1、【2014.3】主 讲：李 均新版新版GMP质量控制实验室管理质量控制实验室管理n 目录第一部分第一部分：职责：职责第第二部分二部分：布局：布局第三部分第三部分：人员与培训：人员与培训第四部分：文件系统第四部分：文件系统第五部分：稳定性试验第五部分：稳定性试验第六部分：标准品及对照品管理第六部分：标准品及对照品管理n 1、确保实验室安全运行，并符合GMP管理规范；2、根据药典、注册标准、各种法规和企业要求制定原辅料、包材、工艺用 水、产品过程控制、中间体及成品的质量标准及分析方法；3、组织取样、检验、记录、报告等工作；4、对于检验过程中发现的异常现象及时向质量保证部及相关负责人通报，并 调查是
2、否为实验室原因；5、保留足够的起始物料和产品的样品（留样），以便必要时进行跟踪检测；6、制定稳定性试验方案，并确保其具体实施；7、确保用有效的体系来确认、维护、维修和校验实验室仪器设备；8、参加与质量有关的客户审计；9、参加与质量有关的投诉调查；10、根据需要参与和支持生产工艺验证，清洁验证和环境监测工作。第一部分第一部分 职责职责 第第一章一章：主要工作：主要工作 n 第一部分第一部分 职责职责 第二章：第二章：工作流程示例工作流程示例取样专人收发样品专人发检验记录写取样记录写样品收发记录根据质量标准检验并写检验记录 OOS调查出合格报告，发合格证出合格报告，发合格证批检验记录集检验报告转Q
3、A，QA产品审核人出具审核意见质量受权人决定是否放行合格不合格合格不合格n 第一章第一章 总体平面布局总体平面布局1、质量控制区可与生产区位于同一建筑物内，分区设置；2、质量控制区位于独立的建筑物，但临近生产区。第二部第二部分分 布局布局n 第二章第二章 功能布局功能布局布置原则：干湿分开便于防潮、冷热分开便于节能、恒温集中便于管理、天平集中便于称量取样。一般有如下主要功能房间或区域：1、送检样品的接受/贮存区2、试剂、标准品的接受/贮存区（普通试剂与毒性试剂分开存放）3、清洁洗涤区4、特殊作业区（如高温实验室）5、留样观察室（含原辅包及成品留样，带温湿度监控），加速/长期稳定性 考察室需分开
4、设置。进行加速/长期稳定性考察宜采用恒温恒湿箱进行样 品贮存，房间满足一般区域要求即可6、分析实验区（含化学分析与仪器分析），天平室一般宜单独设置7、微生物实验室，一般由微生物检测室、培养间、准备间、灭菌间构成 我公司会用到微生物限度检测室、阳性对照室（工艺用水、包材、环境监测），且两者宜分开设置。第二部第二部分分 布局布局n 第二章第二章 功能布局功能布局第二部第二部分分 布局布局图1 微生物实验室布局示例n 第二章第二章 功能布局功能布局第二部第二部分分 布局布局图2 微生物实验室布局示例n 第一章第一章 资质要求资质要求1、质量控制实验室负责人需具有相应的资格和经验，具备GMP、专业背景
5、 知识及质量控制实验室管理经验；2、不同项目（如仪器分析、理化分析、微生物等）检验人员应当受过适当教 育，并经过相应的专业技术培训，兼具与岗位职责相关的基础理论知识和 实际操作技能；3、所有质量控制人员的职责应当书面规定，对于交叉职责必须明确界定。第三部第三部分分 人员与培训人员与培训n 第二章第二章 培训培训1、培训的总体要求、培训的总体要求 应有经质量管理负责人审核或批准的有关培训的SOP、方案或计划，培训记录应当保存。应当由有资格的人员进行有计划的培训，内容至少包括员工所从事的特定操作及和其职能有关的GMP知识，并应对培训效果进行评估。进入洁净区的人员需按规定进行相关培训。第三部第三部分
6、分 人员人员n 第二章第二章 培训培训2、培训的分类、培训的分类新化验员的培训：新化验员的培训：分配到实验室的新员工（包括转岗人员）应接受岗前培训，考核合格后方可进行独立操作。岗前培训的内容至少涵盖以下内容：部门统一的GMP管理培训；制定岗位的岗位职责；制定岗位应知应会的标准操作规程、质量标准和分析方法的学习、演练等。在岗化验员的培训：在岗化验员的培训：应定期组织化验员进行GMP、专业知识、SOP等培训；组织新发SOP培训；定期安排参加权威机构培训；定期组织技能考核等。第三部第三部分分 人员人员n 第二章第二章 培训培训3、培训的形式及考核方式、培训的形式及考核方式形式如演讲、内部讨论、自学、
7、现场演示、工作效果等；考核方式如提问问答、笔试、相关负责人评价等。第三部第三部分分 人员人员n 第一章第一章 文件分类文件分类1、质量标准及分析方法2、取样操作规程和记录3、实验室样品的管理规程4、检验记录、原始数据、超标结果的处理5、检验报告或证书6、环境监测操作规程和记录7、生产用水的监测操作规程和记录8、检验方法验证方案及报告第四部第四部分分 文件文件n 第一章第一章 文件分类文件分类9、实验室分析仪器的使用、校准、和维护的操作规程及记录10、实验室分析仪器的确认方案及报告11、实验室试剂的管理规程及配制、使用记录等12、标准品的管理规程及标定、使用记录等13、菌毒种的管理规程及记录14
8、、实验室剧毒物品、易制毒品的管理规程及记录第四部第四部分分 文件文件n 第二章第二章 文件要求文件要求1、总体要求质量控制实验室的所有文件应受控管理，包括起草修订、发放、存档、销毁等。2、具体要求1）质量标准和分析方法应和注册/申报中的一致或高于注册/社保标准，可以增加注册/申报标准以外的附加检验项目。2）应该有关于原辅料、包装材料、生产中间过程、中间体及成品的取样规程，应包括授权的取样人、取样方法、所用器具、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标示，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施第四部第四部分分 文件文件n 第二章第二章 文件要求文件要求等。应做好取样记录，内容至少包括样品名称
9、、批号、取样日期、取样量、取样人等。3）应该有样品的管理规程，包括样品的接受、传递、储存、使用和销毁过程。4）检验记录是检验人员对其检验工作的实时记录，检验的内容必须和质量标准/分析方法一致，检验记录应涵盖检验过程的所有信息。所有检验记录应该受控管理。5）全部的原始数据和计算必须受控管理，不得随意转抄，更不能擅自将受控记录更换或销毁。检验记录必须由第二人复核，负责对原始记录的准确性、第四部第四部分分 文件文件n 第二章第二章 文件要求文件要求完整性和与规定标准的符合性进行复核。如因意外情况将某页原始记录污染或损坏，需要更换和转抄原始数据时，必须经主管人员认可后到记录管理员处领取新的空白记录（新
10、的记录编号要与原来的加以区分）进行更换。所有转抄数据必须有另外一人进行复核，转抄人及复核人应在转抄记录上签名、签日期。原记录须保存在该转抄记录的后面，作为本批记录的一部分，不得丢弃或销毁。6）如果以纸质记录为存档文件，原始数据如色谱图、光谱图等应打印出来，签字并附在批检验记录中。由仪器打印的数据（如水分滴定结果、温湿度记录等），化验员应在打印纸张上签字确认。易褪色打印数据（如热敏打印的尘埃粒子计数器结果等）应及时复印，并将原文件盒复印件一并保存。第四部第四部分分 文件文件n 第二章第二章 文件要求文件要求7）与批记录相对应的所有控制记录必须至少保存至产品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的相
11、关记录和报告等重要文件不得销毁。8）实验室偏差和超标结果（OOS）应如实记录，并进行相应的调查。9）根据需要对每一批所检验产品出具检验报告单，检验报告单应当提供所检验产品的名称、批号，必要时包括其规格和报告日期。有有效期的产品，可以在标签或分析报告单上提供失效期。有复验期的产品，可以在标签或分析报告单上提供复验期。10）检验报告单应当列明按药典或客户需求所做的各项测试，包括可接受的限度和得到的结果。第四部第四部分分 文件文件n 第二章第二章 文件要求文件要求11）检验报告单应当由指定的质量部门人员签名、签日期。如有要求，检验报告还应注明原制造商的名称、地址和电话。12）有洁净厂房或（和）实验室
12、的工厂应该有环境监控的规程，包括取样方式、取样频率、取样点、警戒限、行动限及异常结果的调查及处理的内容。环境监控记录至少包括取样点、取样日期、取样方式、取样人、结果等内容，并应定期做趋势分析。13）药品生产企业的生产用水应在制定规程的基础上定期监测，包括生产用水的种类、取样点、取样方法、取样频率、检验项目、接收标准及异常结果的调查及处理等内容。生产用水检验记录至少包括取样日期、取样点、检验第四部第四部分分 文件文件n 第二章第二章 文件要求文件要求日期、检验项目等内容，每次检验都应有检验报告单。14）分析方法验证方案和报告应该包括验证目的、适用范围、职责、验证项目及标准、方法描述、验证结论等。
13、15）应该有实验室仪器的使用、校准及维护的规程及记录。使用规程应包括仪器的开关机、具体操作步骤、使用注意事项等；校准规程应该包括校准周期、校准内容、校准项目及标准，还应规定校准失败后应采取的措施等等；仪器的维护规程应包括维护项目、维护周期等内容。仪器的使用、校准及维护都应如实记录。16）实验室仪器的验证包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认等。第四部第四部分分 文件文件n 第二章第二章 文件要求文件要求17）实验室应有试剂的管理规程，包括试剂的领用、登记、储存、使用等规定。实验室配制的试剂应有配制记录。18）实验室应有标准品的管理规程，包括法定标准品和工作标准品的管理。来源于CH.P、EP
14、或USP/NF的标准品不需要进一步标定，对使用前有预处理要求的标准品（如：干燥处理），应按照标签或证书的要求进行。标准品的管理应涵盖标准品的使用、标准品的保存等内容。19）实验室如果使用菌毒种，应该有相应的规程规定菌毒种的领用、登记、储存、使用及销毁等，并应有详细的记录。第四部第四部分分 文件文件n 第二章第二章 文件要求文件要求20）实验室用到的易制毒品/剧毒物品如砷化合物、可溶性钡盐等应有相应的管理规程，必须严格按照易制毒品/剧毒物品的管理规定执行，并建立试剂配制记录、使用记录和销毁记录等。第四部第四部分分 文件文件n 第一章第一章 定义定义药品的稳定性药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其
15、物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性试验的目的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药的安全有效。并且通过持续稳定性考察可以监测在有效期内药品的质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。第五部第五部分分 稳定性试验稳定性试验n 第二章第二章 稳定性分类稳定性分类上市前阶段：上市前阶段：影响因素试验加速试验长期试验上市后阶段：上市后阶段：上市后持续稳定性考察（条件等同于长期稳定性试验）承诺稳定性试验（条件为加速试验和长期稳定性试验）
16、根据公司需求及法规规定，还可以进行中间产品放置时间、批量放大、上市后变更稳定性试验以及特殊目的稳定性试验如偏差调查的支持性试验。第五部第五部分分 稳定性试验稳定性试验n 第三章第三章 技术要点技术要点上市前阶段：上市前阶段：影响因素试验影响因素试验：选择1批供试品，一般在新产品注册或产品上市前做该试验，上市后不做次试验，包括高温、高湿及强光试验。加速试验：加速试验：此项试验是在超常条件下进行的（选择3批）。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及储存提供必要的资料。供试品在温度402，相对湿度75 5%的试验条件下放置，分别于0,1,2,3,6个月时取样
17、检测，泡腾片等阴凉条件下储存的制剂及原料药宜直接采用温度302，相对湿度65 5%的试验条件下进行试验。第五部第五部分分 稳定性试验稳定性试验n 第三章第三章 技术要点技术要点长期试验：长期试验：长期试验是指在接近药物的实际储存条件下进行，其目的为制定药物的有效期提供数据。供试品在温度252，相对湿度60 10%的条件下放置，分别于0,3,6,9,12,24,36，如有效期长于36个月，则每年一次直至有效期止。上市后阶段：上市后阶段：持续稳定性考察：持续稳定性考察：试验条件等同上市前长期试验条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的中国药典规定的长期稳定性试验标准条件，即温度252，相对湿度60
18、 10%），其试验点一般由企业根据具体情况制定，一般推荐每年一次，或至少于开始、中间及效期测定。第五部第五部分分 稳定性试验稳定性试验n 第三章第三章 技术要点技术要点每一品种的每一种规格、每一内包装形式的药品应每年至少选择1批做持续稳定性考察。承诺稳定性试验：承诺稳定性试验：由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验和长期稳定性试验（参考上市前加速和长期稳定性试验条件）。第五部第五部分分 稳定性试验稳定性试验n 第三章第三章 技术要点技术要点其它上市后变更：其它上市后变更：1）发生偏差（经评估
19、认为对产品质量有影响、或可能有潜在影响的哪一类偏差）如果决定放行，须对该批进行长期稳定性试验；2）重新加工、返工或回收的批次，须对该批进行长期稳定性试验；3）重大变更（生产设备、主要原辅料供应商变更、工艺调整等）或生产和包装有重大偏差的药品，应增加考察批次，一般应不少于3批。此类稳定性试验的条件均可参考上市前试验的条件，根据不同产品特性和稳定性试验的目的选择。第五部第五部分分 稳定性试验稳定性试验n 第一章第一章 定义及类型定义及类型标准品、对照品标准品、对照品是指国家药品标准中用于鉴别、检查、含量测定的标准物质。标准品标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价
20、单位计，以国际标准品进行标化，对照品除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。企业可以选择相应的活性物质，使用法定标准品/对照品进行标化，标化后的物质作为企业自制工作标准品。第六部第六部分分 标准品及对照品管理标准品及对照品管理n 第二章第二章 采购、存储、使用要求采购、存储、使用要求1、采购与接收、采购与接收A、供货方：中国食品药品检定研究院或国外法定认可机构B、接收：化验室应安排有专人负责接收和管理标准品并建立接收记录，按存储温度要求储存在相应的环境中。标准品负责人在接收时应该检查标准品名称、批号、数量、有效期、说明书等信息并将其记录在标准品接收记录中。第六部第六部分分 标准品及
21、对照品管理标准品及对照品管理n 第二章第二章 采购、存储、使用要求采购、存储、使用要求2、标识、标识A、标准品或对照品标示内容至少包括：名称、批号、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。B、对照品溶液也应有明确的标示，标签中应该包括：标准溶液名称、配制人、配制日期和溶液有效期。为了便于标准溶液的使用追踪，标准品溶液标签中还应定义标准品溶液的编号，试验记录中应能体现对照品溶液的编号。第六部第六部分分 标准品及对照品管理标准品及对照品管理n 第二章第二章 采购、存储、使用要求采购、存储、使用要求3、使用、贮存和处置、使用、贮存和处置使用单位应该有标准操作规程对标准品、对照品的储存、处置和分发等流程进
22、行规定。标准操作规程中应该规定有正确的处置方式、文件的处理，对于不在室温贮存的标准品还应规定从储存区域取出后恢复至室温的时间。首次开启者应该在标签上注明首次开启日期，并签名签日期。标准操作规程还需要规定标准品的使用注意事项，例如是否需要在称量使用前干燥等。应根据标准品、对照品的特性决定其储存条件。有些可以冷藏、有些只需常温储存。应建立对照品或对照品溶液超效期后的处理规程，应有相应记录。第六部第六部分分 标准品及对照品管理标准品及对照品管理n 第三章第三章 对照品溶液稳定性研究对照品溶液稳定性研究1、背景、背景药典或其他标准品、对照品的提供机构一般不会明确规定对照品溶液的有效期，特别是对开封的标
23、准品或配制的标准溶液使用期限，原则上来讲，不推荐重复使用对照品溶液，如果需要重复使用同一份标准溶液，使用单位应对其稳定性和使用效期进行研究。第六部第六部分分 标准品及对照品管理标准品及对照品管理n 第三章第三章 对照品溶液稳定性研究对照品溶液稳定性研究2、研究方法、研究方法A、制定稳定性研究方案，报质量管理部门批准。B、根据方案（方案应明确配制程序、储存条件、结果记录和判断程序）配制对照品溶液并始终保存在制定的条件下，定期新鲜制备对照品溶液对待考察的对照品溶液的含量或杂质进行分析，在指定的效期内，待考察对照品溶液的含量或杂质分析结果是否在规定限度以内。C、稳定性研究结束后，对试验结果进行总结、分析，根据评估给出溶液的内部推荐有效期，完成研究报告，报质量管理部门批准。批准后的对照品溶液有效期即可用于内部使用。第六部第六部分分 标准品及对照品管理标准品及对照品管理n 培训到此结束 谢谢大家！
