1、2022-8-12PUMCH-MASUI1急性疾病演进规律探讨急性疾病演进规律探讨急诊科 马 遂2009-42022-8-12PUMCH-MASUI2常有这样的病人常有这样的病人 52 1623251 工人 2009-3 急诊二病区循环：循环：60/40,BNP 1291,cTnI 3.22 60/40,BNP 1291,cTnI 3.22 呼吸：呼吸：PaCO2 25 PaO2 62mmHg RR 32PaCO2 25 PaO2 62mmHg RR 32血相：血相：WBC 9530 WBC 9530 中性中性96.5%96.5%lym lym计数计数230/mm3 230/mm3 单核单核8
2、080，Plt 10wPlt 10w出凝血：出凝血：PT 16.9s,A 55.7%,Fbg 6.72PT 16.9s,A 55.7%,Fbg 6.72 APTT 49.4s,D-Dimer 1351ug/L APTT 49.4s,D-Dimer 1351ug/L GIGI：腹胀、肠鸣消失：腹胀、肠鸣消失肝功：肝功：ALT 763u/L T-Bil 31.1uMOL/LALT 763u/L T-Bil 31.1uMOL/L肾功：肾功：U-pro 1g%S-cr 189 BUN 9.18U-pro 1g%S-cr 189 BUN 9.18代谢：代谢：Glu 10.3 Alb 34g/LGlu 1
3、0.3 Alb 34g/L急性化脓急性化脓性阑尾炎性阑尾炎局限性局限性腹膜炎腹膜炎素健素健查体查体正常正常4天后天后2022-8-12PUMCH-MASUI34个病人左心衰个病人左心衰58岁3年前心梗史年前心梗史感冒感冒肺炎肺炎数天后数天后CHF肺底罗音肺底罗音粉红泡沫痰粉红泡沫痰或伴或伴心动过速心动过速/心律紊乱心律紊乱/BP85岁 10年前胃癌史年前胃癌史感冒感冒肺炎肺炎80岁MDS/COPD/肺癌肺癌感冒感冒肺炎肺炎59岁SAP 素健素健腹腔脓肿腹腔脓肿肺炎肺炎2022-8-12PUMCH-MASUI4“我很少见到疾病只我很少见到疾病只局限在某一个脏器局限在某一个脏器”-张孝骞张孝骞20
4、22-8-12PUMCH-MASUI5墨子墨子医之攻人之疾者医之攻人之疾者然不知疾之所自起然不知疾之所自起则弗能攻则弗能攻2022-8-12PUMCH-MASUI6 为什么疾病通常不局限在某个局部？为什么疾病通常不局限在某个局部？疾病怎样从局部演进到全身？疾病怎样从局部演进到全身？急性与慢性疾病的这种演进有何异同？急性与慢性疾病的这种演进有何异同？2022-8-12PUMCH-MASUI7协和急诊的科研（一）协和急诊的科研（一）肠缺血（兔）：阻断肠系膜血管1小时 看门脉血流中肠源和内源介质（D-Lac与LPS，TNF-、MCP-1、ICAM-1、IL10）看肝、肺损伤和血压变化 变化发生在血流
5、阻断开放后2022-8-12PUMCH-MASUI8结果结果 BP、肠源和其它内源介质在阻断期间门脉血流中无明显变化，肝、肺功能也无变化 重新开放肠道血运后，BP立即下降，介质同时上升，肝、肺功能损害开始 某些治疗（高渗盐水、低温）可干预2022-8-12PUMCH-MASUI9MAPMAP改变趋势图改变趋势图开放开放2022-8-12PUMCH-MASUI10肠源介质肠源介质D-LacD-Lac与与LPSLPS变化变化阻断阻断阻断阻断开放开放开放开放2022-8-12PUMCH-MASUI11结论结论 急性危重症发展中有介质的作用急性危重症发展中有介质的作用“再灌注损伤再灌注损伤”2022-
6、8-12PUMCH-MASUI12协和急诊的科研（二）协和急诊的科研（二）脑卒中（犬）模型脑卒中（犬）模型 右颈内静脉内注射硅胶条右颈内静脉内注射硅胶条 观察观察 血液中肠源性介质（血液中肠源性介质（LPSLPS），血浆），血浆DAODAO活性、活性、血浆血浆D-lacD-lac浓度浓度 肠粘膜结构：紧密连接蛋白肠粘膜结构：紧密连接蛋白OccludinOccludin和和ZO-1ZO-1表达表达 肠粘膜上皮细胞凋亡情况肠粘膜上皮细胞凋亡情况2022-8-12PUMCH-MASUI13制膜成功后制膜成功后 612小时后发生肠屏障功能的明显抑制小时后发生肠屏障功能的明显抑制 组成肠粘膜结构的紧密连
7、接蛋白和组成肠粘膜结构的紧密连接蛋白和ZO-1ZO-1表表达明显减少达明显减少 病理形态上：病理形态上：回肠部小肠绒毛水肿、断裂、回肠部小肠绒毛水肿、断裂、部分脱落，固有层充血，粒细胞及淋巴细胞部分脱落，固有层充血，粒细胞及淋巴细胞浸润、少量柱状上皮坏死，肠腔炎性渗出浸润、少量柱状上皮坏死，肠腔炎性渗出 肠粘膜上皮细胞凋亡明显增加肠粘膜上皮细胞凋亡明显增加2022-8-12PUMCH-MASUI14 实验组血浆实验组血浆LPS随时间增长呈逐渐升高，随时间增长呈逐渐升高，12h和和24h血浆血浆LPS的增高与对照组和的增高与对照组和0h相比较差异有统计学意义相比较差异有统计学意义。血浆血浆LPS
8、浓度变化浓度变化*P0.05(与实验组12小时相比较)，*P0.01(与对照组对应时段相比较，和实验组0小时相比较)。2022-8-12PUMCH-MASUI15 实验组实验组24hDAO和和D-lac活性明显增高，与对活性明显增高，与对照组及其他时间点比较差异有统计学意义照组及其他时间点比较差异有统计学意义血浆血浆DAO和和D-lac活性变化活性变化*P0.01，（与对照组对应时段相比较，和同一组内0h相比较）2022-8-12PUMCH-MASUI16紧密连接蛋白紧密连接蛋白Occludin和和ZO-1在对照组均匀一致地分布于小肠上皮细胞连接处的尖在对照组均匀一致地分布于小肠上皮细胞连接处
9、的尖端，呈蜂巢状。实验组端，呈蜂巢状。实验组Occludin和和ZO-1分布不均，染色变淡。免疫组化平均分布不均，染色变淡。免疫组化平均OD值可见值可见:实验组实验组Occludin和和ZO-1蛋白蛋白OD值明显低于对照组，说明值明显低于对照组，说明Occludin和和ZO-1蛋白在实验组肠粘膜表达明显低于对照组。蛋白在实验组肠粘膜表达明显低于对照组。紧密连接紧密连接Occludin和和ZO-1蛋白表达蛋白表达*P0.01，与对照组相比较*2022-8-12PUMCH-MASUI17肠粘膜细胞凋亡肠粘膜细胞凋亡*P0.01,和对照组相比较*TUNEL法肠粘膜细胞原位凋亡检测：实验组见较多的肠粘
10、膜凋亡细胞，实验组凋亡指数（AI）明显高于对照组。实验组实验组对照组对照组2022-8-12PUMCH-MASUI18科研（三）科研（三）脑卒中与胃肠障碍的关联机制 鼠缺血性脑卒中 测定CRH多种组织中表达，脑室内、腹腔中注射拮抗剂，观察胃肠屏障 CRH起关键作用、中枢和外周效应 证明应激经神经内分泌途径激活 CRH-HPA-SNS轴，从而GI功能抑制2022-8-12PUMCH-MASUI19其它研究其它研究-进行中进行中 心理应激（鼠）胃肠屏障改变初步结果：与躯体疾病应激产生同方向屏障抑制 脑外伤（鼠）的胃肠动力改变初步结果：胃肠动力明显抑制2022-8-12PUMCH-MASUI20结论
11、结论 应激机制在急性危重症演进中有重要作用 应激主轴可能是下丘脑-HPA-SNS为主的神经内分泌调节2022-8-12PUMCH-MASUI21临床和科研提示临床和科研提示-急病演进途径急病演进途径 低灌注损害 介质损害 应激损害 分解代谢 功能生克（关联与冲突）2022-8-12PUMCH-MASUI22组织功能依赖于灌注组织功能依赖于灌注大血管内大血管内 流体力学流体力学定律定律 BPCOTPR脉冲式脉冲式微循环微循环 交替开发交替开发 1/5半透膜半透膜 生物生物+物理调节物理调节2022-8-12PUMCH-MASUI23 慢病几乎不存在组织灌注衰竭慢病几乎不存在组织灌注衰竭 心衰？定
12、义心衰？定义 后向性衰竭慢性后向性衰竭慢性 前向性是急诊前向性是急诊 浮肿？会不足浮肿？会不足 但不坏死但不坏死 急性重症普遍存在低灌注损害急性重症普遍存在低灌注损害 休克休克 大血管内循环衰竭大血管内循环衰竭微循环衰竭微循环衰竭 各种危象：高血压、甲亢、心律紊乱各种危象：高血压、甲亢、心律紊乱 呼吸衰竭呼吸衰竭 重症感染重症感染2022-8-12PUMCH-MASUI24缺氧后细胞死亡的时效关系损伤开始时间损伤开始时间50%100%细胞死亡数量细胞死亡数量时间时间T 502022-8-12PUMCH-MASUI25T50T50的影响因素的影响因素组织种类组织种类缺氧程度缺氧程度 休克休克/心
13、衰心衰/呼衰呼衰/贫血贫血代偿建立代偿建立100%组织细胞死亡数组织细胞死亡数50%时间时间T 50T 50T 50T 50T 502022-8-12PUMCH-MASUI26低灌注后果低灌注后果 细胞死亡数增加，功能累积损失加重细胞死亡数增加，功能累积损失加重 50%50%不可逆？不可逆？细胞死亡与死亡中的细胞细胞死亡与死亡中的细胞 后果后果 其它脏器的功能丧失其它脏器的功能丧失2022-8-12PUMCH-MASUI27介质与网状内皮系统介质与网状内皮系统 介质不仅来自再灌注损伤，内源、外源、肠介质不仅来自再灌注损伤，内源、外源、肠源，时刻发生，源，时刻发生，细小、活性，局部生、局部灭细小
14、、活性，局部生、局部灭 或或突破突破RES屏障，溢出屏障，溢出进入循环进入循环人体人体70%巨噬巨噬 细胞在肝内细胞在肝内2022-8-12PUMCH-MASUI28介质根据活性特征分两类介质根据活性特征分两类促炎介质促炎介质 Cytokines TNFCytokines TNF、IL-1IL-1 白细胞自溶后降解产物白细胞自溶后降解产物 血小板及凝血过程中产物血小板及凝血过程中产物 补体降解产物补体降解产物 PAFPAF 花生四烯酸途径代谢产物花生四烯酸途径代谢产物 ChemokinesChemokines 外源物质，内毒素、外毒素外源物质，内毒素、外毒素 自家抗原自家抗原 自家免疫抗原抗体
15、复合物自家免疫抗原抗体复合物组织损伤、炎症、微血管渗漏、组织损伤、炎症、微血管渗漏、高代谢、难治性休克高代谢、难治性休克抗炎介质抗炎介质 IL-4,10,11,13IL-4,10,11,13 Transforming growth Transforming growth factorfactor CytokinesCytokines：集落刺激因子：集落刺激因子 可溶性可溶性TNF receptorsTNF receptors Receptors antagonists to IL-Receptors antagonists to IL-1 1 PGE-2PGE-2 T,BT,B淋巴细胞活性抑制
16、剂淋巴细胞活性抑制剂 皮质激素、儿茶酚胺类皮质激素、儿茶酚胺类对感染抵抗力下降、不愈合、对感染抵抗力下降、不愈合、不修复不修复2022-8-12PUMCH-MASUI29慢病和急病的介质慢病和急病的介质 慢病：细流慢病：细流 肝硬变、肺纤维化、免疫病、血管内皮损伤肝硬变、肺纤维化、免疫病、血管内皮损伤（心血管病）等（心血管病）等 急病：急病：“风暴风暴”大量产生：内源大量产生：内源+外源外源 屏障破坏：易进入循环，异抗原屏障破坏：易进入循环，异抗原 全身毛细血管床全身毛细血管床广泛、非特异、自身放大广泛、非特异、自身放大2022-8-12PUMCH-MASUI30轻、中度炎症轻、中度炎症 如卵
17、巢排卵、感冒、肺炎如卵巢排卵、感冒、肺炎 防御细胞防御细胞炎性介质炎性介质 介质大部局限在创口或病灶，局部排：咳嗽、腹泻、介质大部局限在创口或病灶，局部排：咳嗽、腹泻、呕吐，成脓等），部分溢出透过肝、肺引起全身反应呕吐，成脓等），部分溢出透过肝、肺引起全身反应 全身应激反应全身应激反应*发热发热 *疲劳疲劳 *循环加速循环加速 *肾负荷增加肾负荷增加*分解代谢优势分解代谢优势 *胃肠功能下降胃肠功能下降 *呼吸急促呼吸急促*各种交感应激反应各种交感应激反应 *WBC WBC增多、趋化、免疫活化等增多、趋化、免疫活化等有利有利：氧与代谢底物输送、激活免疫等；氧与代谢底物输送、激活免疫等；不利：牺
18、牲肌肉与远期利益不利：牺牲肌肉与远期利益 轻中炎症在一定限度内自限（机体功能储备、抵抗力）轻中炎症在一定限度内自限（机体功能储备、抵抗力）2022-8-12PUMCH-MASUI31大量组织坏死-防卫失控 应激有限度，达限后转向衰竭应激有限度，达限后转向衰竭 防卫反应仍有，但效率降低防卫反应仍有，但效率降低 分解代谢继续，营养底物告罄分解代谢继续，营养底物告罄 介质大量生成，越过肝肺进全身毛细血管网介质大量生成，越过肝肺进全身毛细血管网-炎症播散炎症播散2022-8-12PUMCH-MASUI32网状内皮系统超限溢出网状内皮系统超限溢出达限后转向抑制和衰竭达限后转向抑制和衰竭 清除效应和由此的
19、防卫反应仍有，但效率降低清除效应和由此的防卫反应仍有，但效率降低 大量介质越过清除屏障，全身毛细血管网损害，大量介质越过清除屏障，全身毛细血管网损害，广泛、非特异、自身放大的病理过程，MODS 挤压综合征中，挤压综合征中，PurinePurine类沉积在肾小管，类沉积在肾小管，ATN，急性少尿性肾衰2022-8-12PUMCH-MASUI33毛细血管网广泛损害毛细血管网广泛损害 毛细血管通透性增加、组织水肿毛细血管通透性增加、组织水肿 A-vA-v短路开发短路开发 微循环缺血、淤血、凝血微循环缺血、淤血、凝血 氧弥散氧弥散 ，细胞缺氧细胞缺氧，线粒体效率，线粒体效率 介质直接介质直接细胞毒细胞
20、毒作用作用细胞病细胞病 后果：后果：ARDSARDS、DICDIC、骨髓抑制、肝功、肾功、骨髓抑制、肝功、肾功2022-8-12PUMCH-MASUI34介质疾病的瀑布放大反应 急病都有介质参与急病都有介质参与感染、休克、肠梗感染、休克、肠梗阻、阻、AMIAMI 急诊都导致应激防急诊都导致应激防卫反应活化卫反应活化 两种过程都与时间两种过程都与时间关系密切关系密切时间时间应激防卫应激防卫介质活性介质活性急性疾病中机体应激防卫急性疾病中机体应激防卫与介质损害变化示意图与介质损害变化示意图强度强度2022-8-12PUMCH-MASUI35介质病的介质病的“时间窗时间窗”重症感染救治也存在黄金时间
21、重症感染救治也存在黄金时间HayesHayes和和RiversRivers观察治疗开始时间对治疗效果的影观察治疗开始时间对治疗效果的影响（响（ICUICU开始开始/急诊立即开始，同样积极）急诊立即开始，同样积极）ICUICU开始开始 急诊开始急诊开始 死亡率死亡率 71%42.3%71%42.3%都是都是Collaborative StudyCollaborative Study 都是有目标积极干预，差都是有目标积极干预，差4 4小时小时 都遵循都遵循EBMEBM2022-8-12PUMCH-MASUI36急病演进的应激途径急病演进的应激途径 躯体+心理 急性应激的特点 高反应性、全身性、时相
22、性 应激的时相性及后果 早期部分功能：心缩力、HR、冠脉、血压、呼吸、网状内皮系统活性、神经传导、肌缩力、分解代谢、血糖、部分免疫、部分内分泌 部分 ：胃肠运动、消化、吸收和屏障2022-8-12PUMCH-MASUI37应激时相应激时相应激水平应激水平时间时间（天）（天）平时平时急性应激早期急性应激早期急性应激后期急性应激后期慢性应激线慢性应激线急性应激线急性应激线2022-8-12PUMCH-MASUI38应激兴奋相应激兴奋相 部分功能兴奋、激发：循环、呼吸、骨髓、免疫、代谢、CNS、出凝血 消耗储备：当该功能储备不足时-不全/衰竭 肺炎引发心衰 感染引发高血糖、甲减 部分功能抑制，GI、
23、合成代谢2022-8-12PUMCH-MASUI39 消耗抑制：所有功能 强度+效率，进入抑制相表现或不全和衰竭 慢病也有应激，强度低，消耗少，急病发展为衰竭较慢病快 双刃剑 常过度 治疗几乎都增应激 应激保护，减少不必要治疗 胃肠营养、睡眠疗法、心肌过度做功的保护应激抑制相应激抑制相2022-8-12PUMCH-MASUI40急病时的代谢急病时的代谢 自噬自噬 人体的能量储备 肝、肌糖原、脂肪 蛋白 或功能或结构 无储备 慢病 维持一定血浆糖水平，消耗脂肪为主，蛋白为辅，小量、慢性负氮平衡 急病 先糖原，到一定血糖水平，消耗蛋白为主，快速大量负氮平衡 先内脏、肌肉，先功能后结构2022-8-
24、12PUMCH-MASUI41高分解代谢后果高分解代谢后果助推抑制相低下 免疫低下 屏障不全 消化减退 运动不能 意识淡漠2022-8-12PUMCH-MASUI42人的功能平衡态人的功能平衡态心缩力心缩力血容量血容量气体交换气体交换肾功能肾功能肝功能肝功能脑功能脑功能出凝血出凝血内环境内环境胃肠胃肠组织灌注组织灌注内分泌内分泌肌力肌力COP 生命是各种功能的结合，解剖脏器生命是各种功能的结合，解剖脏器 载体载体 各种功能相互间处在平衡中各种功能相互间处在平衡中 不平衡导致不适，人感觉的是平衡状态不平衡导致不适，人感觉的是平衡状态 一部分功能低下或亢进成为疾病一部分功能低下或亢进成为疾病 机体
25、自稳能力，代偿机体自稳能力，代偿 健康水平意味不同储备量和自稳能力健康水平意味不同储备量和自稳能力 慢病状态下各部分基本平衡慢病状态下各部分基本平衡 急病基本不平衡急病基本不平衡功能储备功能储备免疫免疫功能功能举例举例2022-8-12PUMCH-MASUI43急病时功能平衡态急病时功能平衡态心缩力心缩力血容量血容量气体交换气体交换肾功能肾功能肝功能肝功能脑功能脑功能出凝血出凝血内环境内环境胃肠胃肠组织灌注组织灌注内分泌内分泌肌力肌力COP功能储备功能储备 各部分功能间不平衡加剧各部分功能间不平衡加剧 不适、痛苦不适、痛苦 有些功能低下，甚至到最低储备下有些功能低下，甚至到最低储备下 衰竭衰竭
26、 机体功能之间直接、间接相关机体功能之间直接、间接相关 机体功能自我调整机体功能自我调整 牺牲其它，提高最差牺牲其它，提高最差 其它中原本差的其它中原本差的 更差更差2022-8-12PUMCH-MASUI44各部功能间互相关联各部功能间互相关联 消化道出血消化道出血心肌酶升高心肌酶升高 呼吸道感染呼吸道感染ACS 肾衰肾衰心衰、肝衰心衰、肝衰 肺性脑病肺性脑病 脑病脑病胃肠胃肠 胃肠疾病胃肠疾病+肝损害肝损害肺水肿肺水肿 放腹水放腹水内分泌、循环、肾衰、心衰内分泌、循环、肾衰、心衰直接功能关联直接功能关联+机体神经内分泌调节机体神经内分泌调节知识不足知识不足2022-8-12PUMCH-MA
27、SUI45急病通路模型急病通路模型灌注障碍灌注障碍内外介质内外介质躯体、心理应激躯体、心理应激功能关联功能关联蛋白消耗蛋白消耗其它其它疾病由局部疾病由局部演变为全身演变为全身2022-8-12PUMCH-MASUI46对阻止急病发展的临床提示 急重症要十分关注组织灌注急重症要十分关注组织灌注 抢在损伤开始时间前，至少抢在损伤开始时间前，至少T50前前 不仅不仅DO2，最终是微循环灌注，最终是微循环灌注 干预过度应激，减少医源性过度刺激干预过度应激，减少医源性过度刺激 均衡支持，支持最差均衡支持，支持最差 早期营养支持早期营养支持2022-8-12PUMCH-MASUI47谢谢谢谢2022-8-
28、12PUMCH-MASUI48案例案例3 42岁 1595994 2009-3 急诊病房二病区8 8个月前个月前发热发热3838T38M39.3M39.3口腔溃疡口腔溃疡消瘦水肿消瘦水肿WBC1700WBC1700HB 9.3%HB 9.3%Plt 9.7Plt 9.7万万ESR 17ESR 171 1周前周前4040全身血疹血尿全身血疹血尿HR 140ST-0.50.7HR 140ST-0.50.7SpO2 55%SpO2 55%血培养血培养 绿脓绿脓Hb 5g%Plt 2Hb 5g%Plt 2万万WBC 1100WBC 1100Ly 200 Mono 50Ly 200 Mono 50总补体
29、总补体 10u/ml10u/ml肠不动肠不动OB+OB+，肝酶高，肝酶高支持后支持后稳定稳定3 3天天1 1天前天前肺炎肺炎脑膜脑炎脑膜脑炎自动出自动出院院2022-8-12PUMCH-MASUI49炎症介质趋势图炎症介质趋势图 开放开放开放开放开放开放开放开放2022-8-12PUMCH-MASUI50 实验组血浆实验组血浆D-lac随时间增长而升高随时间增长而升高 实验组血浆实验组血浆12h和和24h D-lac与对照组及与对照组及同组之前的时间点相比差异有意义。同组之前的时间点相比差异有意义。血浆血浆D-lac浓度变化浓度变化*P0.01，（与对照组对应时段相比较，和同一组内0h相比较）
30、2022-8-12PUMCH-MASUI51肠粘膜病理学形态肠粘膜病理学形态 光镜下观察对照组回肠结构正常，小肠绒毛结构完整，呈高柱状上皮，间质无水肿。实验组回肠可见小肠部分绒毛水肿、绒毛断裂、部分脱落，固有层血管充血，中性粒细胞浸润及淋巴细胞浸润、少量柱状上皮坏死，肠腔炎性渗出。对照组对照组实验组实验组2022-8-12PUMCH-MASUI52灌注的灌注的“时间窗时间窗”损伤开始时间损伤开始时间 损伤开始损伤开始 缺氧持续时间缺氧持续时间 T 50 T 50 急性循环衰竭急性循环衰竭/呼吸衰竭呼吸衰竭 急诊需优先重视对灌注的临床判断急诊需优先重视对灌注的临床判断和及时干预和及时干预2022-8-12PUMCH-MASUI53临床提示临床提示 AMI/AMI/缺血性脑卒中缺血性脑卒中/肢体缺血肢体缺血融栓融栓“时间窗时间窗”：6 6小时小时/3/3小时，侧枝小时，侧枝/完全完全 脏器移植脏器移植 错失时间窗错失时间窗MODSMODS可逆可逆/不可逆休克不可逆休克植物人植物人2022-8-12PUMCH-MASUI54急病超过一定时限急病超过一定时限 若急病过程在前期能控制，则此后恢复，若在一定时限内急病得到控制，则进入应激修复期，先软弱、疲乏，后食欲增进、睡眠改善，逐渐康复 若在疾病前程未能控制，或又有新并发症，则调动的抗病能力下降，原发病+前期应激消耗，全身症状表现多样
