抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件.ppt

1、CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月抗抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究 湖南省人民医院药学部 黄艾平 主任药师CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题 回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现 原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD 从早期研发到2、3期临床试验抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月激活的血小板是激活的血小板是ACS中血栓形成的核心中血栓形成的核

2、心 血小板经过5个步骤，促使血栓形成 粘附 激活 聚集 收缩 吸附斑块破裂导致血小板斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内粘附在暴露的血管内皮下组织皮下组织粘附的血小板被激活粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物膜构成的块状物213Vorchheimer DA,et al.Mayo Clin Proc.2006;81:59-68;Davies MJ.Heart.2000;83:361-366.CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月在激活及血凝块形成过程中，在激活及血

3、凝块形成过程中，血小板形态的改变血小板形态的改变Kuwahara M,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2002;22:329-334.流动的流动的圆盘状血小板圆盘状血小板滚动的滚动的球形血小板球形血小板半球状血小板半球状血小板血凝块形成血凝块形成摊开的血小板摊开的血小板血小板激活，血小板激活，释放释放ADPCV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月激肽释放酶前激肽释放酶HMWKXIIXIIaHMWKXIHMWKXIaCaIXIXaIXa-VIIa复合物VIIIaIIaVIIIaVIIa-III复合物Xa凝血酶原激活物IIIIa纤维蛋白原纤维

4、蛋白交联纤维蛋白凝块IIICa组织损伤XVaVIIaCaa CaIIaCa磷脂Ca 磷脂内源性凝血系统外源性凝血系统蛋白C活性蛋白C血管内皮细胞口服抗凝药作用点、肝素作用点a、a、a、a可被活性蛋白C下调a、a、a药理学 第八版 人民卫生出版社CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月抗血小板药物抗血小板药物Antiplatelets 1，血栓素血栓素 A2 抑制剂抑制剂 阿司匹林阿司匹林(ASA)2，磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫双嘧达莫 西洛他唑西洛他唑 3，ADP-受体受体P2Y12阻滞剂阻滞剂 氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）噻氯匹定（

5、抵克力得）4，血小板纤维蛋白原受体阻滞剂血小板纤维蛋白原受体阻滞剂 糖蛋白糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂阻滞剂阿昔单抗、依替巴肽阿昔单抗、依替巴肽（Eptifibatide）、替罗非班（）、替罗非班（Tirofiban）、）、Integrelin、拉米非班（、拉米非班（Lamifiban）等）等 6CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月P2Y12受体阻断剂分类受体阻断剂分类 噻吩并吡啶类：氯吡格雷 前药、不可逆 ATP类似物:坎格瑞洛 直接活性药、可逆、竞争性 环戊三唑嘧啶类：替格瑞洛 直接活性药、可逆、非竞争性7CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月

6、P2Y12受体抑制剂的演化受体抑制剂的演化第三代：普拉格雷1991199720092011Ueno M,et al.J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42.Joshi RR,et al.Platelets.2013 Oct 10.Epub ahead of printIII期研究阶段Thienopyridines环戊三唑嘧啶类环戊三唑嘧啶类CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月噻吩并吡啶类噻吩并吡啶类P2Y12阻断剂阻断剂9前药前药(起效慢、变异大起效慢、变异大)、不可逆、不可逆CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月10ATP

7、(内源性内源性P2Y12竞争性阻断剂竞争性阻断剂)替格瑞洛替格瑞洛 环戊三唑嘧啶类环戊三唑嘧啶类延长延长t1/2咪唑咪唑+嘧啶嘧啶=嘌呤嘌呤三唑嘧啶三唑嘧啶(增强亲和力）增强亲和力）环戊烷基环戊烷基CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月噻吩并吡啶类在噻吩并吡啶类在P2Y12受体上的作用位点受体上的作用位点11PNAS 2006;103(29):1106911074半胱氨酸CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月注：hCE为人羧酸酯酶；UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；N-dealkylation为N-脱烷基化；P2Y12受体拮抗剂代谢途径85CV-121

8、2-Br-0218 有效期至2013年11月P2Y12受体拮抗剂代谢途径受体拮抗剂代谢途径结合P2Y12血小板无需体内生物转化替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷CYP依赖性氧化作用CYP3A4/5CYP2B6CYP2C19CYP2C9CYP2D6酯酶水解作用CYP依赖性氧化作用CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP依赖性氧化作用CYP3A4/5CYP2C9CYP2B6活性物质中间代谢产物前体药物替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷肝细胞内Angiolillo DJ&Ueno M.J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411414直接作用直接作用前体药物前体药物西洛他唑西洛他唑 替格瑞

9、洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收肠道吸收肠道吸收血小板激活血小板激活启动血小板聚集启动血小板聚集稳定血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活活性代谢产物活性代谢产物血小板激活血小板激活经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢无活性代谢产物无活性代谢产物酯酶酯酶颗粒分泌颗粒分泌Ca2+活化活化Ca2+流出流出形状改变形状改变CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Storey RF Curr Phar

10、m Des 2006;12:12551259血小板抑制剂的靶点血小板抑制剂的靶点血栓素血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密致密小体小体血栓形成血栓形成形状改变形状改变aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原纤维蛋白原aIIbb3聚集聚集Alpha小体小体凝血因子凝血因子炎症介质炎症介质TPa凝血凝血GPVI胶原胶原ATPATPP2X1阿司匹林阿司匹林x噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷活性活性代谢产物代谢产物x替格瑞洛替格瑞洛坎格雷洛坎格雷洛依利格雷依利格雷GP IIb/IIIa 拮抗剂拮抗剂xE5555xx肝

11、素肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠比伐卢定比伐卢定利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班达比加群达比加群凝血酶凝血酶xGP，糖蛋白，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受体，蛋白酶激活受体;TP,血栓素血栓素A2/前列腺素前列腺素H2CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月化学结构差异：决定药效学优势 氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷同属于P2Y12受体抑制剂。P2Y12 受体是与Gi蛋白偶联的血小板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受体之一。当ADP与P2Y12受体结合后，抑制了腺苷酸环化酶的活化，降低了血小板内环磷酸腺苷（cAMP）水平，通过信号途径扩大了血小板的激活反应，促进血小板的分泌和聚集以及血栓素A

12、2（TXA2）的生成。而P2Y12受体抑制剂正是通过阻断ADP 的激活，发挥抗血小板效应。值得一提的是，尽管P2Y12 受体抑制剂通常被认为是同一类药物，但其化学结构上是有差异的。氯吡格雷和普拉格雷同属噻吩并吡啶类；而替格瑞洛则属于一个新分类环戊基三唑嘧啶类。同时，由于受体结合形式和部位的不同，以及激活和代谢途径的差异，导致三种药物在药效学和临床疗效上也存在差异。PRINCIPLE-TIMI 44研究和ONSET/OFFSET研究分别比较了普拉格雷与氯吡格雷、替格瑞洛与氯吡格雷的药效学差异。结果显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛能更快、更强地抑制血小板聚集。在ONSET/OFFSET研究

13、中，180 mg 负荷剂量替格瑞洛与600 mg负荷剂量氯吡格雷30分钟内的血小板聚集抑制率（IPA）分别为41%和8%；给予负荷剂量2h后，替格瑞洛组98%患者达到50%IPA，而氯吡格雷组仅31%的患者能达到。TRITON-TIMI 38 研究和PLATO研究则分别比较了普拉格雷与氯吡格雷、替格瑞洛与氯吡格雷对ACS 患者长期预后的影响。结果显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛更有效降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终点事件发生率。在PLATO 研究中，经过12个月的治疗，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可进一步显著降低ACS患者心血管死亡/心肌梗死/卒中组成的复合终点达16%。此外，这两项

14、研究均证明，基因多态性可对氯吡格雷的疗效产生显著影响，但普拉格雷和替格瑞洛则不受基因多态性影响。在TRITON-TIMI 38研究中，接受氯吡格雷治疗且携带功能缺失等位基因患者的心血管死亡/心梗/卒中发生率高达12.1%，显著高于无携带者组的8%（P=0.01）。可见，深入了解P2Y12受体抑制剂的不同作用机制，有助于我们在临床实践中更好地选择抗血小板药物CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月P2Y12受体拮抗剂的药理特性受体拮抗剂的药理特性17Franchi F,et al.Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.特性氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛坎格雷洛El

15、inogrelP2Y12受体结合可逆性不可逆不可逆可逆可逆可逆给药方式口服口服口服静脉静脉和口服 给药频率每日一次每日一次每日两次静脉推注+输注静脉推注+口服每日两次前体药物是是否否否起效时间2-8h30min-4h30min-2h2min 70%Gurbel 2009:E最大最大 IPA58%Gurbel 2009:F血小板功能恢复血小板功能恢复710 天Plavix PI 2010:A;Plavix Smpc 2010:AGurbel PA,et al.Circulation.2009;120:2577-2585;Plavix package insert.Bridgewater,NJ:B

16、ristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010;Plavix Summary of product characteristics Paris,France:Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC;2010.aIPA 数据来自数据来自ONSET/OFFSET 研究研究SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷抵抗1,氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗(C(C又称

17、为氯吡格又称为氯吡格雷无反应雷无反应(C(C氯吡格雷低反氯吡格雷低反应应(C(C氯吡格雷反应氯吡格雷反应却不一以来却不一以来,相继有多个报导相继有多个报导;2003;2003年正式提出年正式提出,氯氯吡格雷抵抗的概念吡格雷抵抗的概念,但迄今尚无共识的定义但迄今尚无共识的定义;目前多目前多以以GurbelGurbel等提出的等提出的:用药前以用药前以5mol/L ADP5mol/L ADP诱导的诱导的血小板聚集率基础值与用药后差值血小板聚集率基础值与用药后差值10%,10%,视为氯视为氯吡格雷抵抗吡格雷抵抗;3,3,发生率发生率:4%30%(:4%30%(给药后给药后24h);24h);J Am

18、 Coll Cardiol 2005;45:1157116422CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷抵抗的潜在机制外源性机制外源性机制 患者依从性差患者依从性差;剂量不足剂量不足;代谢性相互作用代谢性相互作用(主要是主要是CYP2C19CYP2C19、23CYP3A4CYP3A4抑制剂抑制剂)。CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷抵抗的潜在机制内源性机制内源性机制 基因变异基因变异 P2Y12P2Y12受体的基因多态性受体的基因多态性(主要是主要是H2H2单元型单元型,对对ADPADP极敏感极敏感););CYP2C19 CYP2C19（C

19、YP2C12CYP2C12、1313、1414、1515、1616基本无活基本无活性，性，CYP2C19CYP2C19*2 2、*3 3、*4 4、*5 5、*6 6、CYP2C17CYP2C17活性很活性很低）、低）、CYP3A4CYP3A4的基因多态性的基因多态性(主要是主要是3A53A5*3);3);增加增加ADPADP的释放的释放;血小板活化途径改变血小板活化途径改变;抑制儿茶酚胺抑制儿茶酚胺(如肾上腺素如肾上腺素)介导的血小板活化无效介导的血小板活化无效;血小板聚集更大程度地依赖于血小板聚集更大程度地依赖于P2Y1P2Y1受体受体;P2Y12P2Y12受体非依赖性途径上调受体非依赖性

20、途径上调,如凝血酶、血栓素如凝血酶、血栓素A2A2、胶原等胶原等,增加血小板的活化。增加血小板的活化。24CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月PPIs干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低25CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月PPI为什么使氯吡格雷减效?1，氯吡格雷为一前体药物氯吡格雷为一前体药物,必须经必须经CYP2C19CYP2C19代谢才能代谢才能活化活化2 2，PPIPPI既是既是CYP2C19CYP2C19的底物的底物,又是又是CYP2C19CYP2C19的强效抑制的强效抑制剂剂,同服可抑制其生物转换为有活性的代谢物同服可抑

21、制其生物转换为有活性的代谢物;3 3，PPIPPI与氯吡格雷同服与氯吡格雷同服,因因OMPOMP也是也是CYP2C19CYP2C19的底物可的底物可发生竞争性消耗发生竞争性消耗CYP2C19CYP2C19，同时抑制，同时抑制CYP2C19,CYP2C19,大大大大减少了氯吡格雷代谢转化为活性产物减少了氯吡格雷代谢转化为活性产物 4 4，如患者的，如患者的CYP2C19CYP2C19为基因多态型如为基因多态型如 CYP2C19CYP2C19*2,2,其其表型药酶活性很低、甚至无活性表型药酶活性很低、甚至无活性,称为称为PMPM型型,氯吡格氯吡格雷很难活化，从而不能发挥抑制血小板的功能雷很难活化，

22、从而不能发挥抑制血小板的功能;26CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷的胃肠道反应1,1,本品亦可抑制胃肠黏膜的血小板生长因子本品亦可抑制胃肠黏膜的血小板生长因子PDGFPDGF和血管内皮生长因和血管内皮生长因子子VEGFVEGF等等,故长期服用可致胃肠道溃疡故长期服用可致胃肠道溃疡;一项纳入一项纳入27772777例上消化道例上消化道出血患者和出血患者和55325532例正常人对比例正常人对比,发现服用氯吡格雷发现服用氯吡格雷75mg/d75mg/d者上消者上消化道出血风险校正后化道出血风险校正后RRRR为为2.8;(95%CI1.94.2);2.8;(95%CI

23、1.94.2);服用阿司匹林服用阿司匹林100mg/d100mg/d者为者为2.7;(95%CI2.03.6);2.7;(95%CI2.03.6);2,2,根据美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，根据美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，所有心脏病发作后接受阿司匹林治疗的所有心脏病发作后接受阿司匹林治疗的6060岁以上的病人都应服用岁以上的病人都应服用质子泵抑制剂，以防止胃出血。由于心脏病发作后，氯吡格雷和质子泵抑制剂，以防止胃出血。由于心脏病发作后，氯吡格雷和阿司匹林往往一起使用，因此阿司匹林往往一起使用，因此,全世界数百万患者都同时服用质全世界数百万患者都

24、同时服用质子泵抑制剂与氯吡格雷。研究者们估计，考虑到心脏病发作后接子泵抑制剂与氯吡格雷。研究者们估计，考虑到心脏病发作后接触的各种药物，约有触的各种药物，约有5%5%15%15%的服用氯吡格雷的早期住院的心梗的服用氯吡格雷的早期住院的心梗患者，可能遇到这种因药物相互作用导致的不良后果。由于质子患者，可能遇到这种因药物相互作用导致的不良后果。由于质子泵抑制剂的普遍使用，每年导致成千上万例的额外的心梗复发。泵抑制剂的普遍使用，每年导致成千上万例的额外的心梗复发。研究者们表示，其实，服用氯吡格雷的患者需要接受质子泵抑制研究者们表示，其实，服用氯吡格雷的患者需要接受质子泵抑制剂治疗时，只需选择性服用泮

25、托拉唑，所有这一切是可以避免的。剂治疗时，只需选择性服用泮托拉唑，所有这一切是可以避免的。27CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷/阿司匹林/PPIs联用问题1,In the MATCH trial,aspirin with clopidogrel was no more effective than clopidogrel alone in preventing vascular events after ischaemic stroke or TIA(16%vs 17%),but caused more life-threatening bleeding(3%v

26、s.1%)2,美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，所有心脏病发作后接受治疗的学院的建议，所有心脏病发作后接受治疗的6060岁岁以上的病人都应服用质子泵抑制剂，以防止胃出以上的病人都应服用质子泵抑制剂，以防止胃出血。血。CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷是一个前药氯吡格雷是一个前药Clopidogrel is a prodrug 29CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷是一个前药CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Adapted from Kauzi M,et

27、 al.Drug Metab Dispos.2010;38:9299.Gurbel PA,et al.J Inv Cardiol;2009:172175.P-糖蛋白糖蛋白(ABCB1 基因多态性基因多态性)?肠道肠道吸收吸收酯酶酯酶85%两步转换两步转换肝脏肝脏 细胞色素细胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6活性代谢产物生成的变异性活性代谢产物生成的变异性遗传多态性，遗传多态性，以及药物相互作用以及药物相互作用广泛的药效反应，无反应广泛的药效反应，无反应较差的临床结果较差的临床结果?吸烟吸烟他汀他汀,CCBPPIR-华法林华法林*2,*17*2,*17P

28、PIS-华法林华法林遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷的代谢与作用机制CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月主要被CYP2C19代谢的药物(底物)抗溃疡药抗溃疡药 奥美拉唑（奥美拉唑（5 5氧化氧化,8080）兰索拉唑（兰索拉唑（5 5氧化氧化,50%,50%）埃索拉唑（埃索拉唑（5 5氧化氧化,50%,50%）泮托拉唑泮托拉唑（5 5氧化氧化,50%,50%）雷贝拉唑雷贝拉唑 （5 5氧化氧化,1020%,11人群时人群时,即为基因多态性即为基因多态性,1,11的人

29、群发生基因变异即可称为基因的人群发生基因变异即可称为基因多态性。多态性。41CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月激活和代谢途径的差异：激活和代谢途径的差异：避免基因多态性的影响避免基因多态性的影响 氯吡格雷和普拉格雷均为前体药物，须在肝细胞色素P450酶（CYP）作用下代谢为活性代谢产物方可发挥抑制血小板效应。此外，这两种噻吩并吡啶类药物之间也存在着差异：氯吡格雷在肝内需经两步代谢，并涉及更多的CYP 酶，尤其是CYP2C19，因此其疗效与安全性常受到CYP2C19基因多态性的影响；而普拉格雷在肝内仅需一步代谢，与氯吡格雷相比起效更为迅速。替格瑞洛为非前体药物，无须经肝脏代

30、谢激活，药物本身及其代谢产物均有活性，直接作用于P2Y12受体。因此，它不但可快速强效地抑制ADP介导的血小板聚集，而且其有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响。这一点在临床上非常重要，因为基因多态性是氯吡格雷反应变异性的主要原因之一，可导致其抗血小板效应难以预测。当患者服用氯吡格雷低反应时，会增加血栓风险；而高反应则会增加出血风险。CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月CYP2C19基因多态性的分布 Clin.Pharmacol.Ther 1996;60:661 Clin.Pharmacol.Ther 1992;51:388 Pharmacogenetics 1999;

31、9,:539 EM:强代谢者PM:弱代谢者 CYP2C19CYP2C19日本人日本人 中国人中国人 高加索人高加索人 l HomEM34.9%38.2%72.6%HetEM46.3%47.2%25.3%PM18.8%14.6%2.1%临床研究表明日本人的临床研究表明日本人的AUCAUC大于美国人大于美国人50%60%50%60%43CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗/相互作用的对策相互作用的对策1,1,增加剂量增加剂量;2,2,更换新药更换新药:如普拉格雷、替格瑞洛如普拉格雷、替格瑞洛;3,3,加用糖蛋白加用糖蛋白b/ab/a受体阻滞剂受体阻滞剂,

32、如依替非巴肽等如依替非巴肽等;4,4,选用雷贝拉唑消除不良的药物相互作用选用雷贝拉唑消除不良的药物相互作用;5,5,适当调整治疗方案。适当调整治疗方案。44氯吡格雷的潜在局限性氯吡格雷的潜在局限性 抗血小板作用起效缓慢 人群中的高度差异性反应，25-30%的患者血小板抑制水平极低 总体血小板抑制水平一般，平均抑制血小板聚集作用(IPA)为55%血小板抑制的非可逆性(噻吩并吡啶类特点)增加了患者出血的 风险CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷起效慢PCI术前氯吡格雷300mg负荷剂量预治疗6个小时方显著降低心血管事件风险CREDO研究:一项随机、双盲、安慰剂对照的研究

33、，入组了2116例择期PCI或有高度意向行PCI治疗的患者，随机分组在PCI术前3-24小时接受氯吡格雷300mg负荷剂量或安慰剂治疗，术后氯吡格雷75mg/d治疗28天，两组均接受阿司匹林治疗。Steinhubl SR,et al.JAMA.2002 Nov 20;288(19):2411-20.随机化后天数10987654321007142128术前3-6小时给予氯吡格雷负荷剂量预处理（n=452）死亡、心梗、紧急靶血管血运重建(%)无氯吡格雷预处理（n=915）5.8%8.3%7.9%术前6小时给予氯吡格雷负荷剂量预处理（n=414）RRR 38.6%（P=0.05）CV-1212-Br

34、-0218 有效期至2013年11月指南要求严格的直接PCI救治时间入院至球囊扩张时间应60 60 分钟分钟首次医疗接触到直接PCI最佳时间 90 90 分钟分钟首次医疗接触到直接PCI的可接受时间 120 120 分钟分钟可行PCI医院：首次医疗接触到行直接PCI的时间应 90 90 分钟分钟需转介至可行PCI医院：首次医疗接触到行直接PCI的时间应 120 120 分分钟钟2013年ACCF/AHA STEMI指南2012年ESC STEMI指南OGara PT,et al.Circulation.2013;127:e362-425.Steg PG,et al.Eur Heart J.20

35、12;33:2569-619.CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月706050403020100氯吡格雷应用1年内约40%患者持续存在血小板高反应Gurbel PA,et al.JAMA.2012;308(17):1785-1794.TRILOGY ACS 血小板功能亚组研究：是一项比较ACS(UA或NSTEMI)患者经氯吡格雷或普拉格雷治疗后血小板反应性和临床结果的研究，共有1286例患者随机给予普拉格雷，1278例患者随机给予氯吡格雷。主要疗效终点为30个月内心血管死亡、心肌梗死、卒中组成的复合终点事件。PRU230的患者比例（%）基线2h第1月第3月第6月第12月第1

36、8月第24月第30月时间点CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月探寻更理想的探寻更理想的P2Y12 阻断剂阻断剂49增加增加IPA水平水平?减少变异性减少变异性?加速起效时间加速起效时间?图例说明，无真实数据图例说明，无真实数据需要时作用及时中止？需要时作用及时中止？CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题 回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现 原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD 从早期研发到2、3期临床试验抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究

37、替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛替格瑞洛 直接起效的 P2Y12 受体拮抗剂 直接起效;无需代谢激活 较氯吡格雷更快速抑制P2Y12 受体的效应 第一个可逆性结合的口服ADP 受体拮抗剂 给药间期体循环中活性成分持续存在 与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Adapted from Schomig A.N Engl J Med.2009;361:11081111.替格瑞洛替格瑞洛:无需代谢激活以形成活性药物氯吡格

38、雷氯吡格雷:前药;需要代谢以形成活性药物CYP-依赖依赖氧化氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依赖依赖氧化氧化CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6活性复合物活性复合物中间代谢产物中间代谢产物前药前药替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷结合结合P2Y12替格瑞洛替格瑞洛:无需肝脏代谢激活无需肝脏代谢激活血小板血小板ADP,二磷酸腺苷van Giezen JJ et al.J Thromb Haemost 2009;7:15561565ADPP2Y12 受体受体ADP 与受体结合并激活受体与受体结合并激活受体构象变化，信号传导构象变化，信号传导替格瑞洛结合在替格瑞洛结合在AD

39、P囊袋旁囊袋旁ADP 可逆性的与受体结合，可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损分离后受体完好无损替格瑞洛替格瑞洛 与与P2Y12 受体结合受体结合CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月受体结合形式的差异：可逆性结合，安全性更高受体结合形式的差异：可逆性结合，安全性更高 化学结构上的差异导致不同的受体结合形式，从而影响药物的临床表现。氯吡格雷和普拉格雷在化学结构上是噻吩并吡啶类药物，具有相似的化学结构，其活性代谢产物上的活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基

40、Cys17 和Cys270 之间形成二硫键（共价键），与P2Y12受体不可逆结合，导致受体结构改变并永久失活。而替格瑞洛是一种环戊基三唑嘧啶类药物（CPTP），与P2Y12受体可逆性结合，没有构象改变，与受体解离后还能留下完整的受体 恢复正常血小板功能需要生成新的血小板，这一过程需要710天（血小板寿命）。不可逆性结合导致抗血小板药物停药后抑制效应仍能持续数日，从而提高围手术期出血风险。而替格瑞洛与受体可逆性结合，不但能更快地发挥抑制血小板聚集效应，而且在末次剂量的24小时内，随着血药浓度的下降，抑制作用快速衰减，血小板功能也随之快速恢复。由此可见，替格瑞洛的抑制血小板聚集效应具有可预见性，更

41、为安全可靠CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月替格瑞洛快速且可逆地与替格瑞洛快速且可逆地与P2Y12受体结合受体结合55Becker RC,et al.Thromb Haemost 2010;103:535544.与P2Y12受体结合，替格瑞洛达到的50%结合和解离时间分别为3.8 0.9 min 和 13.5 1.9 min12510075502500102030405060t1/212510075502500102030405060t1/2时间(分钟)时间(分钟)特异性结合(%)特异性结合(%)K 结合结合K 解离解离CV-1212-Br-0218 有效期至2013年1

42、1月替格瑞洛停药后，血小板活性恢复更快替格瑞洛停药后，血小板活性恢复更快56ONSET/OFFSET研究为一项多中心、随机、双盲研究的结果，入选123例稳定性冠心病(CAD)患者，在服用阿司匹林75 100 mg qd的基础上，57例患者持续服用倍林达，180mg负荷量剂量，再予90 mg bid 维持；54例患者持续服用氯吡格雷，600mg负荷剂量，再予75mg qd维持；12例患者服用安慰剂，用药时间6周，观察对各组患者血小板聚集的抑制作用Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:2577-2585.替格瑞洛替格瑞洛 vs 氯吡格雷：氯吡格雷：*P0.000

43、1,P0.005,P0.05 0 8244872120160240*血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率末次维持剂量末次维持剂量时间（小时）时间（小时）数据来自稳定性CAD患者；*倍林达的适应症为ACS，无在稳定性冠心病患者中使用的适应症替格瑞洛替格瑞洛 药代动力学参数药代动力学参数吸收吸收 经小肠迅速吸收分布分布 99.7%与血浆蛋白相结合代谢代谢 主要在肝脏经CYP3A4/5代谢，这也可用于解释药物相互作用 可代谢为活性代谢物（AR-C124910XX的）和/或无活性代谢物排泄排泄 主要通过胆汁排泄消除 小于1%经尿液排泄药代动力学药代动力学 血浆浓度峰值和稳态浓度为剂量相关性，发生在用药后1

44、.5 到 3 小时 半衰期为8 小时 餐时用药可导致曲线下面积(AUC)增加 20%AR-C124910XX(半衰期 10 小时)占总活性的30%到 40%Husted S,et al.Cardio Ther.2009;27:259-274;Butler K et al,Can J Clin Pharmacol.2008;15:e684-e685 Abstract 562;Teng R.Eur J Clin Pharmacol.2010;66:487-496.Data on File,Investigators Brochure.CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11

45、月月CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月临床药理学临床药理学:替格瑞洛和氯吡格雷替格瑞洛和氯吡格雷Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:25772585.BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010.PLAVIX package insert.Bridgewater,NJ:Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010.CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2

46、Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题 回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现 原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD 从早期研发到2、3期临床试验抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月替格瑞洛的临床研发替格瑞洛的临床研发 ONSET/OFFSET 在稳定性 CAD患者中进行的II期研究(n=123)与氯吡格雷相比，起效更迅速，疗效更强，更为一致性的抗血小板作用 RESPOND 在稳定性 CAD患者中进行的II期研究(n=98)无论在氯吡格雷应答者还是无应答者中，转换至替格瑞洛治疗均可快速地产生更强效的血小

47、板抑制作用 它可以克服氯吡格雷无应答，并为应答者提供增量效应 替格瑞洛有效减少 血小板高反应（HPR）患者不良反应的发生率 主要终点事件为阴性CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月1:ONSET/OFFSET:稳定性稳定性CAD患者的药效学患者的药效学(n=123)(n=62)(n=61)替格瑞洛氯吡格雷CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月2:血小板聚集抑制血小板聚集抑制:起效起效(n=116)替格瑞洛替格瑞洛(n=54)氯吡格雷氯吡格雷(n=50)安慰剂安慰剂(n=12)时间时间(小时小时)血小板聚集抑制（血小板聚集抑制（%）*P0.0001 替格瑞洛替

48、格瑞洛 vs 氯吡格雷氯吡格雷负荷剂量负荷剂量替格瑞洛在稳定性替格瑞洛在稳定性CAD患者患者180mg 的负荷剂量的负荷剂量氯吡格雷在稳定性氯吡格雷在稳定性CAD患者中患者中600mg 的负荷剂量的负荷剂量*Adapted from Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:25772585.*维持剂量维持剂量(T)CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月3：替格瑞洛或氯吡格雷在负荷剂量给药：替格瑞洛或氯吡格雷在负荷剂量给药30分分钟后的血小板聚集抑制钟后的血小板聚集抑制（n=104)在接受阿司匹林治疗的稳定性CAD*患者中，替格瑞洛被证明可快速

49、发挥药理学效应在接受阿司匹林治疗的稳定性CAD*患者中，替格瑞洛180mg被证实较氯吡格雷600mg更快速发挥药理学效应1 替格瑞洛可维持较高的IPA 水平达28 小时(87%89%)1,2替格瑞洛快速起效，30分钟即显著增加IPA1.Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:25772585.2.BRILIQUE EU Label 2010.替格瑞洛替格瑞洛180-mg 负荷剂量负荷剂量(n=54)氯吡格雷氯吡格雷600-mg 负荷剂量负荷剂量(n=50)血小板聚集抑制血小板聚集抑制(%)41%IPA 30 分钟时分钟时8%IPA 30分钟时分钟时P10%部分

50、交叉交叉AZD6140 180/90 mg bid氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg qdAZD6140 180/90 mg bid氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg qdAZD6140 180/90 mg bid氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg qd氯吡格雷氯吡格雷 75 mg qdAZD6140 90 mg bidAZD6140 180/90 mg bid氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg qd所有所有 受试者受试者(n=57)为为 氯吡格雷氯吡格雷 应答者应答者所有所有 受试者受试者(n=41)为为氯吡格雷氯吡格雷 无应答者无应答者应答者应答者*无应答者无应答者*筛选筛选V1*