1、心血管药物心血管药物Cardiovascular drugsHeart Disease FactsHeart Disease FactsHeart disease is the leading causeleading cause of death for both men and women.More than halfMore than half of the deaths due to heart disease in 2009 were in men.About 600,000 Americans600,000 Americans die from heart disease each
2、 yearthats 1 1 in every 4 deathsin every 4 deaths.1Coronary heart disease is the most common type of heart disease,killing more than 385,000 people385,000 people annually.In the United States,someone has a heart attack every 34 secondsevery 34 seconds.Each minute,someone in the United States dies fr
3、om a heart disease-related event.Heart disease is the leading causeleading cause of death for people of most racial/ethnic groups in the United States,including African Americans,Hispanics,and whites.For Asian Americans or Pacific Islanders and American Indians or Alaska Natives,heart disease is sec
4、ond only to cancer.Coronary heart disease alone costs the United States$108.9 billion$108.9 billion each year.This total includes the cost of health care services,medications,and lost productivity.High blood pressure,high LDL cholesterol,and smoking are key heart disease risk factors for heart disea
5、se.About half of Americans(49%)have at least one of these three risk factors.Several other medical conditions and lifestyle choices can also put people at a higher risk for heart disease,including:DiabetesOverweight and obesityPoor dietPhysical inactivityExcessive alcohol useRisk FactorsRisk Factors
6、心血管药物心血管药物Cardiovascular drugs1.强心药强心药 Cardiotonic agents2.抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugs3.抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs4.抗高血压药抗高血压药 Antihypertensive drugs5.抗高脂蛋白血症抗高脂蛋白血症 Antihyperlipoproteinemic drugs+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+Na+,K+-ATPaseATPNa+K+Ca+Cl-Na+K+K+跨膜电位mv-100-80-60-40-200+20复 极
7、 化去极化43210-心肌细胞膜电位与离子转运心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位阈电位静息电位静息电位动作电位动作电位(actionpotential duration)细胞膜细胞膜0相：除极，Na+快速内流1相：快速复极初期，K+短暂外流2相：Ca2+及少量Na+经慢通道内流，K+外流3相：快速复极末期，K+外流4相：静息期复极过程膜电位恢复到-60-50mV时，细胞才对刺激产生动作电位。之前为Effective Refractory Period(ERP).ERP大：心肌不起反应的时间长不易发生快速性心律失常药物：影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流。I.强心药强心药 Cardioton
8、ic agents/正性肌力药正性肌力药 Inotropic agents 慢性或充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure,CHF)诱发因素：心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变，先天性心脏病*正性肌力药加强心肌收缩性*血管扩张剂、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂降低前、后负荷强心药*抑制膜结合Na+，K+-ATP酶活性的强心苷*b-受体激动剂*PDE(磷酸二酯酶)抑制剂*加强肌纤维丝对Ca2+敏感性的钙敏化药强心苷类强心苷类 Cardiac glycosidesH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHHOHCH3H3CH3COOOOH3COHH
9、HOOH3COOH3COHHOOHOHH洋地黄毒苷洋地黄毒苷 Digitoxin地高辛地高辛 Digoxin抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATPase（逆浓度梯度主动转运3Na+出细胞外，2K+进入细胞内）使细胞内Na+增多，K+减少，并经Na+-Ca2+双向交换进一步导致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强。Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶联的关键物质，胞浆内游离Ca2+能和心肌钙蛋白troponin结合，解除原肌球蛋白tropomyosin对actin和肌球蛋白myosin相互作用的抑制，使actin在横桥间滑动，化学能机械能强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。F=60%80%治
10、疗血药浓度：0.51.5ng/mL中毒血药浓度：2ng/mlnarrow therapeutic index OHOOHCH3COOOOH3COHHOOOOCH3HOHHOHOHOHOHOHOH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHOHOHHOHCH3HOHOHOHOO毛花苷C Lanatoside C毒毛花苷K Strophanthin K铃兰毒苷 ConvallatoxinOOOHCH3COHHOHOOHOHOH3COHH结构特征结构特征配糖基由糖苷基与配糖基两部分组成糖苷基部分：以1,4-糖苷键连接；糖基本身并无活性,糖越少，强心作用越强；苷元水溶性小，正性肌力作用减弱，脂溶
11、性增加，易进CNS，中枢毒副作用五元环（植物）cardenolide六元环（动物）bufadienolide3糖苷基：多为D-glucose,D-digitoxose,L-Rhamnose,D-Cymarose;常见糖苷基常见糖苷基OHOHOHOHOOHOOHH3COHHOOOHH3COCH3HOOOHH3CHOHOOHb b-D-洋地黄毒糖b b-D-葡萄糖-L-鼠李糖b b-D-加拿大麻糖甾核立体构象：顺反顺甾核立体构象：顺反顺 OHCH3HCH3HOHHHcis-trans-cis19181716151413121110987654321ABCD通常通常3 3b b位有位有OHOH，与糖
12、苷，与糖苷基连接，转为基连接，转为 构型则构型则失活失活通常通常1414位有位有OHOH，若，若脱水成双键脱水成双键（8,14 8,14 oror14,1514,15）则失）则失活。活。C14C14应保持应保持spsp3 3杂化杂化在甾核的其它位置在甾核的其它位置上可引入上可引入OHOH通常通常1010b b，1313b b有两个甲基，有两个甲基，称称19-CH319-CH3和和18-18-CH3CH319-CH319-CH3氧化为氧化为19-CH2OH19-CH2OH或或19-19-CHOCHO，活性升高；，活性升高；若氧化为若氧化为19-19-COOHCOOH，则活性，则活性大大降低大大降
13、低19-CH319-CH3脱除，脱除，活性大大降低活性大大降低卡烯内酯卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯蟾二烯羟酸内酯 BufadienolideOOOHRHOOO19181716151413121110987654321ABCD2021222324232221201717b b位：位：,b b-不饱和内酯环不饱和内酯环内酯环变为内酯环变为17 位，则活性降低位，则活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；低或消失；,b b不饱和氰基取代，保留活性不饱和氰基取代，保留活性双键：双键：5,6 5,6 和和16,17 16,17 保
14、保留作用留作用8,9 8,9 丧失强丧失强心作用心作用Phosphodiesterase inhibitorsPDE以多种同工酶形式存在于人体细胞中，其中位于心肌细胞膜上的PDE-对于cAMP具有高亲和性和专一性。PDE-是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，促进心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。药用：选择性PDE-抑制剂 氨力农 Amrinone（副作用多）HNNNCOCH3HNNH2NONHNHCONOCH3CH2NHNHCOOH3CH3CS依洛昔酮 Enoxim
15、one，可长期口服，耐受良好米力农Milrinone，活性增强1020X匹洛昔酮Piroximone，比enoximone强510XCH2CH2NHHOHOCHCH2CH3CH2OHCH2CH2NH2HOHOCH2CH2NHCH2CHCH3OCH3OOHOHCH2CH2NHCH3(CH3)2CHCO(CH3)2CHCOOOb b1 adrenoceptor agonists多巴胺 Dopamine，加快心律副作用多巴酚丁胺 Dobutamine，口服无效，体内由Catechol-O-methyltransferase催化代谢异波帕胺 Ibopamine地诺帕明 Denopamine,口服有效扎
16、莫特罗 Xamoterol,双重作用（交感神经功能低下时，产生正性肌力作用和频率，亢进时负性肌力作用），不适用于重症CHF普瑞特罗 Prenalterol,选择性b1受体激动剂,对b2无明显作用，治疗伴有心肌梗死的心力衰竭HOOCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHHOOCH2CHCH2NHCH2CH2NHCOHNOO心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征。改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是目前治疗心绞痛的药理基础。*通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血*通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷*舒张外周小动脉、降低血压，减
17、轻后负荷，降低心室壁肌张力，减慢心率及降低心肌收缩性等降低心肌对氧的需求 II.II.抗心绞痛药抗心绞痛药 AntianginalAntianginal drugs drugs1 NO供体药物2 钙拮抗剂Calcium antagonists3 b-受体阻断剂 b-Blockers（见抗肾上腺素药物）2.1 NO舒张血管作用过程舒张血管作用过程血管内皮细胞血管内皮细胞合成并释放合成并释放血管内皮舒张因子血管内皮舒张因子NO（EDRF）弥散弥散血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞NO激活激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶蛋白激酶cGMPGMP
18、激活激活硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNO供体药物的发展供体药物的发展 Nitrates&Nitrites戊四硝酯Pentaerythritoltetranitrate丁四硝酯Erythrityltetranitrate硝酸甘油NitroglycerolCH2ONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CHONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CCH2ONO2O2NOCH2CH2ONO2亚硝酸异戊酯 Amyl nitriteCH3CHCH3CH2CH2ONO副作用多，现少用OOOOHHN+O-ON+O-O
19、OOOHOHHN+O-O单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯 Isosorbide mononitrate硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解体内部分分子水解产生异山梨醇用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作 硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrateF=3%,脂溶性大，透过BBB头痛代谢为2/5-单硝酸异山梨酯,均有抗心绞痛活性，t1/2=1.82h/57h甘露六硝酯 Mannityl hexanitrateCCONO2CCH2ONO2CONO2CH2ONO2HHHHO2NOO2NON+NONON-OCH3O吗多明 molsidomine肝脏代谢氧化释出NO无
20、硝酸酯类的头痛、眩晕等中枢神经副作用 硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较药物药物给药方式给药方式起效时间起效时间min作用时间作用时间min亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯吸入吸入0.51硝酸甘油硝酸甘油舌下舌下230丁四硝酯丁四硝酯口服口服153 60硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯口服口服1560戊四硝酯戊四硝酯口服口服205.5 602.2 Calcium antagonists 选择性阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，导致心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛，心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降，减轻心脏负荷和减少心肌耗氧。临床应用
21、 抗心绞痛 抗心率失常 抗高血压 其它作用钙离子拮抗剂连接L通道的1亚基的特异性受体部位发挥作用2.2.1 二氢吡啶类钙拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗剂NHR1OOCHCOOR2H3CR3X12345623药名R1R2R3X硝苯地平 NifedipineCH3CH3CH32-NO2尼群地平 NitrendipineC2H5CH3CH33-NO2尼索地平 NisoldipineCH3CH2CH(CH3)2CH32-NO2尼鲁地平 NiludipineCH2CH2OC3H7CH2CH2OC3H7CH33-NO2硝苯地平对光敏感:芳构化 亚硝基化临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，抗高血压，但不用于抗心律失常
22、药名R1R2R3X尼卡地平 NicardipineCH3CH33-NO2尼莫地平 NimodipineCH(CH3)2CH2CH2OCH3CH33-NO2非洛地平 FelodipineC2H5CH3CH32-Cl,3-Cl氨氯地平 AmlodipineCH3C2H5CH2OCH2CH2NH22-ClCH2CH2NCH2C6H5CH3NHR1OOCHCOOR2H3CR3X12345623Continued二氢吡啶类的构效关系二氢吡啶类的构效关系1.1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。2.二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。3.2,6位取代基应为烷烃。4.
23、3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。5.4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位（吸电子基）取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。取代基可稳定活性构象。6.S构型体活性较强。7.苯环平面垂直于二氢吡啶环平面，活性较强NHR1OOCHCOOR2H3CR3X123456232.2.2 芳烷基胺类钙拮抗剂芳烷基胺类钙拮抗剂依莫帕米 Emopamil(-)(+)R=H,维拉帕米 Verapamil (_)室上性心动过速 (+)心绞痛R=OCH3,戈洛帕米 Gallopamil (-)NCH(CH3)2CH3OCH3OC
24、H3CNROCH3OCH3NCH(CH3)2CH3CN法利帕米Falipamil噻帕米TiapamilO2NNCH3OCH3OCH3OOCH3OCH3NCH3OCH3OCH3OCH3OCH3SO2S2.2.3 苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂尼克硫卓NictiazemNR=R=CH3 地尔硫卓 DiltiazemNSHHOCH2CH2N(CH3)2OCH3OCOR12345抗各型心绞痛，首过效应明显NHCH3NSHHOCH2CH2N(CH3)2OCH3OCCH3OOHOH脱脱O甲基甲基脱乙酰基脱乙酰基脱脱N甲基甲基2.2.4 二苯基哌嗪类钙拮抗剂二苯基哌嗪类钙拮抗剂哌克昔林Perh
25、exiline苄普地尔BepridilCHCH2NHCH2NCH2CHCH2OCH2CH(CH3)2NX=H，桂利嗪 CinnarizineX=F，氟桂利嗪 Flunarizine利多氟嗪 LidoflazineXNNCH2CHCHCHXNNCH2CHCH2CH2NHH3CH3CCOFF普尼拉明Prenylamine芬地林 FendilineCHCH2CH2NHCHCH2CH3CHCH2CH2NHCHCH3作用于脑细胞和脑血管的钙通道阻止胞膜的Ca2+,Na+通道阻止Ca2+,Na+,K+通道Vougha Williams:I类：钠通道阻滞剂，IA 降低去极化最大速率，延长动作电位时程IB 降
26、低去极化最大通量，缩短动作电位时程IC 降低去极化最大速率，对APD无影响II类：b-受体拮抗剂（也有良好的抗高血压，抗心绞痛作用）：抑制交感神经活性III类：钾通道阻断剂：抑制钾离子外流，延长心肌动脉APDIV类：钙拮抗剂(抗高血压):抑制钙离子缓慢内流III.抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs钠通道阻断剂钠通道阻断剂IANHCHCH2NCH3OHHOH12356781234567849NHCHCH2NCH3OOHHH奎尼丁 Quinidine (+)8S:9S奎宁 Quinine (-)8S:9R94876543218765321NHCHCH2NCH3OHH
27、OHNHCHCH2NCH3OHHOHHO12356781234567849NHCHCH2NCH3OHHOHOH12356781234567849NHCHCH2NHOHHOH12356781234567849NHHOCH2CH2NCH3OHHOH12356781234567849Quinidine的体内代谢肝脏，硫酸盐和葡萄糖酸盐等制剂，口服(F=95%),t1/2=6h金鸡纳树皮提取的生物碱均有抗疟作用，Quinidine抗心律失常效力=2X quinineQuinidine最早发现，治疗阵发性心动过速，心房颤动和早搏。抑制钠通道开发，延长通道失活恢复时间，降低细胞膜的Na+通透性，不明显影响
28、K+,Ca2+通透。DDI：抑制地高辛在肾小管的排泄，致其血浆浓度增加普鲁卡因ProcaineH2NCNHCH2CH2N(C2H5)2OH2NCOCH2CH2N(C2H5)2O普鲁卡因胺ProcainamideCH3CONHCNHCH2CH2N(C2H5)2O乙酰卡尼Acecainide阿义马林 AjmalineCCH2CH2NH2NCONCH(CH3)2CH(CH3)2丙吡胺 DisopyramideNNOHC2H5OHCH3吡美诺Pirmenol西苯唑林CibenzolineNNHOHCH2CH2CH2NH3CH3CProcaine易水解，常用procainamide,更安全，oral/I
29、VDisopyramide光谱抗心律失常药，作用类似quinidine,副作用小，可代替quinidine和procainamide。Cibenzoline疗效准确，副作用小，Oral/IV,优于quinidine和procainamidePirmenol（Pfizer Japan),减慢心房，心室肌和特殊传导系统的传导速度，延长心房和心室复极，Oral/IV，F=87%，t1/2=417h,广谱，安全范围大，不良反应少 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IBR药名药名NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因利多卡因 LidocaineNHCOCH(CH3)NH2妥卡胺妥卡胺 TocainideOCH
30、2CH(CH3)NH2美西律美西律 MexiletineNHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南瑞卡南 RecainamNHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因甲基利多卡因 MethyllidocaineCH3RCH3神经细胞膜稳定作用神经细胞膜稳定作用NHNHOOPhenytoin,苯妥英局麻钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类减慢传导类减慢传导莫雷西嗪 MoricizineNSCOCH2CH2NNHCOOC2H5O英地卡尼Indecainide劳卡尼LorcainideClNNCOCH2CH(CH3)2H2NOC(CH2)3NHCH(CH3)2氟卡尼Fleca
31、inide恩卡尼EncainideNHCOCH2CH2OCH3NCH3NHCH2NHCOOCH2CF3OCH2CF3常咯啉Pyrozolin普罗帕酮PropafenoneCOCH2CH2OCH2CHCH2NH(CH2)2CH3OHNNNHOHCH2CH2NN兼有IB,IC特性，中度扩张解痉局麻和膜稳定，有一定的b受体阻滞，Ca拮抗活性广谱，F=8590%t1/2=19h,可增加心肌梗死病人死亡率钾通道阻断剂钾通道阻断剂III类类乙酰卡尼Acecainide胺碘酮AmiodaroneCONHCH2CH2N(C2H5)2CH3CONHOCOOCH2CH2N(CH2)3CH3 C2H5C2H5美哌隆
32、 Melperone甲氧苯汀 MeobentineFCOCH2CH2CH2NCH3CH2NHCCH3ONNHCH3CH3溴苄胺 Bretylium tosylateCH2N+CH2CH3CH3CH3BrCH3SO3-选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小钾通道钾通道PDB:4WFEIV.抗高血压药物抗高血压药物 Antihypertensive drugs诊断标准：140/90 mmHg新标准：130/90 mmHg?我国高血压患者超过1亿人，每年新增300万抗高血压药物分类抗高血压药物分类I.影响RAS系统的药物1.血管紧张素转化酶抑制剂 2.血管紧张素II受体拮抗剂II.外周肾上
33、腺素能受体拮抗剂1.受体拮抗剂 2.b受体拮抗剂III.作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂（见前）2.钾通道开放剂IV.其他药物1.利尿药 2.影响肾上腺素能神经递质的药物3.中枢2受体激动剂 4.作用于毛细小动脉的药物Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素II Angiotensin II血管收缩 血压升高醛
34、固酮 Aldosterone 血容量增加 肾素 Renin（决速步）血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽 BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降ACE血管舒张 肾素血管紧张素醛固酮系统 R Renin-A Angiotensin-A Aldosterone S SystemAngiotensin III 失去Asp氨肽酶灭活2球蛋白，5861kDa,由肝脏合成分泌非活性十肽活性八肽锌蛋白酶，二肽羧肽酶，底物：-2!=Pro血管紧
35、张素转化酶抑制剂,ACEI肾素抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂从酶作用发现先导物从酶作用发现先导物ACEI的设计的设计 ACE的功能:非特异性二肽羧肽酶天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂ACEI治疗高血压、CHF、左心室功能障碍或肥大、急性心肌梗死、糖尿病性肾病蛇毒提取物BPFs,peptidyl-Ile-Pro-Pro(口服活性差）每克分子ACE含有一克原子Zn+与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似NHCHRCONHCHCCH2OOZn+S1S1OCOCH2CHCCH2OOsubstrate(R)-2-benzylsuccinic acid Hypothetical active
36、 site of carboxypeptidase AZn+S1S1N CHOCCHNHR2OOCCOCHR3NHHS2peptide inhibitorCCH2COOR2CHCOCHNOOSCH2COOR2CHCOCHNcarboxyalkylprolinemercaptoalkylproline Hypothetical binding of inhibitors to ACE含巯基的含巯基的ACEI阿拉普利AlaceprilCH2CHCH3CONCONHCHCOOHCH3CSOCH2C6H5卡托普利CaptoprilCH2CHCH3CONCOOHHS替普罗肽 TeprotideGlu-T
37、rp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro卡托普利卡托普利 Captopril分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄用于高血压和充血性心力衰竭,舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量。第一个上市的ACEI，无反射性心率加快，不减少脑肾血流量，无CNS副作用，无耐受性。副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变（巯基）CH2CCONHSHCOOHH3CCH2CCONSHCOOHH3CNO含羧基的含羧基的ACEI
38、雷米普利Ramipril螺普利SpiraprilNCOOHCOHNPhCOOC2H5CH3OCNHOOCNHPhCH3C2H5OOCSS赖诺普利LisinoprilH2N(CH2)3CH2CHCONCOOHNHCH2CH2CHCOOH依那普利EnalaprilCHCONCOOHCH3NHCH2CH2CHCOOC2H5长效前药，肝脏水解释出原药西拉普利Cilazapril喹那普利QuinaprilNNNHOCHCOOHPhCH2CH2COOC2H5NHOOCCCHONHCHCH2CH2CH3COOC2H5前药，酯化前为Enalaprilat，活性=10X captopril（亲脂性低，F较低）(
39、1990s)含膦酸（酯）基的含膦酸（酯）基的ACEIPNOHOOCO(H3C)2HCOOH3COPNOHOOCOHO福辛普利 Fosinopril，前药酯酶水解为Fosinoprilat经肝/肾双通道代谢适用肝/肾功能不良病人福辛普利拉 Fosinoprilat疏水侧链Zn2+氢键ACE-NH3+ACEIACEI的成功的成功ACE的功能 羧肽酶A的作用模式 肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等 含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利
40、于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。NOHSCOOHCH3HPDB:1O86(ACE/Lisinopril)Nature 2003血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile 肽类似物（1970s)NNClH3CCOOHXLead对位取代NNClC4H9COOHCOOH
41、提高10XNNClH3COHNNHNNNNClC4H9COOCH3NHOCOOHNNClH3COHHOOC延长分子，活性提高10X优化等排体置换，关环氯沙坦 Losartan体内代谢为COOHNNH3CNNHNNONNONNHNNCH3HOO伊贝沙坦 IrbesartanAffinity=10X Losartan坎地沙坦 CandesartanHOOCNNH3CCOOHSNNNNCH3CH3CH3COOH依普沙坦 EprosartanIC50=1.5nM 替米沙坦 TelmisartanNH3CCOOHNNHNNOCH3H3C缬沙坦 ValsartanIC50=8.9nMH-bond疏水疏水V
42、alsartan等对AII受体的AT1有选择性沙坦类模拟创新药物Comparison of ARB pharmacokinetics Angiotensin II receptor blockersAII受体拮抗剂受体拮抗剂SAR对位取代有利对位取代有利活性活性两个苯环应直接两个苯环应直接相连相连NNClH3COHNNHNN邻位酸性取代基有邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸需在苯环上引入吸电子基团电子基团3位取代基降低位取代基降低活性活性可被其他杂环取代，但咪唑可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳环活性最佳 2位可引入位可引入26个碳
43、的直链烷基、烯个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好最好4位以体积适当、具电负性的位以体积适当、具电负性的疏水基团为好疏水基团为好5位可变范围大，以可形成氢位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好键的小基团为好作用于离子通道的抗高血压药作用于离子通道的抗高血压药-钾通道开放剂钾通道开放剂舒张血管平滑肌（激活ATP敏感钾通道，-增加血管平滑肌细胞超级化，细胞K+外流，延长钾通道开放动脉比静脉更大的松弛作用*抗高血压*抗心绞痛*对心肌缺血的保护作用*治疗外周血管阻塞性疾病抗哮喘对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳尿频、尿急 米诺地尔MinoxidilNNNNHO
44、HNH2二氮嗪DiazoxideNNHSClCH3OO色满卡林Cormakalin吡那地尔PinacidilNNHCNCHC(CH3)3NHCNCH3ONNCCH3CH3OOH活性代谢物：N+-O-SO3-副作用多毛症（SOSA）Cromakalim布曲嗪 Budralazine托曲嗪 Todralazine双肼曲嗪 Dihydralazine肼曲嗪 HydralazineNNNHNH2NNNHNH2NHNH2NNNHNHCOOC2H5NNNHNCCH3CHC(CH3)2钾通道调节剂钾通道调节剂其他抗高血压药其他抗高血压药1.影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递质的药物NHNCH3
45、OHHHOCH3CH3OOCOOCOCH3OCH3OCH3123456789101112131415161718192021利舍平 ReserpineNHNHNHNHCH3O地舍平 Deserpidine美索舍平 Methoserpidine印度萝芙木根提取物，3b-H差向异构后失效。抑制转运Mg-ATP酶活，影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-HT进入神经细胞内囊泡中贮存神经递质不能重摄取，MAO破坏失活降低交感神经紧张，血管舒张可跨过BBB易氧化变质，具酯类结构，酸碱可促其水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用胍乙啶Gua
46、nethidine胍那佐啶 GuanazodineNHCH2NHCNH2NHNCH2CH2NHCNH2NH干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，耗竭去甲肾上腺素的贮存;用于中高度舒张压高的高血压;不能跨越 BBBOONHNHNH2Guanadrel副作用？DDI：不可与MAO抑制剂合用作用于毛细小动脉的抗高血压药作用于毛细小动脉的抗高血压药长春胺 Vincamine地巴唑 Dibazole恩曲嗪 EndralazineNNC2H5CH3OCHOONNNNHNH2PhCONHNCH2扩张脑血管中枢中枢 2受体激动剂受体激动剂HOHOOHOH2NCH3甲基多巴 Methyldopa，中强度降压药莫索
47、尼定 Moxonidine IR1(+)NNClCH3ONHH3CHNN可乐定 Clonidine IR1(+):降压 (+):副作用NHHNNClCl易氧化变色2受体和I1咪唑啉激动剂I1咪唑啉激动剂无镇定、心动过缓、精神抑郁等副作用V.抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种：乳糜微粒 Chylomicron,CM极低密度脂蛋白 VLDL 中等密度脂蛋白 IDL低密度脂蛋白 LDL高密度脂蛋白 HDL甘油三酯 磷酯 载脂蛋白分类及发展*羟甲戊二
48、酰辅酶A还原酶抑制剂类*苯氧乙酸类及其构效关系*烟酸类*其它类高血脂：VLDL LDL增多，胆固醇230mg/100mL,甘油三酯140mg/100mLHDL有利于预防动脉粥状硬化HMG-CoA reductase inhibitors羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶HMG-CoA还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，治疗高胆固醇血症有一定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高Acetyl-CoAAcetyl acetyl-CoAHMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶AMevalonate 甲羟戊酸Isopentenyl pyrophosphateIsopen
49、tenyl adenineFarnesyl pyrophosphateCoenzyme ADolicholCholesterolHMG-CoA reductaseCOHH3CHOSCoAOOCOHH3CHOOHOHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂美伐他汀 MevastatinOCH3H3COHCH3OOHO洛伐他汀 LovastatinOCH3H3COHCH3H3COOHO1234567835辛伐他汀 SimvastatinOH3COHCH3OOHOH3CH3CCH3普伐他汀 PravastatinOCH3H3COHCH3COOHHOHOOH狗的实验发现肠形态学改变，未临床1987年上市，
50、1st HMG-CoA还原酶抑制剂亲水性肝组织选择性人工合成的人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂氟伐他汀 FluvastatinNFCHCH3CH3COOHHOOHRosuvastatin，抑制胆固醇合成最强，显著降低LDL,显著增加HDL。COOHHOOHNCH3CH3FH3COH3CCH3西立伐他汀 Cerivastatin 毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销NCH3CH3OHOHOHONHOFAtorvastatinHMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点还原酶抑制剂的结构特点5387654321OCH3H3COHCH3H3COOHO活性中心活性中心,绝对构绝对构型必须一
