1、肾性贫血及红细胞生成素的临床应用第1页，共38页。慢性肾衰患者血液系统损害慢性肾衰患者血液系统损害l贫血贫血 l微血管内溶血微血管内溶血l血小板功能障碍血小板功能障碍l凝血因子缺乏凝血因子缺乏l出血倾向出血倾向l白细胞生成及功能障碍白细胞生成及功能障碍第2页，共38页。肾性贫血肾性贫血 是慢性肾衰常见的临床表现是慢性肾衰常见的临床表现 与肾功能减退的程度呈正相关与肾功能减退的程度呈正相关 与心血管损害、免疫密切相关与心血管损害、免疫密切相关 影响患者的生活质量、运动耐力影响患者的生活质量、运动耐力第3页，共38页。关于肾性贫血关于肾性贫血l1836年，贫血程度与肾衰程度相平行年，贫血程度与肾衰
2、程度相平行l1957年，促红素（年，促红素（EPO）由肾脏产生）由肾脏产生l1983年，年，rHuEPO诞生诞生l1989年，批准用于临床治疗肾性贫血年，批准用于临床治疗肾性贫血第4页，共38页。红细胞的生成过程红细胞的生成过程骨髓多能骨髓多能 BFU-E CFU-E 原红细胞原红细胞 早幼红细胞早幼红细胞干细胞干细胞 中幼红细胞中幼红细胞 EPO 晚幼红细胞晚幼红细胞 网织红细胞网织红细胞 成熟红细胞成熟红细胞第5页，共38页。EPOEPO的结构和生理功能的结构和生理功能l糖蛋白，糖蛋白，165个氨基酸，个氨基酸，MW 30,400D；l多肽占多肽占60-61%，碳水化合物占，碳水化合物占3
3、9-40%；l糖链与与EPO清除、活性密切相关；密切相关；l由由4个个a螺旋组成，螺旋螺旋组成，螺旋D为为EPO受体结合部位；受体结合部位；lEPO基因位于第基因位于第7个染色体上；个染色体上；第6页，共38页。EPO生成部位生成部位肾脏：80-90%；肝脏：10-20%，严重缺氧时，严重缺氧时，30-40%；其他：骨髓某些巨噬细胞、脾、肺、脑、其他：骨髓某些巨噬细胞、脾、肺、脑、睾丸极少；睾丸极少；胎儿及数周婴儿：主要为肝脏胎儿及数周婴儿：主要为肝脏第7页，共38页。EPOEPO生成部位生成部位肾脏：由肾皮质小管之间的肾脏：由肾皮质小管之间的间质细胞产生，产生，又称又称纤维母细胞样细胞；（f
4、ibroblast-like cell）肝脏：由肝细胞产生肝脏：由肝细胞产生第8页，共38页。EPOEPO的靶细胞及受体的靶细胞及受体靶细胞：靶细胞：BFU-E（burst-forming units-E）CFU-E（colony-forming units-E）原红细胞原红细胞 第9页，共38页。EPOEPO的靶细胞及受体的靶细胞及受体l细胞对细胞对EPO的反应性与细胞表面受体数量呈正相关；的反应性与细胞表面受体数量呈正相关；lCFU-E是最敏感的靶细胞；是最敏感的靶细胞；第10页，共38页。EPOEPO受体受体l是一种跨膜蛋白是一种跨膜蛋白lN 端位于胞外，与端位于胞外，与EPO结合；结合
5、；C 端位于胞内，端位于胞内，具有信号传导功能；具有信号传导功能；l与其他生长因子受体相似；与其他生长因子受体相似；第11页，共38页。EPOEPO的生理功能及其机制的生理功能及其机制l促进红系祖细胞分化与增殖；促进红系祖细胞分化与增殖；l抑制抑制CFU-E凋亡；凋亡；第12页，共38页。EPOEPO生成的调控生成的调控l正常血清浓度：正常血清浓度：6-32mU/ml;l缺氧是影响EPO生成的主要因素之一 氧分压、氧分压、HbHb携氧能力、携氧能力、HbHb浓度浓度 氧感受器：血红素蛋白氧感受器：血红素蛋白l其他：某些激素、细胞因子、其他：某些激素、细胞因子、cAMP、转录激活蛋白等。转录激活
6、蛋白等。第13页，共38页。肾性贫血的发生原因肾性贫血的发生原因一、促红细胞生成素相对不足一、促红细胞生成素相对不足二、铁缺乏二、铁缺乏 三、其他维生素缺乏三、其他维生素缺乏四、红细胞寿命缩短四、红细胞寿命缩短五、失血五、失血六、铝中毒、甲状旁腺功能亢进六、铝中毒、甲状旁腺功能亢进七、营养不良七、营养不良第14页，共38页。肾性贫血的治疗肾性贫血的治疗一、一、补充外源性促红素补充外源性促红素二、补充铁剂和维生素二、补充铁剂和维生素三、使用睾丸酮三、使用睾丸酮四、输血四、输血五、改善营养状态五、改善营养状态六、充分透析六、充分透析第15页，共38页。红细胞生成素的临床应用(rHuEPO)第16页
7、，共38页。何时应开始促红素治疗？何时应开始促红素治疗？l成年男性及闭经后女性：成年男性及闭经后女性：Hb12g/dl，HCT37%l闭经前女性：闭经前女性：Hb11g/dl，HCT33%第17页，共38页。初始用药剂量初始用药剂量初始剂量：初始剂量：50-150 u/kg/w，每周分，每周分2-3次；次；皮下注射：皮下注射：80120 u/kg/w静脉注射：静脉注射：120-180 u/kg/w第18页，共38页。用药途径用药途径l皮下注射或静脉注射皮下注射或静脉注射l皮下注射优于静脉注射，剂量可减少皮下注射优于静脉注射，剂量可减少1/3l透析前和腹透患者应皮下用药透析前和腹透患者应皮下用药
8、l血透者可皮下或静脉用药血透者可皮下或静脉用药l偶可腹腔内用药偶可腹腔内用药第19页，共38页。EPO的半衰期的半衰期静脉注射：静脉注射：9.33.2小时小时 6.21.8小时小时皮下注射：皮下注射：812小时达高峰，小时达高峰，持续持续12-16小时。小时。第20页，共38页。观察指标观察指标l网织红细胞、红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积网织红细胞、红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积l初期每初期每2周化验一次，稳定后每周化验一次，稳定后每4-6周复查一次周复查一次lHb每月增加每月增加1-2g/dl为宜为宜第21页，共38页。剂量调整剂量调整l2-4周周Hb增加不足增加不足0.7g/dl(Hc
9、t2.5g/dl(Hct8%)或已达目标值时，或已达目标值时，每周减量每周减量25-50%；l最大剂量：最大剂量：300 u/kg/w第22页，共38页。EPOEPO治疗的目标值治疗的目标值lHb 1112 g/dl，Hct 3336%l糖尿病、心血管疾病患者为糖尿病、心血管疾病患者为11-12 g/dl第23页，共38页。铁剂的应用铁剂的应用lEPO治疗中所有患者均应常规补充铁剂治疗中所有患者均应常规补充铁剂l口服补铁可能不足以维持足够的铁水平口服补铁可能不足以维持足够的铁水平l口服补铁：每日元素铁口服补铁：每日元素铁200mg/天天l应该静脉补铁应该静脉补铁 肌肉注射？肌肉注射？第24页，
10、共38页。铁剂治疗的目标值铁剂治疗的目标值l血清铁蛋白血清铁蛋白 200 500 g/Ll转铁蛋白饱和度转铁蛋白饱和度 30 40%l低色素性红细胞低色素性红细胞225g/mll维生素缺乏维生素缺乏第28页，共38页。促红素疗效不佳的原因促红素疗效不佳的原因(二二)l营养不良营养不良l溶血溶血l透析不充分透析不充分l药物（药物（ACEI或受体拮抗剂）或受体拮抗剂）l恶性肿瘤恶性肿瘤第29页，共38页。促红素治疗的不良反应促红素治疗的不良反应l高血压，高血压，2030%l注射部位疼痛注射部位疼痛l血栓血栓-栓塞事件栓塞事件l过敏反应过敏反应l高钾血症高钾血症第30页，共38页。EPOEPO相关性
11、高血压相关性高血压定义：平均动脉压升高定义：平均动脉压升高=15mmHg。第31页，共38页。高血压发生机制高血压发生机制l全血粘滞度增加全血粘滞度增加l低氧性血管扩张消失低氧性血管扩张消失l直接作用直接作用l内皮细胞钙浓度增加内皮细胞钙浓度增加l一氧化氮一氧化氮第32页，共38页。高血压的易发因素高血压的易发因素l贫血纠正过快贫血纠正过快lHB和和HCT水平过高水平过高l用药前已存在高血压用药前已存在高血压第33页，共38页。高血压的应对措施高血压的应对措施l避免贫血纠正过快或过度避免贫血纠正过快或过度l应用降压药物，如钙拮抗剂、应用降压药物，如钙拮抗剂、ACEIl某些非甾体类消炎药？某些非
12、甾体类消炎药？第34页，共38页。促红素治疗的不良反应促红素治疗的不良反应l高血压，高血压，2030%l注射部位疼痛注射部位疼痛l血栓血栓-栓塞事件栓塞事件l过敏反应过敏反应l高钾血症高钾血症第35页，共38页。促红素治疗的不良反应促红素治疗的不良反应l癫痫发作癫痫发作l头痛头痛l透析器清除率降低透析器清除率降低l肌痛和输液样综合征肌痛和输液样综合征l流感样症状流感样症状第36页，共38页。EPOEPO的非促红作用的非促红作用l改善病人的营养状况改善病人的营养状况l减少心血管症状或事件减少心血管症状或事件l改善红细胞质量改善红细胞质量l改善免疫系统功能改善免疫系统功能l调节内分泌功能调节内分泌功能第37页，共38页。Thank You!第38页，共38页。
