1、天天 然然 药药 物物 化化 学学第一章第一章 总总 论论第一节第一节 绪绪 论论1.定定 义：义：应用现代科学技术与方法研究天然药应用现代科学技术与方法研究天然药物中化学成分的学科。物中化学成分的学科。统统 计计 范范 围围 新批准的药物新批准的药物（19831994)可用的抗癌药可用的抗癌药（1994）临床前抗癌药临床前抗癌药（1989-1995）新品种的抗感染药新品种的抗感染药（1983-1994）生物技生物技术产品术产品28天然天然产品产品3015507源于天源于天然产品然产品127254845合成合成药物药物289338334基于天然产品基于天然产品的合成药物的合成药物4814307
2、不同来源的新药数目统计表不同来源的新药数目统计表来源于天然产物的新药在各类新药中的比例来源于天然产物的新药在各类新药中的比例统计时间统计时间新药类型新药类型新药数目新药数目来源于天然产物的比例来源于天然产物的比例1984-1995抗菌类抗菌类6478%抗癌药类抗癌药类3161%降压药类降压药类5248%抗感染性疾病药类抗感染性疾病药类9363%1989-1995抗癌药类抗癌药类29961%1994抗癌药类抗癌药类8762%中中 国：国：中草药中草药 本草纲目本草纲目（明（明 李时珍）李时珍）汉汉 族：族：本草纲目拾遗本草纲目拾遗（清（清 赵学敏）赵学敏）-1892种种-补充补充1021种种傣医
3、药藏医药侗医药蒙医药瑶医药苗医药回回医药壮医药土家族医药彝医药朝鲜族医药 维吾尔医药1)天然药物：天然药物：各民族传统药物各民族传统药物 -来自于植物、动物和矿物的药物来自于植物、动物和矿物的药物2)科学技术与方法：科学技术与方法：国国 外：外：草药，传统药物草药，传统药物吉普塞族：分散在世界各地吉普塞族：分散在世界各地印印 度度印第安族：印第安族：（1）分离技术与方法；分离技术与方法；（2）化学结构测定技术；化学结构测定技术；（3）化学合成技术与方法；化学合成技术与方法；德德 国国法法 国国美美 国国 俄罗斯俄罗斯意大利意大利西班牙西班牙英英 国国3)化学成分：化学成分：（1）植物中的各类化
4、学成分：）植物中的各类化学成分：A.糖类成分：糖类成分：植物中重要的营养物质和构成细胞壁的化学植物中重要的营养物质和构成细胞壁的化学组成成分。组成成分。分为：分为：单糖、低聚糖（寡糖）、多糖、糖苷等。单糖、低聚糖（寡糖）、多糖、糖苷等。B.有机酸类成分：有机酸类成分：分子中含有羧基（分子中含有羧基（-COOH）的一类有机化合物。）的一类有机化合物。C.鞣质类成分：鞣质类成分：复杂的多元酚类高分子有机化合物。复杂的多元酚类高分子有机化合物。又称单宁（酸）或鞣酸又称单宁（酸）或鞣酸五倍子鞣质五倍子鞣质可水解鞣质可水解鞣质分为：可水解鞣质和缩合鞣质分为：可水解鞣质和缩合鞣质肉桂鞣质肉桂鞣质A1缩合鞣
5、质缩合鞣质D.植物色素类成分：植物色素类成分：叶绿素类叶绿素类叶黄素类叶黄素类胡萝卜素类胡萝卜素类黄酮类黄酮类醌类醌类指普遍分布于植物界的有色物质。指普遍分布于植物界的有色物质。叶绿素叶绿素ab b-胡萝卜素（烯）胡萝卜素（烯）E.树脂类成分：树脂类成分：树脂类成分是一类复杂的混合物。树脂类成分是一类复杂的混合物。常与挥发油、树胶、有机酸等成分混合存在。常与挥发油、树胶、有机酸等成分混合存在。油树脂：油树脂：与挥发油混合存在的树脂称为油树脂。与挥发油混合存在的树脂称为油树脂。胶树脂：胶树脂：与树胶混合存在的树脂称为胶树脂。与树胶混合存在的树脂称为胶树脂。例：松油脂例：松油脂例：阿魏例：阿魏香树
6、脂：香树脂：与有机酸混合存在的树脂称为香树脂。与有机酸混合存在的树脂称为香树脂。糖树脂：糖树脂：与糖混合存在的树脂称为糖树脂。与糖混合存在的树脂称为糖树脂。例：安息香树脂例：安息香树脂例：牵牛子脂例：牵牛子脂根据树脂化学成分可以分为：根据树脂化学成分可以分为：树脂酸类：树脂酸类：a-乳香酸树脂酯类：树脂酯类：树脂烃类：树脂烃类：F.氨基酸、蛋白质和酶类成分：氨基酸、蛋白质和酶类成分：氨基酸：氨基酸：蛋白质组分氨基酸蛋白质组分氨基酸非蛋白质组分氨基酸非蛋白质组分氨基酸约约20余种余种约约200余种余种根据存在形式分为：根据存在形式分为：根据氨基酸分子中氨基位置分为：根据氨基酸分子中氨基位置分为：
7、a a-氨基酸氨基酸b b-氨基酸氨基酸g g-氨基酸氨基酸根据氨基、羧基数量及酸碱性分为：根据氨基、羧基数量及酸碱性分为：中性氨基酸中性氨基酸酸性氨基酸酸性氨基酸碱性氨基酸碱性氨基酸南瓜子氨酸使君子氨酸软骨藻酸q蛋白质：蛋白质：氨基酸以肽键的形式相互结合而成的氨基酸以肽键的形式相互结合而成的大分子化合物。大分子化合物。天花粉素：天花粉素：来源于括楼根的抗原性植物蛋白，临床上用来源于括楼根的抗原性植物蛋白，临床上用于中期妊娠的引产，并可用于治疗恶性葡萄于中期妊娠的引产，并可用于治疗恶性葡萄胎和绒癌，还具有较好的抗病毒活性，对艾胎和绒癌，还具有较好的抗病毒活性，对艾滋病毒具有抑制作用。滋病毒具有
8、抑制作用。蜂毒肽：蜂毒肽：26个氨基酸组成的多肽，能增加小鼠对辐射个氨基酸组成的多肽，能增加小鼠对辐射的抵抗力。的抵抗力。水蛭素：水蛭素：68个氨基酸组成的得多肽，具强抗凝血作用。个氨基酸组成的得多肽，具强抗凝血作用。q酶：酶：在有机体内具有催化作用的蛋白质，在有机体内具有催化作用的蛋白质，其催化作用具有专一性。其催化作用具有专一性。蛋白质和酶：蛋白质和酶：G.脂肪油、甾醇类成分：脂肪油、甾醇类成分：脂肪油脂肪油大多数为一分子甘油与三分子脂肪酸所成的酯。大多数为一分子甘油与三分子脂肪酸所成的酯。例：蓖麻油（主要含蓖麻油酸的甘油脂）例：蓖麻油（主要含蓖麻油酸的甘油脂）为泻下药。为泻下药。动植物的
9、脂肪中含有丰富的脂肪油，但脂肪油动植物的脂肪中含有丰富的脂肪油，但脂肪油的种类与含量因动植物的生长环境不同而不同。的种类与含量因动植物的生长环境不同而不同。淡水生物：淡水生物：不饱和不饱和C16、C18酸酸不饱和不饱和C20、C22酸酸丰富丰富少量少量盐水生物：盐水生物：丰富丰富少量少量甾醇甾醇b b-谷甾醇谷甾醇胡萝卜苷胡萝卜苷（2）有效成分与无效成分：）有效成分与无效成分：有效成分：有效成分：无效成分：无效成分：生理活性成分：生理活性成分：2.天然药物化学的研究内容：天然药物化学的研究内容：样品（植物、动物、微生物）的采集和鉴定样品（植物、动物、微生物）的采集和鉴定资源的开发和保护资源的开
10、发和保护植物品种的野生驯化及栽培植物品种的野生驯化及栽培组织培养组织培养化学成分的提取分离、结构阐述化学成分的提取分离、结构阐述化学成分的活性评价化学成分的活性评价化学半合成及全合成化学半合成及全合成生物合成生物合成3.天然药物化学研究的意义：天然药物化学研究的意义：1)探索天然药物的治病原理（物质基础）探索天然药物的治病原理（物质基础）2)控制天然药物及其制剂的质量控制天然药物及其制剂的质量3)有效利用天然药物有效利用天然药物,降低毒性降低毒性,提高疗效提高疗效4)扩大天然药物资源扩大天然药物资源5)发现先导化合物发现先导化合物,为合成药物提供导向为合成药物提供导向天然药物化学与其他学科的关
11、系天然药物化学与其他学科的关系药物化学药剂学生药学有机化学分析化学物理化学无机化学药理学生物化学天然药物化学天然药物化学第二节第二节 生物合成生物合成一一次代谢及二次代谢一一次代谢及二次代谢C6H12O66 CO26 H2O+6 O2+能量通过葡萄糖的能量传递过程树叶（叶绿素）CO2C6H12O6氧化CO2能量太阳图图1-1 植物体内的物质代谢与生物合成过程植物体内的物质代谢与生物合成过程v一次代谢过程：一次代谢过程：v一次代谢产物：一次代谢产物：v二次代谢过程：二次代谢过程：v二次代谢产物：二次代谢产物：对维持植物生命活动来说是不可缺少，且几 乎存在于所有的绿色植物中的代谢过程。糖、蛋白质、
12、脂质、核酸等这些对植物机体生 命活动来说不可缺少的物质则称一次代谢产物。在特定条件下，一些重要的一次代谢产物，作 为原料或前体所经历的不同的进一步的代谢过 程。这种代谢并非在所有的植物中均能发生，且对维持植物生命活动来说又不起重要作用的 代谢过程。生物碱、萜类、黄酮等化合物。二二.生物合成假说的提出生物合成假说的提出三三.主要的生物合成途径主要的生物合成途径由上述单位复合构成。由上述单位复合构成。C2单位单位(醋酸单位醋酸单位)：如脂肪酸、酚类、苯醌等聚酮类化合物。如脂肪酸、酚类、苯醌等聚酮类化合物。C5单位单位(异戊烯单位异戊烯单位)：如萜类、甾类等。如萜类、甾类等。C6单位：单位：如香豆素
13、、木脂体等苯丙素类化合物。如香豆素、木脂体等苯丙素类化合物。氨基酸单位：氨基酸单位：如生物碱类化合物。如生物碱类化合物。复合单位：复合单位：根据二次代谢产物的碳骨架数目可以大致分为：根据二次代谢产物的碳骨架数目可以大致分为：（一）醋酸（一）醋酸丙二酸途径丙二酸途径(acetate-malonate pathway，AA-MA途径途径)脂肪酸类、酚类、蒽醌类等均由这一途径生成。脂肪酸类、酚类、蒽醌类等均由这一途径生成。1.脂肪酸类生物合成途径脂肪酸类生物合成途径饱和脂肪酸生物合成途径途径饱和脂肪酸生物合成途径途径2.酚类的生物合成途径酚类的生物合成途径（二）甲戊二羟酸途径（二）甲戊二羟酸途径（M
14、evalonic acid pathway,MVP途径）途径）3.萘及蒽醌类的生物合成途径萘及蒽醌类的生物合成途径甲戊二羟酸途径甲戊二羟酸途径OHCOOHHCOOHHO薄荷醇薄荷醇a a-山道年山道年海松酸海松酸齐墩果酸齐墩果酸b b-胡萝卜素胡萝卜素OOO异戊二烯定则：异戊二烯定则：（三）桂皮酸途径及莽草酸途径（三）桂皮酸途径及莽草酸途径(cinnamic acid pathway&shikimic acid pathway)桂皮酸途桂皮酸途径径莽草酸途径莽草酸途径（四）氨基酸途径（四）氨基酸途径氨基酸途径氨基酸途径（五）复合途径（五）复合途径5.氨基酸氨基酸-莽草酸途径。莽草酸途径。常见的
15、复合途径有下列几种常见的复合途径有下列几种:1.醋酸醋酸-丙二酸丙二酸-莽草酸途径莽草酸途径;2.醋酸醋酸-丙二酸丙二酸-甲羟戊酸途径甲羟戊酸途径;3.氨基酸氨基酸-甲羟戊酸途径甲羟戊酸途径;4.氨基酸氨基酸-醋酸醋酸-丙二酸途径丙二酸途径;第三节第三节 提取分离方法提取分离方法一.中草药有效成分的提取1.溶剂法：溶剂法：相似相溶原则相似相溶原则溶剂性质溶剂性质环己烷环己烷 石油醚石油醚 苯苯 氯仿氯仿 乙醚乙醚 乙酸乙酯乙酸乙酯 正丁醇正丁醇 丙酮丙酮 乙醇乙醇 甲醇甲醇 极极 性性亲脂性亲脂性亲水性亲水性溶解范围最广的有机溶剂：乙醇与水分层的有机溶剂：环己烷 正丁醇能与水分层的极性最大的有
16、机溶剂：正丁醇与水可以以任意比例混溶的有机溶剂：丙酮 甲醇极性最大的有机溶剂：甲醇极性最小的有机溶剂：环己烷介电常数最小的有机溶剂：石油醚比水重的有机溶剂：氯仿v石油醚或汽油：石油醚或汽油：油脂、腊、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜类成分油脂、腊、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜类成分v氮仿或乙酸乙酯氮仿或乙酸乙酯:游离生物碱、有机酸及黄酮、香豆素苷元等中性成分游离生物碱、有机酸及黄酮、香豆素苷元等中性成分v丙酮或乙醇、甲醇丙酮或乙醇、甲醇:苷类、生物碱盐以及鞣质等极性成分苷类、生物碱盐以及鞣质等极性成分提取氨基酸、糖类、无机盐等水溶性成分提取氨基酸、糖类、无机盐等水溶性成分v水水:提取方法提取方
17、法 浸渍法浸渍法渗漉法渗漉法煎煮法煎煮法回流提取回流提取法法连续回流连续回流提取法提取法溶剂溶剂 水或水或有机溶剂有机溶剂有机溶剂有机溶剂水水有机溶剂有机溶剂有机溶剂有机溶剂操作操作不加热不加热不加热不加热直火直火加热加热水浴水浴加热加热水浴水浴加热加热提取效率提取效率 效率低效率低节省溶剂、节省溶剂、效率最高效率最高使用范围使用范围 各类成分，各类成分，尤遇热不尤遇热不稳定成分稳定成分脂溶性成脂溶性成分分水溶性成水溶性成分分脂溶性成脂溶性成分分亲脂性较亲脂性较强成分强成分备注备注出膏率低，易出膏率低，易发霉，需加防发霉，需加防腐剂腐剂消耗溶剂量大，消耗溶剂量大，费时长费时长易挥发、热不易挥发
18、、热不稳定不宜用稳定不宜用热不稳定不宜热不稳定不宜用，溶剂量大用，溶剂量大用索氏提取器，用索氏提取器，时间长时间长提取方法提取方法3.升华法升华法适用于具有挥发性、能随水蒸汽蒸馏而不被破坏、难溶或不溶于水的成分的提取，如挥发油、小分子的香豆素类、小分子的醌类成分。固体物质受热不经过熔融，直接变成蒸汽，遇冷后又凝固为固体化合物，称为升华。中草药中有一些成分具有升华的性质，可以利用升华法直接自中草药中提取出来。如樟脑、咖啡因。2.水蒸气蒸馏法水蒸气蒸馏法(二二)根据物质在两相溶剂中的分配比不同进行分离根据物质在两相溶剂中的分配比不同进行分离1.液液-液萃取与分配系数液萃取与分配系数K值值2.分配难
19、易与分离因子分配难易与分离因子 b b1.温温 度度2.混合溶剂混合溶剂3.酸碱性酸碱性4.化学反应化学反应b bK AK B=b b 100 1001 1100 100 b b 10 10萃取次数萃取次数10 1210 12b b 2 2 100100二.中草药有效成分的分离与精制(一一)根据物质溶解度差别进行分离根据物质溶解度差别进行分离3.分配比与分配比与pH样品水溶液水相有机相水相有机相水相有机相水相有机相水相有机相水相有机相pH 3pH 12pH 9pH 3pH 13pH 6糖类等强极性中性物质两性物质碱性物质酸性物质中性物质酸性物质4.逆流分溶法逆流分溶法(CCD)5.液液-液萃取
20、与纸层析液萃取与纸层析6.液液-液分配柱色谱液分配柱色谱1）正相色谱与反相色谱正相色谱与反相色谱2）加压液相色谱加压液相色谱7.液滴逆流色谱（液滴逆流色谱（DCCC）及高速逆流色谱）及高速逆流色谱(三三)根据物质的吸附性差别进行分离根据物质的吸附性差别进行分离1.1.物理吸附物理吸附吸附剂吸附剂溶质溶质溶剂溶剂官能团的极性官能团的极性溶剂的介电常数溶剂的介电常数吸附柱色谱法用于分离：吸附柱色谱法用于分离：(硅胶、氧化铝）硅胶、氧化铝）1 1）样品量与吸附剂用量：）样品量与吸附剂用量：一般：一般：1 30 1 30 60 60细分离：细分离：1 100 1 100 200 2002 2）柱径与柱
21、长：）柱径与柱长：3 3）上样：）上样：一般：一般：115 115 20 20A.A.湿法上样湿法上样B.B.干法上样干法上样4 4）洗脱：）洗脱：聚酰胺吸附色谱法：聚酰胺吸附色谱法：(1)形成氢键的基团数目越多，吸附能力越强。(2)成键位置对吸附力也有影响。(3)分子中芳香化程度高者，则吸附作用增强样品方面：溶剂方面：水甲醇丙酮氢氧化钠水溶液甲酰胺二甲基甲酰胺尿素水溶液大孔吸附树脂大孔吸附树脂(四四)根据物质的分子大小进行分离根据物质的分子大小进行分离(五五)根据物质解离程度不同进行分离根据物质解离程度不同进行分离葡聚糖凝胶葡聚糖凝胶离子交换树脂离子交换树脂阳离子交换树脂阳离子交换树脂阴离子
22、交换树脂阴离子交换树脂第四节第四节 结构研究法结构研究法一.化合物的纯度测定1.外观2.熔点3.色谱A.TLCB.HPLC二.结构研究的主要程序初步推断化合物类型初步推断化合物类型测定分子式，计算不饱和度测定分子式，计算不饱和度确定分子中的官能团确定分子中的官能团 结构片断，基本骨架结构片断，基本骨架推断并确定分子的平面结构推断并确定分子的平面结构推断并确定分子的立体推断并确定分子的立体 结构（构型、构象）结构（构型、构象）三.结构研究中采用的主要方法（一）（一）确定分子式，计算不饱和度确定分子式，计算不饱和度1.元素定量分析配合分子量测定确定分子式分子式确定：2.同位素丰度比法确定分子式3.
23、高分辨质谱（HR-MS)不饱和度计算：12III2IIVu+-=1.电子轰击质谱（EI-MS）（二）（二）质谱质谱（MS）2.化学电离质谱（CI-MS）3.场解析电离质谱（FD-MS)质谱的类型：质谱的类型：（根据电离方式分类）（根据电离方式分类）4.快速原子轰击质谱（FAB-MS）5.电喷雾电离质谱（ESI-MS)v普通质谱（普通质谱（MS）v高分辨质谱（高分辨质谱（HR-MS）质谱图OOCH2CH3相对丰度质荷比分子离子峰基峰碎片离子峰（三）（三）红外光谱红外光谱（I R）伸缩振动：CH2对称伸缩振动对称伸缩振动CH2不对称伸缩振动不对称伸缩振动骨架振动（呼吸振动）骨架振动（呼吸振动）弯曲
24、振动：CH2面内弯曲振动（剪式振动）面内弯曲振动（剪式振动）CH2面内弯曲振动面内弯曲振动（平面摇摆振动）（平面摇摆振动）CH2非平面摇摆振动非平面摇摆振动+-CH2扭曲振动扭曲振动IR图谱特征频率区指纹区（四）（四）紫外光谱紫外光谱（UV）电子跃迁成键s轨道成键p轨道孤对电子反键p*轨道反键s*轨道能量spnp*s*四种电子跃迁特征跃迁类型吸收波长(nm)吸收强度(lg e)ss*ns*pp*np*150 200 200 200 400 难检测 2 3.5 3.5 5 1 2UV图谱b-臧茴香酮的UV图谱1.氢核磁共振谱（1H-NMR)（五）（五）核磁共振谱核磁共振谱（NMR）H0H021+
25、=m21-=m回旋轴自旋轴回旋轴自旋轴1H-NMR图谱化学位移内标积分曲线偶合常数1)化学位移 分子中不同化学环境的同种磁性核由于屏蔽效应所引起的共振使磁场强度发生改变的现象称为化学位移。2)影响化学位移的因素(1)化学等价质子HHHHHHSiCH3CH3CH3H3CH3CCH3CH3CH2ClHHH3CBrCH3CHCH3Cl(2)影响化学位移的因素A.诱导效应化合物CH3FCH3OHCH3ClCH3BrCH3ICH4(CH3)4Si元素FOClBrIHSi电负性4.03.53.12.82.52.11.8d4.263.403.052.682.160.230不同电负性原子对CH3质子的化学位移
26、的影响B.共轭效应CCH2ROCCH2RCCH2ORd4.34.44.85.95.96.5C.各向异性效应7.265.59-+H0O+-CC+-HHHHHHHHHHHHHHHHHH9.28-2.9D.范德华效应HHbHOHaHHbHaOH2.404.683.553.922)自旋偶合与偶合常数（1）自旋分裂（峰的分裂）（2）自旋核相互产生干扰的条件和范围A 自旋量子数 I 0 的原子核才有自旋干扰作用。B 磁等同的氢核相互之间虽有自旋干扰作用，但不产生峰的裂分现象。A.化学环境不同的氢核是磁不等同的。B.与不对称碳相连的CH2 上的氢核是磁不等同的。磁不等同氢核的判断：C.固定在环上的CH2 上
27、的氢核是磁不等同的。（3）相邻干扰核的自旋组合及对吸收峰裂分的影响规律D.单键带有双键性质时，会产生磁不等同氢核。E.单键不能自由旋转时，也产生磁不等同氢核。F.磁不等同的氢核相互之间的干扰在三键以内，三键以上一般不会产生干扰。CCHa H1ClH2ClClABCDH1H2Ha:三重峰：H1，H2:两重峰：（4）吸收峰精细结构上的小峰数及相对面积计算法(相互干扰的两个核，其偶合常数必然相等)I.小峰数的计算 =2n I+1氢核:I=1/2 =n+1n +1 规律：II.小峰的相对面积比11121311314641（5）偶合常数A.同碳偶合(偕偶)常数B.邻位偶合常数J同 或 2J；值的变化范围
28、很大。HCH HC CH J邻 或 3J；0 16 Hz。I.烯氢开链烯氢 XCH=CH2 与 XCH=CHY（1）3J反(1318 Hz)3J顺(913 Hz)（2）取代基X 和/或Y的电负性增加时，3J 值反而下降（3）当X（或Y）为可与 C=C 共轭的官能团时，3J 值会明显增加。（4）环烯氢，环越大，3J 值增加。3)偶合常数与结构的关系II.芳氢HJ邻 =6 10 Hz(8)J间 =1 3 Hz(2)J对 =0 1.5 Hz(0)N23456J2，3=5 6 Hz(5)J3，4=7 9 Hz(8)J2，4=1 2 Hz(1.5)J3，5=1 2 Hz(1.5)J2，5=0 1 Hz(
29、1)J2，6=0 1 Hz(5)III.饱和氢CC HH20481060 4080100140180IV.远程偶合4)峰面积与氢核数目I.在 1H-NMR图谱中，各吸收峰下的面积与引起各吸收峰的氢核数目成正比。II.在 1H-NMR图谱中，仪器可以对各吸收峰下的面积进行自动积分，并用阶梯式曲线高度表示，此曲线成为积分。III.在 1H-NMR图谱中，各积分曲线的表示的高度为相对高度，而并非绝对氢核数目。2.碳核磁共振谱（13C-NMR)碳谱与氢谱特性比较碳谱与氢谱特性比较磁旋比磁旋比1H13C天然丰度天然丰度11/499.98%1.1%灵敏度灵敏度11/5800信号强度信号强度11/64化学位移范围化学位移范围0 20 ppm(0 10 ppm)0 600 ppm(0 200 ppm)分辨率分辨率低低高高1)噪声去偶谱2)DEPT谱b-紫罗兰酮的DEPT 谱OCOSY 谱CHSHF 谱INADQR 谱X-单晶衍射结构图
