睡、休克样状态、可的松释放。第32页，共37页。（四）、修复不全导致的毒性（四）、修复不全导致的毒性 修复不全的严重结果有组织坏死、纤维化和化学致癌。修复不全的严重结果有组织坏死、纤维化和化学致癌。1、组织坏死组织坏死分子修复机制分子修复机制无效；无效；分子损伤不可分子损伤不可逆逆细胞损伤细胞损伤细胞坏死细胞坏死细胞凋亡细胞凋亡细胞增殖细胞增殖细胞外基质增细胞外基质增殖殖损伤终止损伤终止纤维化纤维化第33页，共37页。2、纤维症、纤维症 是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态。
18、是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态。修复不全是纤维症的主要因素。修复不全是纤维症的主要因素。细胞损伤激发大量细胞损伤激发大量 细胞增生细胞增生 和和 细胞外基质细胞外基质 生成。细生成。细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症。胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症。第34页，共37页。肝纤维症肝纤维症/肝硬变：长期饮酒和肝毒物；肝硬变：长期饮酒和肝毒物；肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮；肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮；心脏纤维症：阿霉素；心脏纤维症：阿霉素；多脏器纤维症：离子化射线；多脏器纤维症：离子化射线；药物致纤维症的例子药物致纤维症的例子第35页，共37页。3、致癌、致癌加成形成加成形成氧化修饰氧化修饰螺旋断裂螺旋断裂毒毒物物DNA损害损害有有无无严重严重后果后果无明显无明显后果后果（1）DNA修复失败修复失败DNA修复失败修复失败可遗传的改可遗传的改变，即突变变，即突变蛋白表达及蛋白表达及功能改变有功能改变有无无第36页，共37页。增殖周期增殖周期 G0期期 G1期期 S期期 G2期期M期期（2）调亡失败）调亡失败 癌前细胞或存在突变的细胞比正常细胞具有更高的癌前细胞或存在突变的细胞比正常细胞具有更高的调亡活性。调亡活性。调亡调亡DNA修复失败修复失败P53蛋白增加蛋白增加失败失败肿瘤肿瘤第37页，共37页。
