1、抑郁症的神经递质学说及抑郁症的神经递质学说及其临床应用其临床应用 首都医科大学附属北京安定医院翁永振 历史探索历史探索 有关抑郁症生物学病因的学说可以追溯到希波克拉底时代。希波克拉底当时认为抑郁症是由于“黑胆汁”及“粘液”郁积影响脑功能所致。现代有关抑郁症的生物学的病因学说是近40年左右发展而来的。在本世纪六十年代，多数学者认为抑郁症是由于脑内缺乏去甲肾上腺素所致。由于近年来实验室技术水平的不断提高，对中枢神经系统研究进展很快，尤其对受体的研究更有新的发现。另外，分子生物学及电脑影像技术的空前进步，对抑郁症的研究提供不少生物学所见。上述所见有利于对抑郁症本质的认识及治疗的探索。一、神经递质学说
2、概述一、神经递质学说概述(一)简史 关于神经递质的研究是从外周神经开始的。1869年Schniedeberg首次发现毒蕈碱对心脏的抑制作用与刺激迷走神经的作用相似。1921年有人证实刺激迷走神经所产生的神经活性物质是乙酰胆碱(ACh)。从此建立了神经递质概念。(二)激素、神经激素和神经递质的概念其相互作用：1、激素(hormone)腺细胞分泌的化学物质，通过血流对远隔的部位(靶器官)起作用。一、神经递质学说概述一、神经递质学说概述 2、神经递质(neurotransmitter)神经递质的公认标准(1)包含在神经元内；(2)为神经元所合成；(3)在神经元去极化时所释放；(4)生理作用在神经元；
3、(5)对突触后神经元的作用效果与释放递质的神经元功能相同。一、神经递质学说概述一、神经递质学说概述神经递质从突触前神经细胞中之颗粒囊泡中释放到突触间隙，以后与位于突触后的受体结合而将信息传到下一个神经元。囊泡中可有数种神经递质共存，或递质与肽共存释放。在兴奋时及时释放，共存的信息物质由靶细胞选择，即“各取所需”。3、神经激素(neurohormone)在中枢神经系统中，有部分神经细胞能合成及分泌一些肽物质，通过血流对远距离的靶器官起作用，在生理学性质上类似于神经元，故称为“神经内分泌细胞”，其所分泌的神经肽称为神经激素(neurohormone)如促肾上腺皮质释放素（corticotropin
4、ereleasingfactor）由丘脑下部分泌，经垂体门静脉到达垂体细胞，再由靶器官分泌ACTH。一、神经递质学说概述一、神经递质学说概述 4、调质和神经调质 调质(modulator)分为两种 一般调质，由神经元或神经胶质产生的二氧化碳、氨、前列腺素等，其作用是影响神经细胞的兴奋性。另一种是神经调质，由突触或接头部位释放出来的，其作用不同于神经递质有选择性直接改变神经细胞的膜电位，而是影响神经递质的作用。5、第二信使：神经递质与突触后膜的受体结合后所产生的中间物质，其中有cAMP（环磷酸腺苷酸）、cGMP（环磷酸鸟苷酸），然后产生生理效应。第二信使属于神经介质(neuromediator)
5、。一、神经递质学说概述一、神经递质学说概述 6、第三信使(ThirdMessenger)：为磷蛋白。由去磷蛋白经蛋白激酶的作用而产生磷酸蛋白，其产生受第二信使控制。第三信使再作用于离子通道、神经递质的合成及释放，也影响基因表达的调节，从而产生各种不同的生理作用。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 (一)去甲肾上腺素(NE)1.NE的生物合成及代谢 NE生物合成的原料是酪氨酸，经酪氨酸羟化酶生成多巴(Dopa)，再经多巴脱羧酶生成多巴胺(DA)，在NE能神经元内经多巴胺b-羟化酶(DBH)的作用生成NE。NE释出到突触间隙后有7595%由突触前膜再摄取(reuptake)进入囊泡以免单胺氧化酶(M
6、AO)破坏。NE的代谢酶有MAO及儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)。在外围组织中也有NE，中枢的NE及外周NE的最终代谢产物不同，在外周组织中的NE代谢产物以3-甲氧基-4-羟基-苦杏仁酸(VMA)为主，在中枢神经系统中以3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)为主。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 2.中枢神经系统NE能受体及其功能 去甲肾上腺素能受体及肾上腺能受体统称肾上腺素能受体，肾上腺素能受体分为a型及b型。a-肾上腺能系统多与精神药物的副反应有关，1受体阻滞可出现体位性低血压或镇静作用。2受体被激动引起抑制性神经元兴奋，使中枢交感神经冲动传出减少，而使血压下降。b型受体激动的效应则
7、相反。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 (二)多巴胺(DA)1.DA的生物合成及代谢 脑内DA及NE分布并不一致，DA即是NE的前体，又是独立的神经递质。但DA能神经元中不含有DBH。DA经MAO及COMT的作用，最终生成高香草酸(HVA)排出体外。2.DA受体及其功能：DA受体分为四亚型D1，D2，D3及D4；另外又将其分为D1型受体 D1及D4；及D2型受体 D2，D3。D1型受体与腺苷环化酶(AC)偶联，使cAMP升高。D2型受体与AC不相偶联，能使cAMP减少。D2受体的功能与呕吐，旋转活动，振定作用又有密切关系，同时与催乳素(PRL)的分泌有良好的相关二、中枢神经递质二、中枢神经递质
8、 用3H?DA示踪法直接证实 纹状体内有DA受体，结节?漏斗通路中的DA可促使下丘脑分泌多种神经激素。氯丙嗪能阻断该通路中的DA受体，减少下丘脑催乳素释放抑制因子(PIF)的释出，从而使PRL的释出增加。有人认为DA本身就是PIF，因此当用传统抗精神病药后出现血中PRL含量上升。脑内DA能前膜有自身受体(auto-receptor)，当自身受体受激动时，经负反馈而抑制DA释放。反之则DA释放增加。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 脑内DA受体功能 与躯体运动功能有密切关系，黑质?纹状体DA系统与抗体的运动协调有密切关系，当DA受体受阻断则出现锥体外系综合征。与行为、精神活动、情绪活动有关。下丘
9、脑神经元对垂体的内分泌活动，特别是对促性腺激素的分泌具有控制作用。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 (三)5-羟色胺(5-HT)1.5-HT的生物合成及代谢 5-HT的前体是色氨酸，色氨酸在神经元内经色氨酸-羟化酶作用，生成5-羟色氨酸(5-HTP)，再经脱羧作用生成5-HT。5-HT存在于囊泡中，在神经元兴奋时5-HT从囊泡中释出到突触间隙，再到达5-HT受体，突触间隙中的5-HT部分被再摄取重新储存于囊泡中，部分遇MAO而降解，其最终产物是5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 2.5-HT受体及其功能 5-HT受体有许多亚型，至今发现至少有14个亚型。在十年以前
10、，5-HT受体只发现四个亚型，(5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4)，近来又发现5-HT5，5-HT6，5-HT7。每个亚型中又可分为次亚型如5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D等。其实经克隆化后可以有15种以上。目前认识较多肯定的有14种。由于近年对5-HT受体认识不断深化，其命名也不断改进。如5-HT1曾分为5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D等，但后来发现5-HT1C属5-HT2族，而归入5-HT2族，而重新命名为5-HT2C。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 5-HT受体的亚型新旧名称对照5-HT受体的分型新名称注释5-HT1A5-HT1A5-HT1B
11、5-HT1B5-HT1D5-HT1D5-HT1E5-HT1E5-HT1F5-HT25-HT2A即原5-HT25-HT2F5-HT2B5-HT1C5-HT2C即原5-HT1C二、中枢神经递质二、中枢神经递质 5-HT受体的分型新名称注释 5-HT35-HT3 5-HT45-HT4尚未克隆化 5-HT5A5-HT5A存在于鼠类中 5-HT5B5-HT5B 5-HT65-HT6 5-HT75-HT7二、中枢神经递质二、中枢神经递质 5-HT受体各亚型的功能：(1)5-HT1A受体的功能：5-HT1A受体 5-HT1A受体在精神活动中占有非常重要的地位。5-HT1A受体分布在海马回、隔区、杏仁核、皮质
12、边缘区如缝际核密度较高。5-HT1A受体与司派龙(spiperone)有较高亲和力。5-HT1A受体的临床意义 丁螺环酮(buspirone)及坦度螺酮（tandospirone）是5-HT1A的激动剂，有明显的抗焦虑作用，对抑郁症也有效。可见5-HT1A与情绪有明显关系，在5-HT1A功能低下时出现焦虑及抑郁。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 酒依赖者、烟瘾者及鸦片、可卡因成瘾者5-HT1A都减少。在用吉派龙(gepirone)后发现对5-HT1A有上调作用同时对5-HT2A有下调作用，而出现抗焦虑及抗抑郁作用。5-HT1A的功能与性欲、食欲有调节作用。5-HT1B受体 首先在啮齿类动物脑内
13、发现，在黑质、苍白球中较为集中，现已被克隆化。5-HT1B的临床意义 参与体温调节，控制呼吸、食欲、性行为，并与攻击行为及焦虑有关。5-HT1B有数个群体尚未发现高选择性亲和物质，故难以制造调节5-HT1B功能的药物。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 5-HT1D受体 首先见于牛的尾状核，广泛分布在中枢神经中，5-HT1D受体与G-蛋白结合，对腺苷环化酶有抑制作用。5-HT1D的临床意义 不详，可能与焦虑、抑郁症状有关。目前有舒马曲坦（sumatriptan），可能作用于5-HT1D以治疗偏头痛。5-HT1E受体 见于人类的新皮质。克隆化的5-HT1E受体与5-HT亲和力很低，能与AC结合。临
14、床意义不明。5-HT1F受体 其结构与5-HT1E，5-HT1Da，5-HT1Db各同源为70%，63%及60%，与5-HT1A同源为53%。5-HT1F受体与5-甲氧基色胺及麦角衍生物有较强的亲和力，可能与偏头痛有关。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 5-HT1S受体 见于脑干及额叶，在脊髓水平调节痛觉。(2)5-HT2受体及其功能：在旧的命名中5-HT2为5-HT受体亚型之一，新命名成为次亚型的族名，不特指一种受体。目前各种文献尚未统一命名，故有的文献仍以5-HT2来表达次亚型之一，即指的是新命名5-HT2A受体。也就是说5-HT2做为具体的受体亚型时也就是新的命名5-HT2A受体。5-H
15、T2A：分布很广，但在全脑中各区域密度不同，以新皮质密度最高。5-HT通过5-HT2A受体激活磷脂酶A2(phospholipaseA2)，通过与第二信使偶联而产生神经生理作用。周缘及中枢5-HT能系统，通过影响5-HT2A受体来对抗5-HT1A受体的作用，也就是说5-HT2A受体及5-HT1A受体功能是相反的。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 5-HT2A功能 控制食欲、调节体温、睡眠，心血管的功能。各种抗精神病药、抗抑郁药对5-HT2A受体有不同程度的亲和力。大多数学者认为精神病性症状尤其是阴性症状与5-HT2A受体功能亢奋有肯定关系。有多种非典型性抗精神病药是5-HT2A的拮抗剂,是强效
16、的抗精神病性症状的药物。另一方面，有些抗抑郁药能阻滞5-HT2A的兴奋性，而改善5-HT1A的功能而消除抑郁及焦虑症状，如米安色林(mianserin)能阻断NE的重吸收而提高中枢NE能系统功能，起到治疗抑郁症的作用，并能阻滞5-HT2A而对5-HT1A无阻滞作用，从而解除了5-HT2A对5-HT1A的抑制作用，从而产生抗抑郁作用。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 许多5-HT2A的拮抗剂也能与DA受体结合，可见有的药物对5-HT受体DA受体同时有作用，可能是这类药既能治疗精神病性症状又能控制焦虑及抑郁症状的机制，为临床用药开辟了广阔天地。另外，5-HT2A受体与致幻剂(5-甲氧基?N，N?二
17、甲基色胺，LSD)有高度选择性结合力，而产生幻觉，苯烷胺对5-HT2A也有高度亲和力而产生幻觉。近年对5-HT2A的研究最为活跃，各种作用于5-HT2A受体的药物已用于临床。5-HT2B受体 与胃功能有关。未发现与精神状况有关的报导。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 5-HT2C(即原称5-HT1C)：有许多功能与5-HT2A相似，5-HT2C与苯异丙胺类有高亲和力，5-HT2C兴奋引起体温上升。虽然5-HT2A与5-HT2C受体功能相近，但二者与spiperone的亲和力相差1000倍，说明二者有不同之处。(3)5-HT3受体 见于额叶，海马等区域，5-HT3受体具有控制DA释放功能及GAB
18、A能系统的功能。临床功能 5-HT3的拮抗剂能提高记忆力，这可能与增加ACh的释出有关，并有抗焦虑的作用，有助于治疗药物依赖及酒依赖。5-HT3受激动后如果过度兴奋可出现胃肠功能障碍，如恶心、呕吐等症状。有些SSRIS能激动各5-HT受体亚型，包括5-HT3，因此在用SSRIS后可能出现胃肠功能紊乱副作用。二、中枢神经递质二、中枢神经递质(4)5-HT4受体 见于海马回中，目前尚未克隆化。对5-HT3受体有拮抗作用的制剂，对5-HT4有激动作用。临床功能 5-HT4受体的功能尚未肯定，有的学者发现5-HT4受体与人类的认知功能有关。目前5-HT4受体的拮抗剂有DAL6285及SDZ205-55
19、7，实验发现Alzheimer病者5-HT4受体与上述拮抗剂的结合率明显高于正常人。(5)5-HT5受体 其氨基酸结构与5-HT受体区别很大，其特性与5-HT1D相似，临床意义未明。(6)5-HT6受体 见于纹状体及边缘系统。激动剂为Lisuride，拮抗剂有氯氮平。5-HT6可能与精神障碍有关。(8)5-HT7受体 存在于边缘系统。能与抗精神病药结合，尤其对利培酮有较强结合力。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 临床意义 5-HT7对视听功能有调节作用，5-HT7与精神障碍有明显关系，5-HT7与LSD结合出现丰富幻觉。利培酮作用于5-HT7受体而控制精神症状可能是其特点之一。(四)组胺(HA
20、)多种抗抑郁药及抗精神病药对HA能系统明显的作用,从而出现明显的副反应，故对其生理作用应有一定的了解。1.HA能系统的分布及神经通路：:HA及HA的合成酶及其代谢产物分布的部位是一致的；以下丘脑为最高，小脑最低。在CNS中，HA能神经元集中在下丘脑、中脑、纹状体及黑质等处。其神经纤维分布至丘脑、边缘叶及大脑皮层。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 2.HA受体及其功能：在CNS内HA受体分布在丘脑、边缘脑及大脑皮层。HA受体激动时出现血压增高、呼吸、心率加快、体温下降、呕吐等，HA受体还参与水平衡，饮食行为。HA受体分为三型：H1、H2及H3。H1受体 在豚鼠脑中H1受体集中在小脑中的分子层及海
21、马，普顷野树突。亦见于体细胞。另外，H1受体在丘脑及丘脑下部的胞核中也很丰富。也见于伏隔核、杏仁核、额前叶。在人类的新纹状体中很丰富。二、中枢神经递质二、中枢神经递质 组胺受体亚型的功能：H1受体 H1受体兴奋剂使人处于醒觉状态，并与认知功能有关。第一代抗组胺药故有镇静作用，另外氯氮平有强的H1受体抑制作用，所以影响认知功能。用H1受体拮抗剂能抑制组胺的合成，H3激动剂能减低组胺的释出，结果造成明显EEG波的深度睡眠，或清醒度下降。如果用组胺甲基化抑制剂，减慢组胺的降解，或H3受体拮抗剂使组胺释出增多而使人从睡眠中醒觉。控制食欲 拮抗H1受体的药物有TCAs及氯氮平，能引起食欲增加及体重上升。
22、二、中枢神经递质二、中枢神经递质 H2受体 见于皮层各部，其功能与H1受体相反。H3受体 其结构在研究中，见于新纹状体、伏隔核、扣带回等。HA与精神病临床的关系 目前尚未发现HA与精神疾病的关系。但在精神药物中包括TCAs及氯氮平等，对H1有阻滞作用，而出现过度镇静，食欲亢进，体重增加，很大程度上影响了病人的治疗依从性。另外由于影响了认知功能，不利于临床疗效。三、三、抑郁症的抑郁症的5-5-羟色胺学说羟色胺学说所谓重性抑郁(Majordepression)指的是内源性抑郁(endogenousdepression)，至今其原因尚未明，一般所称“抑郁症”即指原因未明的抑郁性情感性精神障碍。抑郁症
23、的5-羟色胺(5-HT)学说至今尚无充分或直接的证据予以证实。但是有许多现象支持该学说：(一)抑郁症病人常具有5-HT能功能低下：过去的5-HT学说主要内容为 中枢5-HT能系统的功能主要为稳定情绪，当中枢5-HT能功能低下时，如果同时有去甲肾上腺素(NE)能功能低下，则出现抑郁症；那么同时有NE功能过高时则出现躁狂症。在检查CSF的5-HT的代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)时，发现抑郁症及躁狂症病人5-HIAA都较正常人低。当用主要影响NE重吸收的TCA类药物能控制抑郁症，可使抑郁症状消失，但在相当长的时间内CSF中的5-HIAA仍未达到正常水平。同样在躁狂症状消失后，CSF中的5-H
24、IAA的含量仍低于正常 三、三、抑郁症的抑郁症的5-5-羟色胺学说羟色胺学说(二)5-HT能功能低下是抑郁症的易感因素：由于特异性5-HT重摄取抑制剂(SSRI)出现以后，对上述学说提出了挑战，尤其是近年5-HT受体亚型的发现，不同的药物对其各型受体的作用不同，疗效及副作用亦有差别。因此抑郁症的5-HT学说逐渐丰富。本文所述的内容主要针对抑郁症的5-HT病理生理及抗抑郁药的药理机制进行讨论。对抑郁症的研究提供了不少支持此学说的证据。如病人L-色氨酸（L-TRP）的利用率下降，5-HT的合成速度下降。有些抑郁症病人有L-色氨酸利用度的改变 L-TRP是5-HT的前体，通过血浆中的L-TRP的游离
25、含量或总含量，能衡量脑对L-TRP的利用度。三、三、抑郁症的抑郁症的5-5-羟色胺学说羟色胺学说 由于L-TRP由脑吸收后再合成5-HT。另一方面血浆中的其他各种氨基酸(CAA)与L-TRP在进入脑内皆需通过血脑屏障，因此各种氨基酸在通过血脑屏障的过程中出现竞争现象，L-TRP/CCA比值可以衡量脑内5-HT的合成情况。实验发现抑郁症病人的L-TRP/CAA比值比正常人低，使进入脑内L-TRP减少。在口服或静脉补给L-TRP后，抑郁症病人进入脑内的L-TRP比正常人也低。另外，有的学者发现抑郁症病人中，L-TRP的药代动力学也不相同。在用5克L-TRP后，发现尿中黄嘌呤尿酸排出增加，与血浆中L
26、-TRP浓度明显负相关，说明抑郁症的病人对L-TRP的清除率明显加快，从而影响脑内5-HT的合成 三、三、抑郁症的抑郁症的5-5-羟色胺学说羟色胺学说近来研究发现在某些环境中，减低L-TRP的摄入量，可引起抑郁症状。在正常人，用低L-TRP饮食，以降低血浆中L-TRP，可引起情绪低沉，摄入量上升时则出现相反的现象。Delgado(1993)等用SSRI使5-HT耗损，同时提高CCA使L-TRP/CAA比值下降，则缓解的抑郁症很快复发。但用TCA试验则诱发抑郁症状，因为TCA不引起5-HT耗损。(三)突触前5-HT能神经元功能的状况：血小板能够吸收、储存及释出5-HT，血小板的上述功能与中枢5-
27、HT能神经元的状况很相似。故周像血小板的5-HT功能状况可视作中枢5-HT能神经元的功能状态。自19911992年的有关上述的研究报告发现，多数(6575%)抑郁症病人的血小板酶促反应最大速率下降，是否能说明血小板的5-HT吸收量下降，但目前尚未阐明 三、三、抑郁症的抑郁症的5-5-羟色胺学说羟色胺学说 有的研究报告发现，抑郁症病人血小板对丙咪嗪的结合(Bmax)比正常人低下，但有些报告则结果不同。帕洛西汀(paroxetine)为SSRI之一，用药后发现在血小板中及脑中，该药对5-HT受体有很高的亲和力。也有一些报告抑郁症病人与正常人未见明显差别。血浆或血小板5-HT的含量与SSRIS疗效的
28、关系：血小板中的5-HT可视为周缘5-HT的储存地方。抑郁症病人血小板中5-HT含量低于正常人。Celada等(1992)认为，长期服用氟伏草胺(fluvoxamine)使血小板中5-HT含量下降，治疗有效者比治疗前降低更明显。所以作者认为低血小板5-HT者，SSRIs治疗更有效。三、三、抑郁症的抑郁症的5-5-羟色胺学说羟色胺学说四)CSF中的5-HIAA：对CSF中的5-HIAA的研究报告很多，抑郁症病人CSF中的5-HIAA的规律很难找到，不知道正常人与抑郁症病人的CSF中5-HIAA之间有何不同。事实上，抑郁症病人有冲动性自杀行为者CSF中的5-HIAA低于正常人。(五)突触后5-HT
29、受体有些研究报告认为抑郁症病人附着于血小板上的5-HT2A受体高于正常人，有的研究则无此所见。Minkuni(1992)发现抑郁症病人细胞内钙高于正常人，说明抑郁症病人的5-HT2A受体处于高调节状况(up-regulation)。前额皮质的5-HT1A受体在非暴力性自杀者中明显高于正常人，也高于暴力自杀者。对这一说法也有不同的看法。在海马回及杏仁核5-HT1A明显低，可以认为抑郁症病人尤其有自杀行为者，5-HT1A受体在前额叶密度较高，在海马及杏仁核其密度则低于正常人。三、三、抑郁症的抑郁症的5-5-羟色胺学说羟色胺学说(六)神经内分泌改变与5-HT受体功能的关系：有些神经内分泌由5-HT进
30、行调节，有充分证据说明5-HT1A，5-HT2C及5-HT2A受体在人类与皮质醇及PRL的分泌密切关系。伊沙匹龙（ipsapirone）为芳香哌噻类抗焦虑药，是5-HT1A的激动剂，能明显地升高丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的激素分泌。用伊沙匹龙后重性抑郁症病人的HPA轴分泌反应明显低于正常人。可见，抑郁症病人突触后5-HT1A受体的功能低下。丁螺环酮(buspirone)为部分5-HT1A受体激动剂，此药能引起与剂量相关的HPA轴反应及PRL反应。但有的实验报告不能重复。三、三、抑郁症的抑郁症的5-5-羟色胺学说羟色胺学说 脑膜内或经口大量用5-HT前体(5-HTP)导致啮齿类动物体内皮质
31、激素分泌增加。口服200mg的5-HTP，的确刺激正常人的HPA轴激素及PRL的分泌，其机制为5-HT能使HPA轴及PRL的分泌上升。在重性抑郁症病人，5-HTP(D、L：200mg；L：175mg)引起的皮质醇反应及PRL的反应比正常人及轻性抑郁者要强。由于在突触后5-HT1A受体在重性抑郁症病人功能低下，从而解释了病人的5-HT2A及5-HT2C敏感性增高的原因，因为5-HT1A对5-HT2A、5-HT2C有抑制作用。三、三、抑郁症的抑郁症的5-5-羟色胺学说羟色胺学说 有些研究发现抑郁症病人在静脉注射L-TRP后PRL反应比正常人迟钝，上述所见可能说明病人从TRP合成为5-HT的过程有障
32、碍。由于TRP转化为5-HT的数量减少，而影响了5-HT从突触前膜释出及回收的过程，就可使突触间隙的5-HT含量下降。使突触后5-HT受体(如5-HT1A)的反应性下降，造成PRL的分泌减少。以上实验结果所见分歧很大，其解释各有不同，应慎重对待。不过对抑郁症的生物学机制的研究成果提供了一定线索，有希望在今后研究中取得更大的成功。三、三、抑郁症的抑郁症的5-5-羟色胺学说羟色胺学说(七)间接及直接5-HT受体的激动剂 D、L-芬氟拉明(fenfluramine)能很快促使5-HT释出，并抑制重吸收，可视做直接5-HT激动剂。人类及啮齿类动物中，用D、L-芬氟拉明不同剂量，可改变PRL的分泌量。有
33、些报告则认为病人对D、L-芬氟拉明的反应与正常人相近，这是由于L-异构体可能阻断纹状体的DA受体而使DA合成增加，而出现抑郁症病人对芬氟拉明的PRL分泌减低。可见用消旋芬氟拉明试验并不能充分说明5-HT能的功能低下。三、三、抑郁症的抑郁症的5-5-羟色胺学说羟色胺学说 D-芬氟拉明试验则是真正的刺激5-HT能系统，即D-芬氟拉明引起PRL分泌增加是通过激动5-HT1A受体引起的。OKeane等支持以上所见，而Maas则不能重复上述所见。无论如何抑郁症有5-HT能的障碍学说有一定程度的根据。四、四、5-HT5-HT学说及抗抑郁治疗学说及抗抑郁治疗 各种抗抑郁药治疗与TRP一样能引起PRL分泌上升
34、。所用药物包括 丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、氟西汀或氟伏草胺等。上述各种药物并不能根本改变5-HT潜在的功能缺乏，只是借抗抑郁药的作用使5-HT受体功能增高。(一)抗抑郁治疗作用于5-HT2A受体 动物试验发现TCA或MAOI能将5-HT2A受体功能下调。有些SSRIs以下调5-HT2A的兴奋性而起到治疗作用。长期使用5-HT1A受体激动剂而将5-HT2A下调或使5-HT2A的敏感性下降。ECT也能治疗与5-HT2A功能增高所致的行为障碍。四、四、5-HT5-HT学说及抗抑郁治疗学说及抗抑郁治疗(二)抗抑郁治疗作用于5-HT1A受体 作用于5-HT1A受体而引起治疗效果的研究所见，其结果是矛盾
35、的。有的作者发现 MAOI、典型抗抑郁药、ECT能使5-HT1A受体功能下降。Hayakawa(1993)认为ECT使在海马回中的突触后5-HT1A受体功能上调。因此有些作者认为，在应用抗抑郁药过程中，下调5-HT2A功能，间接激动5-HT1A功能而起治疗作用。四、四、5-HT5-HT学说及抗抑郁治疗学说及抗抑郁治疗(三)抗抑郁治疗所致5-HT系统的电生理变化 Blier等(1990)对不同长期用抗抑郁药引起5-HT神经元突触前、后的电生理改变进行了全面研究。长期抗抑郁药治疗及经ECT者的5-HT突触后神经元的敏感性似乎有增加。其原因可能是5-HT1A受体增多。在用TCAs后上述现象不是立即发
36、生，而是用药后一般时间后才出现。用SSRIs后可能作用于自我受体而影响5-HT1D受体。五、五、5-HT5-HT学说与学说与NENE学说与临床学说与临床用药的思考用药的思考 以上研究所见提示，抑郁症可能由于单纯NE能系统功能低下或单纯5-HT能系统功能低下所致，对这类病人可用NE重吸收抑制药或SSRI进行治疗。但是，有些病人用以上治疗效果不佳，他们可能兼有二者的功能低下。于20世纪90年代开发了作用于上述两个系统的抗抑郁症新药，有可能提高抗抑郁药的疗效，其中有万拉法新(venlafaxine)为NE和5-HT重吸收抑制药(SNRI)，米氮平(mirtazapine)为NE和5-HT释放药（Na
37、SSA）。其中万拉法新对中枢5-HT能系统及NE能系统突触前膜的重吸收都有较强的抑制作用，五、五、5-HT5-HT学说与学说与NENE学说与临床学说与临床用药的思考用药的思考 该药既能激动中枢5-HT能系统又能激动中枢NE能系统，弥补了SSRIs以及只作于NE能系统CAs药物的不足。另外，万拉法新对DA的回吸收的阻滞作用很弱，不致于引起DA能系统的功能失调。米氮平可能对5-HT能神经元的5-HT释出有增强作用。因此，在用SSRIs或主要作用于NE回吸收的药物后疗效不明时，多了一类药物的选择余地。六、近期的研究方向六、近期的研究方向 虽然自1987年以来，对重性抑郁症病人5-HT能系统的研究有所
38、发现，但至今没有直接的证据说明，是否5-HT能系统的功能改变与抑郁症的病源学或病理生理学有直接关系，以后在此方面研究可能会集中在如下各方面 1、L-TRP在脑中的利用度问题，脑对L-TRP的利用度影响5-HT在脑内的合成，这对抑郁症的发生来说是重要的课题，对L-TRP输送到脑内的研究也许是必要的。L-TRP/CAA比例低者按理说应该是SSRIs有效指征，但需进一步证实六、近期的研究方向六、近期的研究方向 2、深一步研究应在尸检中进行，如脑内5-HT能功能指标的研究；如脑内5-HT与5-HIAA的浓度；5-HT1A、5-HT2C及5-HT2A的密度；对自然死亡或自杀者抑郁症病人的尸体进行第二信号
39、系统研究，当然控制条件非常复杂，如年龄、性别、药物治疗等等，但是上述研究有利于补充抑郁症的5-HT学说。3、至今所获得的资料尚难从本质上支持抑郁症的5-HT学说。用SPECT及PET研究进一步揭示在抑郁症发作前后，以及治疗过程中的5-HT2A/5-HT2C或5-HT1A的密度变化及5-HT的输送的情况，以进一步对该学说进行检验。六、近期的研究方向六、近期的研究方向 4、进一步应用神经内分泌的研究手段，如用直接的5-HT2A，5-HT2C受体激动剂，以揭示抑郁症病人5-HT1A受体激动剂(ipsapirone)对分泌皮质醇的作用的问题。更多的研究以明确5-HT2A、5-HT2C与5-HT1A之间
40、的相互作用及与抑郁症发生及治疗关系的问题。5、抑郁症者HPA轴的功能过高问题研究多年，至今未有一致的见解。由于HPA轴的功能受多方面的影响，如糖皮质素对L-TRP通过血?脑屏障有影响，对5-HT重吸收有影响，也影响丙咪嗪、氟西汀与血小板的结合。此外还应揭示糖皮质素作用于5-HT1A、5-HT2A/5-HT2C受体的情况，这些可用神经内分泌和影象学手段予以研究。六、近期的研究方向六、近期的研究方向 6、对单胺类递质间相互关系的研究，如NE、GABA、DA都对5-HT都有作用，其相互作用与抑郁症的关系目前尚未明确。7、药物治疗对神经递质的影响是很快的，但精神症状的改变需推数周，如46周。各种药物显效时间都很相近。其原理可能与基因表达有关，其规律、机制尚需进一步揭示。
