1、基础胰岛素起始方案实践解析解放军454医院 内分泌科 王爱萍起始基础胰岛素治疗后的下一步方案？如何进行基础胰岛素剂量调整？如何制定起始基础胰岛素方案？适合起始基础胰岛素方案的人群和时机？内容提要适合起始基础胰岛素方案的人群和时机？口服药治疗的糖尿病患者，血糖水平为A1C 7.5-11%和FPG 6.7mmol/l时，即应考虑起始基础胰岛素治疗起始基础治疗方案的经典研究INSIGHT1研究LANMET2研究LAPTOP3研究APOLLO4研究Treat-to-Target5研究A1C(%)7.5-1187.5-10.57.5-10.57.5-10.5BMI(kg/m2)41-4120-40353
2、526-40入组标准FPG(mmol/l)-76.76.77.8年龄(岁)18-8035-7535-7518-7530-701.Gerstein HC,et al.Diabet Med.2019 Jul;23(7):736-42.2.Yki-Jrvinen H,et al.Diabetologia.2019 Mar;49(3):442-451 3.Janka HU,et al.Diabetes Care.2019 Feb;28(2):254-9.4.Bretzel RG,et al.Lancet 2019;371:1073-84.5.Riddle MC,et al.Diabetes Care
3、2019;26:3080-6.经12种OADs控制血糖不理想时，即应考虑起始基础胰岛素治疗起始基础治疗方案的经典研究A1C(%)8.61.09.50.18.61.08.71.08.60.9基线特征(均值平均差)起始基础治疗策略前的方案饮食运动或12种OADs(Met，SU，格列奈类)12种OADs(联用 Met+SU，或单用Met；至少3个月)2种OADs(联用 Met+SU；至少1个月)OADs(除外AGIs；至少6个月)12种OADs(其中 71%为Met+SU，11%为SU，6%为Met；至少3个月)INSIGHT1研究LANMET2研究LAPTOP3研究APOLLO4研究Treat-t
4、o-Target5研究A 1C下降幅度(%)-1.55-1.99-1.72-1.65-1.641.Gerstein HC,et al.Diabet Med.2019 Jul;23(7):736-42.2.Yki-Jrvinen H,et al.Diabetologia.2019 Mar;49(3):442-451 3.Janka HU,et al.Diabetes Care.2019 Feb;28(2):254-9.4.Bretzel RG,et al.Lancet 2019;371:1073-84.5.Riddle MC,et al.Diabetes Care 2019;26:3080-6.
5、FPG和A1C较高时，仍可起始基础胰岛素治疗起始基础治疗方案的经典研究A1C(%)8.61.09.50.18.61.08.71.08.60.9病程(年)7.65.49.01.09.97.39.16.88.45.6基线特征(均值平均差)FPG(mmol/l)10.62.713.00.39.51.910.42.011.02.7起始基础治疗策略前的方案饮食运动或12种OADs(Met，SU，格列奈类)12种OADs(联用 Met+SU，或单用Met；至少3个月)2种OADs(联用 Met+SU；至少1个月)OADs(除外AGIs；至少6个月)12种OADs(其中 71%为Met+SU，11%为SU，
6、6%为Met；至少3个月)INSIGHT1研究LANMET2研究LAPTOP3研究APOLLO4研究Treat-to-Target5研究即使糖尿病病程为10年左右，A1C水平在9%左右的患者仍可选择使用基础胰岛素方案1.Gerstein HC,et al.Diabet Med.2019 Jul;23(7):736-42.2.Yki-Jrvinen H,et al.Diabetologia.2019 Mar;49(3):442-451 3.Janka HU,et al.Diabetes Care.2019 Feb;28(2):254-9.4.Bretzel RG,et al.Lancet 201
7、9;371:1073-84.5.Riddle MC,et al.Diabetes Care 2019;26:3080-6.36个月后如包括基础胰岛素的联合治疗未达到个体化HbA1c目标，则开始更负责的胰岛素治疗，通常联用1或2中非胰岛素制剂3个月后如未达到个体化HbA1c目标，则开始三药联合治疗(以下药物顺序不代表选择先后)2019 ADA/EASD共识：二甲双胍失效后即可联合基础胰岛素3个月后如未达到个体化HbA1c目标，则开始双药联合治疗(以下药物顺序不代表选择先后)二甲双胍强风险低无影响或减重胃肠道反应、乳酸酸中毒低疗效(HbA1c)低血糖体重副作用花费疗效(HbA1c)低血糖体重副作用
8、花费三药联合治疗双药联合治疗初始单药治疗更复杂的胰岛素治疗策略二甲双胍+SU强风险中等增加低血糖低二甲双胍+TZD强风险低增加水肿、心衰、骨折高健康饮食、控制体重、增加体力劳动二甲双胍+GLP-1受体激动剂强风险低减轻胃肠道反应高二甲双胍+胰岛素(多为基础胰岛素)最强风险高增加低血糖不定二甲双胍+DPP-4抑制剂中等风险低无影响少见高二甲双胍+SU+二甲双胍+TZD+二甲双胍+DPP-4抑制剂+二甲双胍+GLP-1受体激动剂+二甲双胍+胰岛素(通常为基础胰岛素)+或或或或或或或或或或或或TZDDPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂胰岛素胰岛素(每日多剂)TZDDPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂
9、胰岛素SUTZD胰岛素SUTZD胰岛素TZDDPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂Inzucchi SE,et al.Diabetologia.2019 Jun;55(6):1577-96.2019 AACE指南：单药治疗失效后即可加用基础胰岛素Garber AJ,et al.Endocr Pract.2019 Mar-Apr;19(2):327-36.小结：如何选择适合起始基础胰岛素方案的人群和时机？u 选择起始基础胰岛素治疗适宜人群常用筛选指标为A1C和FPG水平A1C多在7.5-11%之间，FPG6.7mmol/L者即可考虑加用基础胰岛素以FPG高水平者更为多见，平均值在9.5-13.0m
10、mol/L之间u 选择起始基础胰岛素治疗的适宜时机最早在单药控制血糖不佳即可考虑循证医学证据显示最常见二甲双胍联用磺脲类失效后加用甘精胰岛素，可有效、安全控制血糖水平指南推荐二甲双胍控制血糖失效后即可加用基础胰岛素如何制定起始基础胰岛素方案？u 如何选择基础胰岛素方案的起始剂量？u 起始基础胰岛素治疗时口服药联用方案如何调整？2009 ADA/EASD共识推荐基础胰岛素治疗为固定剂量10 IU起始或 0.2 IU/kg换算起始剂量Nathan DM,et al.Diabetes Care.2009 Jan;32(1):193-203.起始睡前中效胰岛素或睡前或晨起长效胰岛素(起始剂量10 IU
11、或0.2 IU/kg)每日常规检测空腹血糖(指尖血)和增加剂量，经典剂量调节方案为每3天增加2IU直至空腹血糖维持在目标水平(3.9-7.2mmol/l 70-130mg/dl)。如果空腹血糖10mmol/l(180mg/dl)，也可以更大剂量幅度进行调节，如每3天增加4IU。如果发生低血糖，或空腹血糖3.9mmol/l(70 mg/dl),则应睡前剂量减少4 IU或10%(以可减量更多的方案为准)2-3个月后A1C7%否是每3个月进行一次A1C检测否如果空腹血糖维持在目标水平(3.9-7.2 mmol/l 70-130mg/dl)，则须对午餐前、晚餐前和睡前血糖进行检测。根据血糖检测结果，酌
12、情按照如下方案进行第二剂胰岛素添加注射。常规添加方案为：4IU起始剂量，每3天2IU递增调节，直至血糖达到目标水平午餐前血糖水平不达标者：建议早餐时添加速效胰岛素晚餐前血糖水平不达标者：建议早餐时添加NPH或午餐时添加速效胰岛素睡前血糖水平不达标者：建议晚餐时添加速效胰岛素3个月后A1C7%是复查餐前血糖，若仍未达标，则可能需要进一步增加胰岛素注射。如果A1C持续未能达标，则须检测餐后2小时血糖并调节餐前速效胰岛素添加治疗2019 AACE指南推荐根据患者A1C和体重确定起始剂量Garber AJ,et al.Endocr Pract.2019 Mar-Apr;19(2):327-36.经典循
13、证医学证据显示，基础胰岛素治疗方案中除SU外的原有OAD方案多可沿用起始基础治疗方案的经典研究原OAD方案沿用*沿用Met，停用 SU沿用MetSU换药 沿用，SU换药 沿用*可酌情减少OAD剂量以避免低血糖发生；先前OAD方案中的磺脲类(SU)替换为格列美脲 3或4mg；先前OAD方案中的SU替换为等剂量格列美脲INSIGHT1研究LANMET2研究LAPTOP3研究APOLLO4研究Treat-to-Target5研究1.Gerstein HC,et al.Diabet Med.2019 Jul;23(7):736-42.2.Yki-Jrvinen H,et al.Diabetologia
14、.2019 Mar;49(3):442-451 3.Janka HU,et al.Diabetes Care.2019 Feb;28(2):254-9.4.Bretzel RG,et al.Lancet 2019;371:1073-84.5.Riddle MC,et al.Diabetes Care 2019;26:3080-6.2019年中国2型糖尿病防治指南推荐胰岛素起始治疗如选择基础胰岛素时，可继续口服降糖药物治疗中国2型糖尿病防治指南(2019年版).1.胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用（1）基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌
15、剂。（2）使用方法：继续口服降糖药治疗，联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。起始剂量为0.2U/(Kgd)。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每35天调整1次，根据血糖的水平每次调整14U直至空腹血糖达标。（3）如3个月后空腹血糖控制理想组HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案。2019 AACE指南推荐基础胰岛素起始治疗后，可考虑停用或减少磺脲类药物Garber AJ,et al.Endocr Pract.2019 Mar-Apr;19(2):327-36.小结：如何制定起始基础胰岛素方案？u 制定基础胰岛素治疗起始剂量可采用固定剂量起始发和根据患者A1C和体重确定法，学术
16、指南推荐推荐根据患者A1C和体重确定起始剂量，如0.2 IU/kg/日u 起始基础胰岛素治疗时原口服降药方案多可沿用，也可酌情减少剂量以避免低血糖风险。然而，早先使用的磺脲类多停用或转换为格列美脲方案u 基础胰岛素方案的目标空腹血糖水平？u 如何制定基础胰岛素剂量调整方案与维持剂量？如何进行基础胰岛素剂量调整？经典循证医学证据中基础胰岛素治疗策略多设定血糖控制目标FPG5.5mmol/l起始基础治疗方案的经典研究FPG控制*目标(mmol/l)5.54.0-5.55.65.55.5平均年龄(岁)56.39.456.01.060.98.759.79.055.09.5平均病程(年)7.65.49.
17、01.09.97.39.16.88.45.6*多针对平均年龄约60岁左右，平均病程7.6-9.9年的患者INSIGHT1研究LANMET2研究LAPTOP3研究APOLLO4研究Treat-to-Target5研究1.Gerstein HC,et al.Diabet Med.2019 Jul;23(7):736-42.2.Yki-Jrvinen H,et al.Diabetologia.2019 Mar;49(3):442-451 3.Janka HU,et al.Diabetes Care.2019 Feb;28(2):254-9.4.Bretzel RG,et al.Lancet 2019
18、;371:1073-84.5.Riddle MC,et al.Diabetes Care 2019;26:3080-6.治疗前后FPG(mmol/L)治疗前后A1C(%)基础胰岛素联合口服药治疗后，当患者FPG接近5.6mmol/L时，可使大部分患者A1C达标空腹血糖(FPG,mmol/L)A1C(%)1.Gerstein HC,et al.Diabet Med.2019 Jul;23(7):736-42.2.Yki-Jrvinen H,et al.Diabetologia.2019 Mar;49(3):442-451 3.Janka HU,et al.Diabetes Care.2019 F
19、eb;28(2):254-9.4.Bretzel RG,et al.Lancet 2019;371:1073-84.5.Riddle MC,et al.Diabetes Care 2019;26:3080-6.12345123452019 AACE指南推荐起始基础胰岛素治疗FPG控制目标6.1mmol/lGarber AJ,et al.Endocr Pract.2019 Mar-Apr;19(2):327-36.u 基础胰岛素方案的目标空腹血糖水平？u 如何制定基础胰岛素剂量调整方案与维持剂量？如何进行基础胰岛素剂量调整？3种常见甘精胰岛素剂量调整优化方案u 方案1 小步快跑“111方案”：每
20、天增加 1IU，目标FPG 100mg/dl如果FPG大于目标值，则每1天增加甘精胰岛素 1IUu 方案2稳步推进“123”方案：每3天增加 2IU，目标FPG 100mg/dl如果FPG大于目标值，则每3天增加甘精胰岛素 2IUu 方案3因时而变“2-4-6-8”方案如果FPG大于目标值，则根据2天的FPG平均值，每周增加甘精胰岛素2-8IUDailey G,et al.J Diabetes.2019 Mar;6(2):176-83.经过循证医学证据验证剂量调整方案：“2-4-6-8”剂量周调整u Treat-to-target研究、LAPTOP研究采用的剂量调整方案Riddle MC,et
21、 al.Diabetes Care 2019;26:3080-6.10 IU起始，每周调整，直至FPG 5.6mmol/l下列情况除外：前一周内任何时间测得血糖4.0mmol/l，则不再增加胰岛素剂量；前一周内发生过严重低血糖或测得血糖3.1mmol/l，应减少胰岛素的日剂量2-4 IU。前两天自我监测的空腹血糖平均值10.0mmol/L (180mg/dL)7.8-9.9mmol/L (140-179mg/dL)6.7-7.7mmol/L (120-139mg/dL)5.6-6.6mmol/L (100-119mg/dL)调整剂量（IU/日）+8+6+4+2经过循证医学证据验证剂量调整方案：
22、“1-2-3”阶梯式剂量调整.Yki-Jrvinen H,et al.Diabetologia.2019 Mar;49(3):442-451 起始剂量3天 2 U3天3天3天3天 2 U 2 U 2 U 2 UA1C 7%首先锁定空腹血糖目标：FBG100mg/dl,剂量增加 2U时间剂量(U/天)*如果连续3天FBG180mg/dl,剂量增加 4UuLANMET研究采用的剂量调整方案比较甘精胰岛素剂量调整方案显示，稳步推进的1-2-3剂量调整方案的低血糖风险最低Dailey G,et al.J Diabetes.2019 Mar;6(2):176-83.患者比例(%)确证血糖水平 56 mg
23、/dL确证血糖水平 70 mg/dL夜间确证血糖水平 56 mg/dL方案1方案2方案3P=0.0009P=0.0018P0.4 IU/kg多可帮助糖尿病患者血糖达标起始基础胰岛素治疗后的下一步方案？u 当起始基础胰岛素治疗后FPG达标但A1C仍不达标时，如何制定下一步方案？基于基础胰岛素的阶梯性强化治疗可持续血糖控制Raccah D,et al.Diabetes Metab Res Rev.2019 May;23(4):257-64.时间A1C未达标A1C未达标,空腹血糖达标，餐后血糖8.8mmol/L(160mg/dL)饮食与运动口服单药或联合治疗基础胰岛素1次/天(剂量优化)基础胰岛素+
24、1针速效胰岛素(在血糖波动最大的一餐前)基础胰岛素+2针速效胰岛素(在血糖波动最大的两餐前)基础胰岛素+3针餐时速效胰岛素2009 ADA/EASD共识推荐根据可针对点监测血糖控制未达标者可在原方案基础上加一剂胰岛素注射Nathan DM,et al.Diabetes Care.2009 Jan;32(1):193-203.起始睡前中效胰岛素或睡前或晨起长效胰岛素(起始剂量10 IU或0.2 IU/kg)每日常规检测空腹血糖(指尖血)和增加剂量，经典剂量调节方案为每3天增加2IU直至空腹血糖维持在目标水平(3.9-7.2mmol/l 70-130mg/dl)。如果空腹血糖10mmol/l(18
25、0mg/dl)，也可以更大剂量幅度进行调节，如每3天增加4IU。如果发生低血糖，或空腹血糖3.9mmol/l(70 mg/dl),则应睡前剂量减少4 IU或10%(以可减量更多的方案为准)2-3个月后A1C7%否是每3个月进行一次A1C检测否如果空腹血糖维持在目标水平(3.9-7.2 mmol/l 70-130mg/dl)，则须对午餐前、晚餐前和睡前血糖进行检测。根据血糖检测结果，酌情按照如下方案进行第二剂胰岛素添加注射。常规添加方案为：4IU起始剂量，每3天2IU递增调节，直至血糖达到目标水平午餐前血糖水平不达标者：建议早餐时添加速效胰岛素晚餐前血糖水平不达标者：建议早餐时添加NPH或午餐时
26、添加速效胰岛素睡前血糖水平不达标者：建议晚餐时添加速效胰岛素3个月后A1C7%是复查餐前血糖，若仍未达标，则可能需要进一步增加胰岛素注射。如果A1C持续未能达标，则须检测餐后2小时血糖并调节餐前速效胰岛素添加治疗2019 ADA/EASD共识：经起始基础治疗策略控糖未能达标时应在原方案基础上添加餐时胰岛素注射Inzucchi SE,et al.Diabetologia.2019 Jun;55(6):1577-96.更灵活低中高方案复杂性灵活性更好更差非胰岛素方案基础胰岛素单药(常规与口服药联用)预混胰岛素2次/日基础胰岛素+1剂(餐时给药)速效胰岛素注射基础胰岛素+2剂(餐时给药)速效胰岛素注
27、射注射次数13+2All-to-Target研究设计Premix-2Glar+0.1Glar+0.3572名2型糖尿病患者确证2年以上30-80岁2-3种OAD过去1年中使用胰岛素7.5%随机分组期：A1C7%BMI7%的患者比例2.观察60周时A1C7%较基线的变化情况目前OAD方案1个月停用SU，其他OAD继续应用A1C7%A1C7%A1C7%3-6个月3个月3个月3个月甘精胰岛素+2种口服药MET和/或TZD甘精胰岛素+2种口服药MET和/或TZD甘精胰岛素+1针赖谷胰岛素MET和/或TZD甘精+1针赖谷MET或TZD甘精+2针赖谷MET或TZD甘精+3针赖谷MET或TZDN=191门冬
28、胰岛素30 Bid+二甲双胍（MET）和/或噻唑烷二酮（TZD）N=192N=189Riddle MC,et al.Diabetes Obes Metab.2019 Oct 11.doi:10.1111/dom.12225.Epub ahead of print甘精胰岛素添加餐时胰岛素(01次或03次)方案与预混胰岛素相比，A1C降低相似，FPG降低显著Riddle MC,et al.Diabetes Obes Metab.2019 Oct 11.doi:10.1111/dom.12225.Epub ahead of printCircles=PM2,squares=G+1,triangles
29、=G+3.*p0.05,*p0.01,*p0.001;G+1 vs.PM2.#p0.05,#p0.01,#p0.001;G+3 vs.PM2.p0.05;G+1 vs.G+3.BL,baseline.治疗时间(周)治疗时间(周)A1C均值(%)空腹血糖水平(mmol/l)All-to-Target研究：一项入组588名血糖控制不佳(A1C7.0%，基线均值 9.4%)的 2型糖尿病患者，随机分组分别接受预混胰岛素(PM-2组)、甘精胰岛素+01次餐时胰岛素(G+1组)和甘精胰岛素+03次餐时胰岛素(G+3组)治疗60周，评估疗效与安全性。甘精胰岛素组较预混胰岛素组FPG水平降低更为显著甘精胰岛
30、素组与预混胰岛素组A1C水平降低相似终点FPG值(mmol/l)p值PM-2组7.93.6G+1组6.73.20.0005G+3组6.83.00.0002终点A1C值(%)PM-2组7.21.37G+1组7.11.68G+3组7.01.21u基础胰岛素加0-1针餐时胰岛素与预混胰岛素相比:低血糖事件发生率低(p0.001)Wk60Wk48Wk36Wk24Wk120.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-基础加0-1针餐时预混胰岛素低血糖事件(BG50mg/dl)发生率甘精胰岛素添加01次餐时胰岛素方案低血糖风险更小Riddle MC,et al.Diabetes Obes
31、 Metab.2019 Oct 11.doi:10.1111/dom.12225.Epub ahead of printCircles=PM2,squares=G+1,triangles=G+3.*p0.05,*p0.01,*p0.001;G+1 vs.PM2.#p0.05,#p0.01,#p0.001;G+3 vs.PM2.p0.05;G+1 vs.G+3.BL,baseline.Riddle MC,et al.Diabetes Obes Metab.2019 Oct 11.doi:10.1111/dom.12225.Epub ahead of print单位体重胰岛素剂量(IU/kg/日)
32、体重变化(kg)治疗时间(周)治疗时间(周)All-to-Target研究：一项入组588名血糖控制不佳(A1C7.0%，基线均值 9.4%)的 2型糖尿病患者，随机分组分别接受预混胰岛素(PM-2)、甘精胰岛素+01次餐时胰岛素(G+1)和甘精胰岛素+03次餐时胰岛素(G+3)治疗60周，评估疗效与安全性。终点单位体重胰岛素剂量(IU/KG/日)PM-2组1.040.66G+1组0.920.47G+3组1.050.73预混胰岛素组较甘精胰岛素组的胰岛素使用剂量在治疗过程中更多，但在终点时相似预混胰岛素G+1组的体重增加更少终点体重变化(kg)p值PM-2组6.46.9G+1组5.06.50.
33、024G+3组6.87.6甘精胰岛素添加01次餐时胰岛素方案胰岛素使用剂量更少，体重增加更少接受基于甘精胰岛素方案治疗的患者中，超过80%的患者仅需一天1-2针胰岛素注射Riddle MC,et al.Diabetes Obes Metab.2019 Oct 11.doi:10.1111/dom.12225.Epub ahead of printAll-to-Target研究：一项入组588名血糖控制不佳(A1C7.0%，基线均值 9.4%)的 2型糖尿病患者，随机分组分别接受预混胰岛素(PM-2)、甘精胰岛素+01次餐时胰岛素(G+1)和甘精胰岛素+03次餐时胰岛素(G+3)治疗60周，评估
34、疗效与安全性。受试患者比例(%)甘精胰岛素+1 针餐时胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素+2 针餐时胰岛素甘精胰岛素+3 针餐时胰岛素总结：基础胰岛素起始方案实践解析u 12种口服药控制血糖不佳（A1C在7.5-11.0%之间，FPG6.7mmol/l）的糖尿病患者可考虑为起始胰岛素治疗，FPG(9.5-13.0mmol/L)和A1C高水平的患者仍可起始基础胰岛素治疗u 指南推荐基础胰岛素治疗策略的起始剂量为 0.2IU/kg/日；原口服降糖药方案多可沿用，但原磺脲类多停用或转换为格列美脲方案u 起始基础胰岛素治疗策略多设定血糖目标为FPG 6.1mmol/l；之后，应采用如“稳定推进 123方案”剂量调节方案积极调整剂量至4IU/kg以优化基础胰岛素治疗方案；u 若FPG达标但A1C仍未达标时，在基础胰岛素基础上酌情添加餐时胰岛素联合方案可更好改善血糖指标谢谢聆听！
