1、第十一讲第十一讲 固有免疫固有免疫（innate immunityinnate immunity）.获得性免疫获得性免疫(Acquired Immunity)适应性免疫适应性免疫(Adaptive Immunity)特异性免疫特异性免疫(Specific Immunity)固有免疫固有免疫(Innate Immunity)先天免疫先天免疫(Native Immunity)非特异性免疫非特异性免疫(Nonspecific Immunity)种系发育，进化形成种系发育，进化形成 生来具备，应答迅速生来具备，应答迅速 非特异性抗感染免疫非特异性抗感染免疫 也参与特异性免疫也参与特异性免疫.固有免疫又
2、称天然免疫或非特异性免疫固有免疫的特点：其结构由遗传决定，个体出生时即具备；作用范围广，并非针对特定抗原，属非特异性免疫；无免疫记忆性。.固有免疫的生物学意义：构成机体抵御病原微生物感染的第一道防线，并参与特异性免疫应答的启动、效应和调节。.屏障屏障结构结构细胞细胞分子分子种间屏障种间屏障皮肤黏膜屏障皮肤黏膜屏障内部屏障内部屏障物理、化学、微生物物理、化学、微生物吞噬细胞吞噬细胞(单核巨噬细胞、中性粒细胞单核巨噬细胞、中性粒细胞)、NK、T、NKT、B1细胞细胞补体补体细胞因子细胞因子防御素防御素溶菌酶溶菌酶CRP等等.（一）屏障结构.种间屏障：种属免疫，由遗传决定的某些种属对特定感染因子的抵
3、抗性。表达相应受体而被感染 突破种属屏障导致不同种属发病.皮肤黏膜屏障：（）物理阻挡作用：上皮细胞，肠蠕动，上皮纤毛摆动，液体冲洗等（）杀菌和抑菌物质：汗液里的不饱和脂肪酸，胃酸等（3）正常菌群的拮抗作用.屏障结构及其保护机制屏障结构屏障结构皮肤皮肤消化道消化道肺肺眼眼/鼻鼻物理屏障物理屏障上皮细胞紧密连接上皮细胞紧密连接纵向的气体或液体流动纵向的气体或液体流动黏膜纤毛运黏膜纤毛运动动泪水泪水/鼻纤鼻纤毛毛化学屏障化学屏障脂肪酸脂肪酸低低pH泪水中的酶泪水中的酶（溶菌酶）（溶菌酶）酶酶(胃蛋白胃蛋白酶酶)抗菌肽抗菌肽生物屏障生物屏障正常菌群正常菌群屏障结构及其保护机制屏障结构及其保护机制.内部
4、屏障（）血脑屏障：软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞所形成的胶质膜共同组成。结构致密.（）血胎屏障：母体子宫内膜的底蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成，阻止母体内病原微生物进入胎儿。.（）血胸腺屏障：连续的毛细血管内皮，上皮网状细胞及内皮外完整基膜，血管周围和巨噬细胞等组成。限制大分子抗原物质进入胸腺实质。.（二）固有免疫的效应分子.补体.溶菌酶.细胞因子.抗菌肽：防御素（defensin）.其他效应分子：，等.可溶性天然免疫分子 天然免疫分子 识 别 对 象 效 应 溶菌酶细菌胞壁的糖肽 消化细菌胞壁 甘露糖结合蛋白（MBP）富含甘露糖的糖 致敏微生物；蛋白及脂多糖 激活补
5、体 C反应蛋白（CRP）细菌表面多糖及 致敏微生物；磷酯胆碱 激活补体 补体与细胞及微生物表 杀伤靶细胞；面的糖及蛋白质共 趋化炎症细胞价结合 LPS结合蛋白（LBP）LPS 促进LPS与CD14结合 可溶性CD14 LPS 促进宿主细胞与LPS的结合.1.补体：抗体产生前后，经过不同途径被活化，溶菌，抗感染。活性片段发挥效应。介导超敏反应和自身免疫病的发生.2.溶菌酶：吞噬细胞分泌，水解G+菌胞壁的肽聚糖，使细菌溶解，可激活补体促进吞噬。.3.细胞因子：由机体多种细胞分泌的小分子由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞因子受体，发挥一系蛋白质，通过结合细胞因子受体，发挥一系列生物学效应
6、。机体受微生物感染后，激活列生物学效应。机体受微生物感染后，激活的细胞可产生多种细胞因子，发挥非特异性的细胞可产生多种细胞因子，发挥非特异性效应。效应。.4.抗菌肽：具有广谱杀菌作用具有广谱杀菌作用,大多数对大多数对G+菌菌有较强的杀灭作用有较强的杀灭作用,有些则对有些则对G-菌和菌和G+菌均菌均起作用。对某些真菌、原生动物起作用。对某些真菌、原生动物,尤其对耐药尤其对耐药性细菌有杀灭作用性细菌有杀灭作用,并能选择性地杀伤肿瘤细并能选择性地杀伤肿瘤细胞胞,抑制乙型肝炎病毒的复制。抑制乙型肝炎病毒的复制。防御素 一组耐受蛋白酶的多肽，一组耐受蛋白酶的多肽，对细菌、真菌、对细菌、真菌、有包膜的病毒
7、有直接杀伤活性有包膜的病毒有直接杀伤活性.5.C-反应蛋白：CRP由五个相似的亚单位组成，结合某些细菌的磷酸胆碱部分以及真菌细胞壁的LPS，哺乳动物细胞膜脂质层的磷酸胆碱不能结合CRP。CRP与细菌结合，不但能调理细菌被吞噬，还能通过结合C1q活化补体级联反应。.（三）固有免疫的效应细胞.吞噬细胞：中性粒细胞和单核巨噬细胞，对入侵的微生物产生快速应答.吞噬细胞吞噬细胞 phagocytes单核吞噬细胞（系统）单核吞噬细胞（系统）中性粒细胞中性粒细胞Mononuclear phagocyte system neutrophils 单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞 monocyte macrop
8、hage 小胶质细胞、库普弗细胞、破骨细胞小胶质细胞、库普弗细胞、破骨细胞.巨噬细胞巨噬细胞寿命长，达数月体大多形性胞浆富含溶酶体MHC-I/II和多种黏附分子多种受体.中性粒细胞中性粒细胞寿命短体小圆形量大更新迅速胞质富含嗜天青颗粒和中性颗粒MHC-I和黏附分子受体.吞噬细胞的吞噬细胞的分子识别 吞噬细胞表面受体 识别分子 甘露糖、岩藻糖、磷脂受体相应的糖类和磷脂 CR3、CR4、CD14 LPS C3bR C3b包裹的抗原 FcR IgG特异性结合的抗原 Toll样受体 PAMP 清道夫受体.吞噬细胞的生物学功能吞噬细胞的生物学功能杀菌溶菌杀菌溶菌 氧依赖、氧非依赖分泌因子分泌因子 细胞因
9、子、炎性介质抗原提呈抗原提呈 内源性、外源性 抗肿瘤抗肿瘤直接接触膜融合细胞毒物质 蛋白水解酶、溶细胞素、TNF-肿瘤特异性抗体介导的ADCC.吞噬细胞分泌因子吞噬细胞分泌因子 适量、大量释放适量、大量释放细胞因子：细胞因子：TNF-、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、MCP-1炎性介质：前列腺素炎性介质：前列腺素E、LTB4、PAF、磷脂酶、过氧化物、磷脂酶、过氧化物 局部炎症反应（局部炎症反应（TNF-、IL-1、LTB4）发热和急性期反应（发热和急性期反应（CRP、MBL）免疫调节（免疫调节（IL-1、IL-6、IL-12）.外周血、脾胞质内有大量嗜天青颗粒无需预先作用，直接杀靶
10、细胞表面标志 CD3-、CD56、CD162、NK细胞细胞.分子识别分子识别:杀伤细胞活化受体（杀伤细胞活化受体（killer activatory receptor)杀伤细胞抑制受体（杀伤细胞抑制受体（killer inhibitory receptor)KAR杀伤细胞活化受体杀伤细胞活化受体 KAR识别细胞糖类配体识别细胞糖类配体胞内段有胞内段有ITAM（免疫受体酪氨（免疫受体酪氨酸活化基序）酸活化基序）基序基序转导活化信号转导活化信号KIR杀伤细胞抑制性受体杀伤细胞抑制性受体 KIR的胞外区的胞外区识别自身细胞识别自身细胞MHC-IKIR有有ITIM（免（免疫受体酪氨酸抑制基序）疫受体酪
11、氨酸抑制基序）基序基序介导抑制信号介导抑制信号.NK细胞生物学功能细胞生物学功能抗感染：抗感染：溶解、IFN-和TNF-抗肿瘤：抗肿瘤：直接接触膜融合 肿瘤特异性抗体介导的ADCC 免疫调节免疫调节.NK细胞是机体早期抵抗病毒感染的成分.3、T细胞细胞分布分布 上皮、粘膜上皮、粘膜表面标志表面标志 TCR、CD2/3/16/25/45、LFA-1分子识别分子识别 抗原识别谱窄：抗原识别谱窄：HSP、CD1复合物、病毒蛋白复合物、病毒蛋白同一群体表达一种同一群体表达一种TCR:抗原识别特异性相同对共同抗抗原识别特异性相同对共同抗原应答原应答生物功能生物功能 皮肤黏膜抗感染、抗肿瘤、免疫调节皮肤黏
12、膜抗感染、抗肿瘤、免疫调节.4、NKT细胞细胞分布分布 肝、骨髓、胸腺肝、骨髓、胸腺表面标志表面标志 NK1.1、TCR-CD3复合体的复合体的T细胞细胞分子识别分子识别 抗原识别谱窄：抗原识别谱窄：CD1复合物，不受复合物，不受MHC限制限制生物功能生物功能 抗感染、抗肿瘤、分泌细胞因子参与免疫调节抗感染、抗肿瘤、分泌细胞因子参与免疫调节.5、B1 细胞细胞分布分布 腹、胸腔，肠壁固有层腹、胸腔，肠壁固有层特点特点 个体发育出现早，具自我更新能力个体发育出现早，具自我更新能力表面标志表面标志 CD5、CD11、mIgM，CD23分子识别分子识别 抗原识别谱窄：抗原识别谱窄：TI-2多糖抗原、
13、多糖抗原、TI-1多糖抗原（多糖抗原（LPS）、自身）、自身抗原抗原 .肥大细胞肥大细胞分布分布：浆膜层或血管内皮细胞之下：浆膜层或血管内皮细胞之下功功能：吞噬作用较弱能：吞噬作用较弱活化后脱颗粒发挥趋化、激活补体和致炎效应活化后脱颗粒发挥趋化、激活补体和致炎效应.第二节固有免疫的应答机制与特点固有免疫与特异性免疫的应答特点作用启动时相：即刻至数小时/数日识别方式：模式识别/表位识别作用特点：非特异性/特异性作用持续时间：短/长两类免疫的关系：启动调节特异性免疫，参与特异性免疫的效应阶段.（一）固有免疫的识别机制固有免疫与特异性免疫的识别特点识别对象的种类和分子结构：PAMP识别的特异性：泛特
14、异性/高度特异性参与识别的受体基因：胚系编码/基因重排识别受体的存在方式：非克隆化/克隆化.固有免疫的识别对象（pathogenassociatedmolecularpattern，病原相关分子模式）：病原微生物产生，病原微生物及其产物共有的保守结构，如，某些病毒和真菌成分及细菌，双链等固有免疫系统区别自我和非我的结构标志之一.DAMP(damage associated molecular pattern,损伤相关的分子模式):凋亡,死亡,突变,受损伤及老化的细胞,以及受损细胞所释放的某些胞内组分(如热休克蛋白等).2.固有免疫识别方式:模式识别模式识别受体(pattern recognit
15、ion receptor,PRR)固有免疫细胞上识别PAMP的受体统称为PRR.PRR特征:由胚系基因编码,多样性有限;非克隆表达;介导快速生物学反应.PRR两型：膜型，可溶型（分泌型）.几类重要的PRR1.分泌型PRR:MBL：识别并结合甘露糖组分，激活补体介导条理作用：结合细菌细胞壁磷酰胆碱.巨噬细胞内吞型PRR:甘露糖受体：识别结合甘露糖，岩藻糖残基，介导吞噬作用清道夫受体：结合细菌细胞壁某些组分，清除血循环中的细菌CD14：结合LPS.v在果蝇早期胚胎发育过程中有一个基因dToll，其编码的蛋白称为Toll蛋白，参与果蝇胚胎细胞向背腹轴方向分化及果蝇抗菌肽表达的调控，是果蝇天然免疫的重
16、要因子。v哺乳动物体内固有免疫细胞可表达其胞外段与oll同源的蛋白，称oll样受体TLRs 是跨膜蛋白v哺乳动物TLRs 与IL-1 受体在胞内部分同源，称为 Toll-IL1-R 或 TIR区域，胞外区域各不相同v至今已发现TLRs 1-11vTLRs的组织细胞分布十分广泛,包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和B细胞等APC细胞,以及上皮细胞、肥大细胞、成纤维细胞等。每种细胞所表达TLRs的种类有所不同。.Toll样受体(Toll-like receptor,TLR).MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4TLR3TLR5TLR9肽聚糖、磷壁酸（肽聚糖、磷壁酸（G）细菌脂蛋白细菌脂蛋
17、白LPS（钩端螺旋体）（钩端螺旋体）分枝杆菌细胞壁分枝杆菌细胞壁酵母多糖酵母多糖LPS（G）磷壁酸（磷壁酸（G）RSV F蛋白蛋白dsDNA鞭毛蛋白鞭毛蛋白非甲基化非甲基化CpGDNA主要TLR成员及其识别的PAMP.vTLRs 信号传导通路包括种必需的接头蛋白MyD88,TOLLIP&TRAF6,及蛋白激酶 IRAK，激活胞内NF-B信号途径，诱导某些免疫分子表达介导生物学效应v信号活化可引起分泌下列物质v促炎因子v趋化因子vMHC 及共刺激分子v抗菌肽等TLR 信号传导通路.Involvement of TLR in Linking Innate Immunity to Adaptive
18、Immunity.PRR的生物学功能:介导吞噬和调理参与活化补体启动细胞内信号转导,促进细胞活化,诱生促炎细胞因子,表达相关膜分子参与抗感染参与超敏反应,自身免疫病及肿瘤发生等.固有免疫应答的作用时相固有免疫应答的作用时相瞬时固有免疫应答阶段瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段适应性免疫应答诱导阶段04h4 96h96h以后以后屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子炎症加强、急性期反应炎症加强、急性期反应B1、T、NKT细胞、巨噬细胞细胞、巨噬细胞M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周
19、免疫器官，分子）、迁入外周免疫器官，T、B应答应答.(二)固有免疫应答的特点1.快速反应:即刻至96h内2.非特异性与泛特异性3.无细胞增殖,分化与克隆扩增4.维持时间短且无免疫记忆.第三节 固有免疫的生物学意义(一)固有免疫是机体抗感染的第一道防线固有免疫细胞分子在体内分布广泛且反应迅速，抵御细菌、病毒及寄生虫感染，在感染早期未形成特异性免疫的情况下尤为重要。也参与特异性应答的效应阶段。.(二)固有免疫对非感染性疾病的影响1.固有免疫与肿瘤:抗肿瘤效应2.固有免疫与移植排斥:TLR2/4激动剂或配体介导急性移植排斥，或打破已建立的移植耐受3.固有免疫与炎性疾病:肥大细胞脱颗粒，非IgE依赖性
20、过敏样反应.(三)固有免疫参与特异性免疫应答的启动1.参与特异性免疫应答的启动1)参与抗原加工与提呈：巨噬细胞和2)提供T细胞活化的第二信号3)产生细胞因子参与Th细胞活化.2.参与特异性免疫应答的效应阶段1)参与体液免疫效应：补体活化，I型超敏反应，抗体调理吞噬ADCC等2)参与细胞免疫效应：单核/巨噬细胞.3.调节特异性免疫应答（）影响特异性免疫应答的类型）h与h型应答）体液免疫与细胞免疫M 诱导诱导Th1分化，产生分化，产生细胞免疫细胞免疫NKT、肥大细胞诱导、肥大细胞诱导Th2，产生，产生体液免疫体液免疫.（）影响特异性免疫应答的强度免疫抑制因子，抑制免疫应答.非特异性免疫非特异性免疫 特异性免疫特异性免疫细胞组成细胞组成粘膜上皮细胞、吞粘膜上皮细胞、吞噬细胞、噬细胞、NK、NK1.1+T、B-1B、T T、B、APC作用时相作用时相即刻即刻96h 96h后后作用特点作用特点 非特异，抗原识别谱非特异，抗原识别谱广，无需克隆扩增分广，无需克隆扩增分化即可发挥免疫反应化即可发挥免疫反应特异，抗原识别专特异，抗原识别专一，需克隆扩增和一，需克隆扩增和分化为效应细胞而分化为效应细胞而发挥效应发挥效应作用时间作用时间无免疫记忆，作用无免疫记忆，作用时间短时间短有免疫记忆，作用有免疫记忆，作用时间长时间长.下一讲超敏反应.
