1、第八章 十八反、十九畏n十八反、十九畏在近代及现代主要作为配伍禁忌，是一个具有中医药理论体系特色的问题，分外引人注意，也是近年来争议最多的问题。第1页，共95页。第一节 十八反n十八反是现代药性理论研讨最多的问题。建国以来，围绕十八反的论文已发表的近四百篇，涉及文献、社会调查、临床、实验研究各个方面。第2页，共95页。一、文献研究n古代文献研究主要涉及下列内容:n(一)药物相反的原始出处问题在于神农本草经序例虽有七情之说，传本(证类本草白文、散在其它古代文献中的神农本草经引文)正文中，却没有七情内容。宋向元认为，神农本草经序例中原无“七情合和”之说，是后人补充进去的。但大多数文献都认为神农本草
2、经最先记载。第3页，共95页。至于记载具体的相反药物，有人相信，是至于记载具体的相反药物，有人相信，是本草经集注本草经集注。因为有现存文字可查。因为有现存文字可查，但但本草经集注本草经集注实际是前代本实际是前代本草的辑录，有人认为当是古本草的辑录，有人认为当是古本药对药对或或雷公药对雷公药对 有有人认定即是人认定即是神农本草经神农本草经，有人循，有人循本草纲目本草纲目之说，之说，以为出徐之才以为出徐之才药对药对;或谓出自或谓出自蜀本草蜀本草、出自、出自太平太平圣惠方圣惠方，出自，出自儒门事亲儒门事亲或或珍珠囊补遗药性赋珍珠囊补遗药性赋，也有人认为系出自也有人认为系出自本草纲目本草纲目。第4页，
3、共95页。(二二)相反药物歌诀相反药物歌诀.早出处十八反或相反药物歌诀有多种早出处十八反或相反药物歌诀有多种，有人认为最早的十八反歌诀始自儒门事亲或珍珠，有人认为最早的十八反歌诀始自儒门事亲或珍珠囊补遗药性赋囊补遗药性赋，王绪前则认为，在上二书之前，另有一，王绪前则认为，在上二书之前，另有一部本草著作载有相反药物的歌诀，高晓山认为，有准确年部本草著作载有相反药物的歌诀，高晓山认为，有准确年代可考的，最早当推南宋时陈衍宝庆本草折衷代可考的，最早当推南宋时陈衍宝庆本草折衷(1248)(1248)引经验方的十九反歌引经验方的十九反歌。第5页，共95页。(三三)八反药效根据古文献统计，或认为相反药数原
4、只八反药效根据古文献统计，或认为相反药数原只1818种，或认为原是种，或认为原是1919种。赞同种。赞同1818种者，除据种者，除据蜀本草蜀本草“相相反者十八种反者十八种”之说外，认为现今十八反的各种歌诀，在原之说外，认为现今十八反的各种歌诀，在原始阶段或缺白及，或无括楼，或少丹参，或脱苦参，从而始阶段或缺白及，或无括楼，或少丹参，或脱苦参，从而将相反药正好集为将相反药正好集为1818种种，赞同，赞同1919种者，除据部分歌诀、种者，除据部分歌诀、本草经集注本草经集注序录统计外，还有人认为，十八反最初便是序录统计外，还有人认为，十八反最初便是虚数，实为虚数，实为1919种，是为了体现种，是为了
5、体现“天地相应天地相应”、“天人合一天人合一”思想思想第6页，共95页。后世发展，称为十八反的歌诀包含的药数常不只后世发展，称为十八反的歌诀包含的药数常不只1818种或种或1919种种，“十八反十八反”的名称实际已失去数量涵义，成为药物相反的的名称实际已失去数量涵义，成为药物相反的同义语同义语，高晓山等统计，高晓山等统计2424部文献，至少有部文献，至少有118118对相反配伍，涉对相反配伍，涉及及167167种中草药种中草药，包含的数量不断增加。有人认为，包含的数量不断增加。有人认为:由于以往由于以往医家不可能完全领悟十八反的本质，增补的药物给现代临床医家不可能完全领悟十八反的本质，增补的药
6、物给现代临床和实验带来了不便，建议十八反不应再扩大。和实验带来了不便，建议十八反不应再扩大。第7页，共95页。随着临床经验的积累，相反药种类的逐渐增多，恐非行政命随着临床经验的积累，相反药种类的逐渐增多，恐非行政命.令所能制止或限定。林娜指出令所能制止或限定。林娜指出:反菜芦的诸参，从最早的反菜芦的诸参，从最早的5 5种，种，到了现代已增至到了现代已增至1515种，范围虽有变化，但在文献中最种，范围虽有变化，但在文献中最多提到的多提到的，集中在人参、沙参、玄参、苦参、丹参，集中在人参、沙参、玄参、苦参、丹参5 5种，似应作为十八种，似应作为十八反研究的重点，其余参药在条件许可时也可进行研究。至
7、于究反研究的重点，其余参药在条件许可时也可进行研究。至于究竟哪些参与葬芦相反，还得看临床、实验的结果。这种态度似竟哪些参与葬芦相反，还得看临床、实验的结果。这种态度似可作为对待十八反发展态度的参考。可作为对待十八反发展态度的参考。第8页，共95页。(四四)十八反十八反(相反相反)的涵义和愈义传统上，十八反主要是配的涵义和愈义传统上，十八反主要是配伍禁忌，至今伍禁忌，至今中国药典中国药典一直沿袭着这一观点。但大量一直沿袭着这一观点。但大量的文献显示，几乎全部十八反组对都有临床应用的记录。的文献显示，几乎全部十八反组对都有临床应用的记录。高晓山提出高晓山提出:十八反或相反配伍并不是绝对的配伍禁忌，
8、相十八反或相反配伍并不是绝对的配伍禁忌，相反并不意味着配合后肯定会对人或动物的机体发生剧烈的反并不意味着配合后肯定会对人或动物的机体发生剧烈的毒害。按照前人经验，运用毒害。按照前人经验，运用得得宜，十八反有可能产生更理宜，十八反有可能产生更理想的疗效想的疗效，意味着异乎寻常或反常意味着异乎寻常或反常。第9页，共95页。这一观点已被较广泛地接受。但是也有人认为这一观点已被较广泛地接受。但是也有人认为:将十八反将十八反定为配伍禁忌，是古人限于历史条件未能正确认识、以定为配伍禁忌，是古人限于历史条件未能正确认识、以偏概全的表现偏概全的表现十八反不但不反，而且会取得显著疗效。十八反不但不反，而且会取得
9、显著疗效。也有人认为也有人认为:在两千多年的历史发展中，相反药性没有被在两千多年的历史发展中，相反药性没有被淘汰，一延续至今，就在于它真正揭示了药物配伍禁忌淘汰，一延续至今，就在于它真正揭示了药物配伍禁忌这一客观规律这一客观规律。第10页，共95页。现代文献研究集中在总结经验，探索十八反现代研究的现代文献研究集中在总结经验，探索十八反现代研究的方法和出路方面。十八反实验研究的重要性方面，没有人方法和出路方面。十八反实验研究的重要性方面，没有人怀疑，但是近三十几年来一直没有取得重大突破的缘由，怀疑，但是近三十几年来一直没有取得重大突破的缘由，却有必要深入探索。因为主要涉及实验研究，将在实验研却有
10、必要深入探索。因为主要涉及实验研究，将在实验研究部分讨论。究部分讨论。第11页，共95页。二、社会调查研究n考虑到社会背景，可以相信，前人临床失败经验和发生毒害的经验不可能详尽地在文献中得到反映，其中，相当一部分不会见诸文字。十八反的问题也会是这样。因此，凭借文献研究难于全面了解十八反的利弊和意义。第12页，共95页。刘源就十八反的临床应用在十个省市刘源就十八反的临床应用在十个省市2020个医疗单位进行了个医疗单位进行了社会调查。调查结果表明社会调查。调查结果表明:十八反各组对在现代临床上均有十八反各组对在现代临床上均有应用，可知十八反不是绝对配伍禁忌，其中甘草配半夏、应用，可知十八反不是绝对
11、配伍禁忌，其中甘草配半夏、附子配半夏、乌头配半夏、甘草配甘遂应用最多，推侧这附子配半夏、乌头配半夏、甘草配甘遂应用最多，推侧这些组对可能禁忌的范围最少些组对可能禁忌的范围最少第13页，共95页。n从治疗病种看，十八反组对多用于某些疑难病症，提示某些临床难治病证有可能从十八反组对的应用中寻求出路，只要运用适当，有可能得到好疗效，个别单方或加大药物量或比例，有可能产生不良反应。在没有进行全面研究之前，似乎不宜广泛应用。第14页，共95页。进行类似的进行类似的社社会调查虽有一定难度，但确实可以补文献会调查虽有一定难度，但确实可以补文献之不足。如之不足。如:28:28名被访者虽然都有率用十八反配伍的经
12、验，名被访者虽然都有率用十八反配伍的经验，但多数持慎重态度，有人认为，应用十八反不可草率，凡但多数持慎重态度，有人认为，应用十八反不可草率，凡可用可不用者，尽量不用，有人主张，应用十八反，荆里可用可不用者，尽量不用，有人主张，应用十八反，荆里应从小到大，逐渐增加，以知为度，中病即止，不必尽剂应从小到大，逐渐增加，以知为度，中病即止，不必尽剂，以防中毒或耗散正气，应白天服药，以防万一和延误抢，以防中毒或耗散正气，应白天服药，以防万一和延误抢救时机救时机这一类的经验在以往的十八反临床报道中，就没有这一类的经验在以往的十八反临床报道中，就没有反映反映。第15页，共95页。三、临床研究n刘源收集建国以
13、来临床应用十八反的报道192篇，其中人医临床观察175篇，累粉病例22542(内治43;49，外治18193)，兽医临床观察1,7篇，累积病例692(内治571,.外治121)。十八反各组对在人医临床都有应用，可知十八反不是绝对禁忌，其中，乌头配半夏、甘草配海藻应用最多，推测这些反药组对的禁忌范围最少。第16页，共95页。从主治病症分析，各对反药治疗最多的病证多不相同，在从主治病症分析，各对反药治疗最多的病证多不相同，在某些复杂的病证中，可见到多对反药共方，说明十八反各某些复杂的病证中，可见到多对反药共方，说明十八反各组对除具有自己独特的功效和适应证外，还可能相互间存组对除具有自己独特的功效和
14、适应证外，还可能相互间存在着不同类别的配伍关系，十八反药物组对多用于某些滴在着不同类别的配伍关系，十八反药物组对多用于某些滴疾、急症、险症，疾、急症、险症，只要辨证恰当，常可收到较好疗效。只要辨证恰当，常可收到较好疗效。第17页，共95页。n16篇临床应用相反药组对导致不良反应的报道，几乎涉及十八反各组对，其中7篇单纯应用相反药组对的，中毒症状较重，进一步说明，相反药配伍并非全无意义。兽医临床情况与人医基本相同，但人医临床较多用的乌头配半夏、甘草配海藻，.在兽医临床中均未出现，兽医临床较多应用的甘草配甘遂、葬芦配党参，人医临床则少应用。第18页，共95页。n 林通国等临床应用十八反、十九畏组方
15、洽疗肿瘤，先后发表多篇论文，在这一基础上，创立了中医拮抗学说，出版专著中医拮拭疗法。林通国称:“内经里亢则害，承乃治的观点，是中医拮抗学说的总纲，甚者从之，的反治法就是总的治疗原则。相反、相畏、相恶间不仅普遍存在拮抗作用这一重要原理，而且利用这一原理组成汤、散、丸等方剂，无毒副作用，可用于临床。除肿瘤外，拮抗疗法还用于痰饮、胸痹、鼓胀、痰痹、凛窈等多种病症。第19页，共95页。n尽管十八反临床应用时有报道，十八反配伍引起的毒副作用也时有所闻。直到最近，还有报道，涉及可能由于甘草石海藻配伍引起的不良反应，可能由于乌头、半夏配;伍引起的毒性反应。第20页，共95页。n十八反用于临床，古已有之，现代
16、临床更提供了较为系统、精确的资料，印证古人经验，足以让人相信，十八反不是绝对的配伍禁忌，辨证允恰，十八反可用于临床。但是，十八反的不良反应记录说明，十八反并非绝对安全，尤其现在还没有掌握十八反治病和毒副反应全部规律的情况下，尤其不宜贸然应用。十八反各个组对的适应证、剂量、剂型、用法等还有许多有待进一步研究。第21页，共95页。四、实验研究n从五十年代末起，续有关于十八反的实验报道，至八十年代来，发表文章近六十篇，通常所说的十八反都有实验。此外如蔡芦配党参、菜芦酒浸、葱和蜜等相反，也有实验报道。除动物实验外，还有研究者自身服用的报道。实验主要是毒效或毒理方面，间有少数化学方面的工作。第22页，共
17、95页。近三十年来，数十篇的十八反实验研究论文有以下几个特点:n1.对于“相反”，缺乏一个共同的理解，“毒性增强”没有共同的指标。n如果说，相反意味着毒性增强，那么毒性增强是否一定是死亡率增加或半数致死量减少?相加(盛加)或协同作用的判断标准，是否只有协同作用的毒效才算是毒性增强?这些都没有统一的认识。第23页，共95页。n曾经有人根据现有的化学知识，推断十八反之间混合应用，不至于产生有毒物质;也有人根据化学和药理知识，推论十八反、十九畏原则上均不宜调配。金恩波等将甘草、芫花、海藻分煎后，给小鼠分别腹腔注射芫花或海藻煎浓，皮下注射甘草煎液，发现合并用药的毒性仍然增加，芫花与甘草尤其显著，证明甘
18、草增强芫花毒性，可能不是由于煎液混合后的物理或化学变化，而是药物进入机体后的药效学影响。第24页，共95页。n陈希垛则发现，甘草酸可与甘遂中的苗菇类化合物形成较易溶于50%乙醇的分子复合物。甘草酸与甘遂同在50%乙醇中回流，甘草酸越多，由生成的复合物中解离出的街菇成分也越多。认为两药共浸毒性增加与复合物的易溶性，甘草酸对甘遂苗菇的溶出作用有关。每位学者所寻求的“相反”基础也各不相同。第25页，共95页。n2.在方法学上没有一致的认识n除了实验动物甩药剂量计算方法不一致，制剂和剂型各异以外，最重要的是给药途径不统一，在不同文献中，经口给药(喂饲、灌胃)、腹腔注射、皮下注射、肌肉注射都有应用。第2
19、6页，共95页。n以海藻与甘草配伍为例，经口给药的实验几乎都没有发现明显的毒性增强，腹腔注射给药，几乎都能见到毒性增强。这里，固然也有判定指标的问题，如同是经口给药:李居林等注意到，海藻有使部分小鼠活动增强或使之处于十分活跃状态的作用;海藻与甘草共煎剂可使活跃状态增加五倍，持续时间大大延长，认为这是毒性增强第27页，共95页。n刘慰生等注意到，海藻与甘草共煎液，可使小鼠胸腺系数、，脾系数较甘草煎液、生理盐水或芫花、甘草共煎液显著增大，认为不但未见任何毒性反应，相反却使免疫机能明显增强第28页，共95页。n杨致礼等注意到，单味甘草煎液可使家兔胃和小肠粘膜充血、粘液分泌增加，肾髓质、皮质、肾小管充
20、血，肝细胞颗粒变性和轻度脂肪变性，脾充血，单味海藻煎液服后5小时除小肠内膜充血外，未见明显变化，24小时、48小时，则胃、小肠、脾、肾等组织均有轻度充血、水肿，严重时尚有出血多海藻、甘草同煎液，则被检器官几乎均有充血，个别肝、肾轻度颗粒变性，肾、脾充血、出血明显，小肠内容物除混有粘液外，尚夹杂染红细胞。第29页，共95页。n读者可以看出，这三篇文献报道的毒性是否增强，判断标准不同。但以半数致死量或死亡率为指标，则两类给药途径的毒性反应明显不同，这是没有疑问的。第30页，共95页。n杨致礼等观察小鼠经口给药，大戟、芫花、甘遂、海藻、半夏、白蔽、细辛、葬芦、乌头、党参单独给药，72小时内均无死亡，
21、腹腔注射，24小时内也无死亡。大戟配甘草、芫花配甘草、海藻配甘草、菜芦配细辛、乌头配半夏经口给药，72小时内均无死亡，甘遂配甘草、乌头配白蔽，只在部分制剂有2/16死亡，但经腹腔注射给药，24小时内，除葬芦配党参组无死亡，乌头配白蔽组1/3死亡外，其余各组均全部死亡，可知不同给药途径的毒性反应明显不同，较为普遍。第31页，共95页。n实际上，不同给药途径的实验结果是不可比的。不考虑到这些不同，泛泛地讲，某药配某药毒性增强或不强扩都是不够准确的。第32页，共95页。3.实验对象都是健康的正常动物，作者自服时，也多是无病时试服的。n由于上述共同点，几十篇的实验研究结果实际很难作简单地分析统计，二十
22、几个相反组对药除了少数研究较少的组对以外，几乎没有一个组对没有互相矛盾的结果。同一组对，有的作者声称观察到明显的毒性增强效果，另外的作者则可能完全见不到毒性增强的迹象，甚至会有人见到的是毒性减弱。以致至今很难肯定在毒效或毒理学上十八反(相反)的准确涵义。第33页，共95页。n根据自己的实验结果，李居林等认为中药:十八反的基本含义可能有二:一是相反药物的配伍可使某药的毒性呈现不同程度的增强，一是相反药物的配伍可使某药的中毒作用有不同程度的降低。这一观点似乎反映了上述矛盾现象。中国药典1963年版曾经列海藻与甘草相反，不宜同用，1977年版一度取消禁忌、限制，1985年版不仅恢复不宜同用的限制，而
23、且增加昆布与甘草不宜同用。这一反复变动，也是上述矛盾的反映。第34页，共95页。n认真分析三十多年来的经验可以得出下面的认识。十八反的实验研究如果继续目前这种做法，基本是在同一水平上的重复，不会得出比较肯定的结论，不能摆脱目前这种矛盾局面。健康动物或者是健康人的实验总归同中医临床在病人身上所观察到的现象有较大的距离，特别是健康机体对外来因素的抵御或平衡机制，对一般剂量的药物较难出现生理的失衡状态。因此，选择一定的病理生理条件进行十八反实验观察，或者可以导致对十八反新的认识。第35页，共95页。n在病理生理条件下进行十八反实验研究，很早就有人尝试，金恩波等曾经观察芫花.甘遂、海藻、一大戟与甘草配
24、伍时对大鼠实验性胃溃疡的影响。在健康小鼠腹腔注射已经证明三种药与甘草配伍后，毒性成倍增加，但皮下注射芫花配甘草后对结扎胃幽门引起的胃溃疡有极显著的防治作用。说明在不同的生理条件下，十八反不一定都表现为毒害。但系统观察病理生理条件下的十八反配伍生物效应还是近年来才开始的。第36页，共95页。n这一课题由中国中医研究院中药研究所、云南中医学院、长春中医学院、中国药科大学中药学院、陕西省卫生干部进修学院、四川农业大学、甘肃农业大学、云南大学生物系、武汉财贸医院九个单位共同完成，直接参加工作的逾百人。综合报道的要点包括以下方面。第37页，共95页。n(1)健康动物对药物的反应，质或量上，往往与病理生理
25、状态动物的反应不同，不同病理生理状态动物，一特别是寒与热、虚与实之类互相对立的病理模型，可能显示完全不同的药物反应。小鼠乌头煎液按生药5g/kg体重灌胃，测定其电刺激痛闭值，给药前与给药后1小时自身对照，未处理的健康动物没有显著差异，甲状腺粉灌胃，每天0.49/kg体重，连续4天，则痛闭值极显著地增加，P0.01第38页，共95页。n说明较小剂量的乌头煎液对于代谢机能亢盛的动物具镇痛效应，对代谢机能低下的动物则使痛觉敏感。可见，选择适当的病理模型十分重要。第39页，共95页。n(2)对于健康或病理生理条件下的动物，十八反各个组对不一定都显示不良影响，对于特定的病理模型，特定的临床病种，有的十八
26、反组对可能有较好的疗效。实验室中，甘遂配甘草、红大戟配甘草或芫花配甘草对于小鼠实验性炎症、大鼠实验性胸腔渗液都有良好的效果，临床上也观察到附片纪白及对消化性溃疡有较好的、疗效。就此而言，十八反当然不是配伍禁忌。第40页，共95页。n但也存在另外的情况分十枣汤(大戟、芫花、甘遂及大枣)加甘草对家兔实验性腹水有较好疗效，也不增加死亡率，但进一步检查发现，其逐水效果不仅不如十枣汤，肝、肾、肾上腺的损害也较十枣汤明显、严重。实际只要进行较多指标的观察，综合分析，几乎没有一个十八反组对可以认为是介绝对安全”的。因此，说某些十八反配伍“完全无害”或“没有任何毒副作用”必须十分慎重。第41页，共95页。(3
27、)十八反虽然在配伍理论上属于同一类别，但并不都具有相同的药性，对健康动物或病理生理状态下的动物，可以见到不同程度、不同类型的毒性反应:n有的组对，如人参配葬芦、葱配蜜，即使对健康动物也可见到曰定程度的毒性增强，不但半数致死量显著减少，在脏器组织学检查中也会见到严重的病理学改变，但毕竟这样的十八反组对是少数，这类情况似不能作为十八反的代表。第42页，共95页。n 只在特定的病理生理条件下，某些十八反组对经口给药可以见到毒性增强，或发现不利于治疗的症状第43页，共95页。n将预给甲状腺粉N 4g/kg体重3天的小银于第四天分别灌胃给水、91111.乌煎液、姜半夏煎液、以所含生药最2&1混合的制川乌
28、与姜半夏煎液，除水外，生药总量均等，30分钟左右，放入5090环境中，观察生存时间，混合液组生存时间较前3组均缩短，P值依次为0.05.0.025.0.10，较姜半夏组P0.10。可见制川乌与姜半夏这一相反组对于似阳盛的实验动物耐高温能力显示较明显的抑制，或者说，在高温环境中，显示较明显的毒性增强。昆明系小鼠是这样，NLH系小鼠也是这样，混合液中制川乌与姜半夏生药量为3s1时，高温生存时间较制川乌、姜半夏组均缩短，P值依次0.001、0.0050第45页，共95页。n利用腹腔注射肾上腺素诱导小鼠心律失常，观察一定时间内灌胃给药前、后心律失常轻重程度的变化:饮食失节而致脾虚的小鼠，单味制川乌组4
29、0%减轻，50%加重;单味珠半夏组46%减轻，20%加重，两药3:1合煎组。写减轻，90%加重。健康小鼠，单味制川乌组30%减轻，50%加重，单味珠半夏组60%减轻，30%加重，混煎组42%减轻，50%加重。显示两药配伍应用对饮食失节所致脾虚鼠有较明显的毒性增强效果，而对正常动物则不明显。第46页，共95页。n类似情况在甘草配海藻、甘草配芫花、甘草配甘遂、黑附片配珠半夏、制川乌配白蔽、制川乌配白及、黑附片配白及、制川乌配浙贝母、黑附片配浙贝母、葬芦配北沙参等都可见到。提示;只在特定的病理生理条件下显示毒性增强，可能是十八反的主流”。第47页，共95页。n部分十八反组对没有见到明确的不良反应，只
30、能限定在所观察的少数指标、病理模型范围内，很难肯定在更多的指标、其它类型病理模型是否同样没有不良反应。第48页，共95页。n存在以影响疗效为主的不良反应。n本草衍义补遗称:“(人参)与藜芦相反，若服一两参，入藜芦一钱，其一两参虚费矣!戒之”提出影响疗效的相反类型。这种情况未见方书、医案记载。第49页，共95页。n实验以暑热伤气的“老年，昆明鼠耐疲劳试验为指标。红参煎液按生药5.46g/kg体重灌胃，可延长其游泳时间，黑藜芦按生药 0.54g/kg体重灌胃，可缩短其游泳时间;如果同上量一的红参与黑藜芦同用石则游休时间显着低于单给红参组(P 0.10)。第50页，共95页。n同样操作，对气阴两虚的
31、初成年小鼠，生晒参煎液按生药7.2g/kg体重，黑藜芦按生药0.8g/kg体重，情况相同:生晒参与黑藜芦同用，游泳时间显著低于单一给生晒参组(P0.50)。以上结果证实了本草衍义补遗的说法。第51页，共95页。n对于金黄色葡萄球菌的生长，白蔽有很好的抑制能力，加入没有抑制能力的乌头，白蔽抑菌作用成倍减弱，藏边大黄也有抑菌作用，加入乌头后，抑菌作用并无明显影响，说明乌头影响白蔽抑菌能力的作用，有很好的专一性。以大黄、黄等、赤芍组成的小复方也有很好的抑菌能力，加入白蔽或加入乌头，都没有明显影响，但同时加入白蔽、乌头，则此小复方的抑菌作用相应降低。第52页，共95页。n可见在十八反组对中，某些组对有
32、可能在特定指标上表现为疗效降低。疗效降低虽然未必增加毒性，但在临床上对患者的危害有时同样是严重的，与毒性增强的效果无异，有时危害可能更甚。因此，妨害疗效可能也是十八反作用的一个重要方面。第53页，共95页。n（4）十八反包括许多组对，各组对有其专有药性，独具特点，并不是一个整体，并不具共同药性，因此，没有任何一个组对可以作为全部十八反的代表。根据一个或几个组对的研究、实践结果对其余的组对或全部十八反肯定或否定的推论都是欠妥的。第54页，共95页。n(5)十八反不是绝对的配伍禁忌，但也不是绝对安全的配伍，在特定的病理生理状态时，有的组对也许是必须禁忌使用的，临床应用必须十分谨慎，一切适应证必须严
33、格挑选。未经系线周密研究，取消某些十八反组对配伍禁忌，似乎不妥。某些十八反组对的特殊疗效，经过实验或临床周密观察后应予肯定，但推广应用时必须严格规订其适应证，并应密切注意可能潜在的毒副作用。第55页，共95页。第二节 十九畏n十九畏的性质与十八反接近，中国药典收载的十九畏组对，1963年版与相畏混称，自1977年版起，与相当十八反的组对同称“不宜同用”，不再称畏，则是同作配伍禁忌对待。第56页，共95页。一、文献研究n 主要集中在起源、涵义与意义及部分内容三个方面。n(一)十九畏起派十九畏一词出现较晚，对起源却有不同意见:高晓山认为“十九畏并不是据七情中的相畏编成的歌诀”，“形成不早于公元12
34、世纪，是一种晚出的配伍禁忌”。第57页，共95页。n葛胜利认为.“十九畏歌它从宋以前许多相畏药物中损益归纳而来，以歌诀形式相传至今”。心。常敏毅则称“从狼毒最忌密陀僧之句来看，十九畏歌诀的形成是在本草纲目公开出版(1590)之后，因为密陀僧的名称为李时珍首先提出的”。第58页，共95页。n密陀僧或作蜜陀僧，此名称首见于新修本草(即唐本草)，本草纲目、重修和经史证类备用本草均载明，有文字可稽。中药大辞典以为密、蜜不通用，将密陀僧名订为本草纲目首出欠妥。第59页，共95页。n实际兽医文献中最早记载十九畏的元亨疗马集成书于1608年，按照先人医后兽医的顺序考虑，人医著作初成十九畏歌，又流传至兽医，大
35、约不会迟于(本草纲目刊行(1593)之后。人医首先记载十九畏歌诀的当推珍珠囊补遗药性赋)，只是此书成书时间不详，托名李杲，李时珍所指东垣珍珠囊疑即此书前身，应在本草纲目之前。第60页，共95页。n(二)九畏涵义与愈义高晓山认为十九畏形成之初，其药性意义原不同于七情中的相畏。明代中叶以后，采用十九畏的本草渐多，而且开始出现将十九畏内容增入相畏药性的本草。我国药典中虽不称十九畏，但就其内容及不宜同用的规定来讲，完全采用的是十九畏的概念，七情中的相畏巳不再称道。第61页，共95页。n在这种情况下，畏与十九畏实际是一个涵义，查考9部重要方书，“无论十九畏形成之前或形成以后，都可见到内服含十九畏的方剂，
36、而且各个配伍都有”。“从古代文献、动物实验、临床报道看，并不是所有的十九畏内容都是绝对的配伍禁忌”。但也不是说肯定没有问题，有许多问题还须进一步研究，目前还以慎重为是”。第62页，共95页。n常敏毅认为，文献中的十九畏包含三种含义:1.毒性或劣性反应，2.降低各自疗效，3.抑制对方毒性而增强疗效。“其本质为第三种含义:畏药合用可抑制对方毒性(或偏性)而增强或发挥临床疗效，即受彼之制之义。第63页，共95页。n 刘雪松认为:“十九畏即是九对包含多种配伍形式(相畏、相恶、相反)和炮制宜忌内容的药物关系的总称。在由这九组药物构成的这个综合体中，它包含了多方面的内容，这些内容，可能集中反映在某些组药物
37、中，也可部分或单一地反映在某些组药物中。第64页，共95页。n这些综合内容不能用七情配伍中任何一个含义来概括，加之十九畏形成处于相畏与相恶和相反名称含义混淆的历史背景，故用畏这个特别名称来代替，这也人为造成了概念名称的混乱。虽然冠以十九畏，但它的主要内容，却没有脱离本经七情，的范围”。第65页，共95页。n葛胜利认为，十九畏歌来源于相畏，“相畏药物古人并不是说忌用或相反，而是说，一种药物对另一种药物的制约，这种制约也许包括两方面的内容，1.对有效成份的制约，也就是说能降低有效成份，如李时珍在本草纲目中说:巴豆与大黄同用泻人反缓，为其性相畏也。2.对毒性成份的制约，这就是减低毒性。如生姜能解半夏
38、毒是众所周知也”。第66页，共95页。n虽然各家见解不尽相同，但有一点是一致的:十九畏不是单纯的配伍禁忌。由于对十九畏的研究还很不够，更全面的科学认识尚不成熟。第67页，共95页。n(三)十九畏内容讨论与十八反不同，十九畏歌诀只有一种，不同文献中的歌诀虽然个别文字有出入，但药物种类无变化。只是具体种类仍有争议:第68页，共95页。1.人参种类。n除人参即今日市售人参的意见外，四川省江油县农林局畜牧兽医股等关于十九畏的实验即用党参，文中谈到:古方疗月闭，用四物汤加人参、五灵脂，四川民间兽医亦有用此方去人参而易党参治牛胎衣不下者。第69页，共95页。n蒋瑞峰亦引医学衷中参西录说:“古所用之人参，方
39、书皆谓出于上党，即今之党参是也。考神农本草经载，人参味甘，未尝言苦，今党参味甘，辽人参则甘而微苦，古之人参实为今之党参无疑也”之说，论十九畏时，以党参配五灵脂临床试用为据。第70页，共95页。n张元成等则认为:人参、党参来源不同，所含化学成分各异，功用有别，不能认为党参在某些方面可代人参应用而扩大其“相畏”范围。一是说党参可代人参，党参是否也畏五灵脂，一是说党参本来就是古人参，当然畏五灵脂。第71页，共95页。n虽然人参的品种问题早已澄清，但古人参的学术争论并未停止，党参是清以后的新药，还是从古人参中分离出来的，古药新名，也未作定论。十九畏中的人参是否就是党参，是否包括党参，恐怕还要待这些学术
40、争议有定论后，才能最后解决。第72页，共95页。2.朴硝、牙硝问题n 郭健秋在历数古文献中消石、芒硝、朴硝、玄明粉、牙硝的混乱后，指出.硫黄所畏朴硝即含硫酸钠的芒硝，而非火硝”，“歌中的牙硝与朴硝均应为芒硝。主天益等实验所用牙硝、朴硝均为芒硝。陈馥馨总结古代成药方剂时，认为牙硝、朴硝亦沐分;统称为硝，实际未区别牙硝、朴硝、硝石、芒硝和元明粉。第73页，共95页。n 四川省江油县农林局畜牧兽医股实验所用牙硝则为火硝。张德昌等认为:本经中的朴消即现代所称之硝石(KN03)l本经中的硝石即为现代所称的朴消(NasS0410H,O)。十九畏中的朴消，即为本经中的朴消，实际就是现代所称之硝石。第74页，
41、共95页。3.其它。n郭健秋还指出，郁金与姜黄、载术间亦有混乱。四川省江油县农林局畜牧兽医股等的实验中，除前述党参代人参、牙硝用火硝外，还以10倍量的水牛角代犀角，以天南星科海芋属广东狼毒(Alocaaia odora(Roxb.)C.Koch)鲜品为狼毒，也与一般认识不同。第75页，共95页。n 其实中药品种混乱并非仅见于十九畏的药物，十九畏药物有混乱品种或伪置品者也不只前列几种，比如党参、草乌就都是多品种药物，如果川乌、草乌不顺犀”，人们当然要问:与川乌同基源的附子、常与草乌混称的雪上一枝篙、铁棒锤之类是否也不顺犀?有些问题可能不能单凭文献研究所能解决。澄清混乱品种问题已经是学术上的系统工
42、程问题，需要进行大量工作，由于十九畏牵涉毒性和配伍禁忌问题，尤应引起更多注意。第76页，共95页。二、临床研究n 以十九畏为中心的临床研究，人医方面以人参配五灵脂最多。九药化症回生丹中人参与五灵脂同伍，蒲辅周用以治痛痕、周复生用以治子宫瘤、路永用以治卵巢囊肿(肠覃、石疲);泰安县中医院同时报道以之治疗子宫肌瘤、卵巢囊肿各一例时、人参、五灵脂同用于方剂中，姜春华用于痕癖之病(肝脾肿大者)未见不良反应。第77页，共95页。n高乐众称王子孝常用以治疗血虚有癖之妇科病七林森荣用以治疗冠心病、府积、胃溃疡，认为两药同用，相辅相成，攻补兼施，气血两治，疗效较好。两药同用会产生毒性(相反)或互抵药效(相畏)
43、的说法，恐系古代个别人用药经验之偶合，将个别人的经验当了普遍规律、常敏毅在临床上对于肝硬化、肝癌及腹腔肿瘤，常于抗瘤草药中加红参3g、五灵脂15g，应用多年，未见有一例毒副反应，而且均有症状改善的近期疗效。第78页，共95页。n中国药典1963年版记载有人参畏五灵脂、五灵脂恶人参;1977年版、1985年版均取消类似内容，亦未再称“不宜同用”，可能与这些临床研究有关。第79页，共95页。n 此外，如:姜国峰以丁香、郁金同用，加理气、健脾等品，抬疗呢逆、噎隔18例，呕吐返胃25例，均获较好疗效。上海第一医学院中山医院中医内科及内科教研组治疗门静脉性肝硬化腹水所用逐水方牵江丸即以巴豆霜、黑牵牛为主
44、婪药，辅以理气、健脾之品。可知，十九畏组对不仅古人用以治病，今人亦用于临床观察研究。第80页，共95页。n中兽医方面，主天益调查近二十个省市自治区，共得52个十九畏配伍方例，包括人参配五灵脂治马胎衣不下，水银配砒霜外用治家畜疥癣，含巴豆、牵牛的古方大戟散，巴价丸临床验证分别治疗耕牛积食、瘤胃弛缓，马、骡结症，官桂赤石脂散治疗马拉稀症等，说明临床应用十九畏的情况兽医与人医相同。第81页，共95页。n 然而也有报道指出，十九畏并非绝对安全。刘樟栓报道，20匹马误服半斤巴豆、四两牵牛，折合每匹服巴豆12.5g、牵牛12g,15匹马死亡，很可能与十九畏有关。第82页，共95页。三、实验研究n较系统地进
45、行十九畏实验研究的，先后有:四川省江油县农林局畜牧兽医股等，共用实验动物78头(其中象兔54只)，其中相畏配伍组26头，对照组各26头。相畏配伍组无反应者(正常)14头(53.84%)，轻度反应者10头(38.46%)1、死亡2头(8.7%).对照I组无反应19头(73.07%)，轻度反应7头(26.93%)，无死亡，对照n组无反应17头(65.38%)，轻度反应6头(23.07%)，死亡3头(11.54%)，其中1只家兔可能由于操作失误，给药1小时后死亡，剖检发现胃破裂。第83页，共95页。n认为“在常用剂量范围内，并未发现不可配伍现象。一般反应在相畏配伍组与对照组之间，未发现明显差异，属无
46、反应(正常)者，相畏配伍组比对照组偏少，而轻反应者对照组比相畏配伍组多，这就说明其抑制药效或毒性作用上两组均无明显作用，更无必要把它作为配伍禁忌的范畴”。部分计算有误把十九畏作为整体对待。第84页，共95页。n王天益等，共用家兔81只，试验前后自身对照。检查体温、呼吸、脉搏、粪隐血、尿蛋白、血红蛋白含量、血沉、红细胞压积、血清蛋白区带含量测定，服药后24小时至7天，观察其临床表现与病理解剖等项目。认为:人参配五灵脂、官桂配赤石脂、丁香配郁金，用大剂量对家兔无明显的不良反应，巴豆配牵牛对马属动物应慎重，对草食动物是安全的。硫黄配朴硝、三棱配朴硝，大剂量对家兔是危险的，对牛、羊等反应如何值得进一步
47、探讨。(缺水银配砒霜、川乌、草乌配犀角组对)第85页，共95页。n常敏毅先后报道(85,103,104)，以小鼠灌胃、腹腔注射给药，观察人参配五灵脂对耐疲劳试验的影响，以及十九畏八个组对(缺水银配砒霜组)的一般反应和死亡率。以人的用量104倍剂量，灌胃、腹腔注射均未引起急性中毒死亡的有人参配五灵脂、官桂配赤石脂、狼毒配密陀僧，犀角配川乌、丁香配郁金两组则在超过人剂量104倍时，两种给药途径无死亡，腹腔注射分别死亡8/8,6/8;硫黄配朴硝、三棱配马牙硝、牵牛配巴豆，都有较大的死亡率，腹腔注射死亡率大于灌胃给药死亡率。第86页，共95页。n认为:“有的畏药并用确实会使毒性增加”。但作者在另一篇论
48、文中引述同一结果时指出:“不能以腹腔组的数据来代替灌胃组。临床上应用是经口饮入的，以灌胃组的数据来说明毒性反应比较切合实际，那么结论就是:实验各组经口服入的毒性没有或甚低”，认为从毒理学角度推翻了十九畏为“毒性或劣性反应”的含义。第87页，共95页。n单组对实验的还有:“袁尊三105、姜国峰自服丁香配郁金，成荣生自服赤石脂配官桂;葛胜利自服丁香配郁金、赤石脂配肉桂:也都认为这些十九畏没有明显毒性反应。”n前述资料至少可以证明:十九畏各组对各有自己独立的药性，不是一个整体，可能有的组对配伍后未能检出毒性增强，有的则毒性明显增加。第88页，共95页。n值得注意的是:成荣生无病自服赤石脂煎水调官桂3
49、g，每天一剂，连服两天，毫无毒性反应，唯觉咽干、口苦、大便干涩。后因肠鸣便澹，服类似制剂一剂，“腹适便常，无毒性反应。自然可能使人联想，不同体质、不同生理状况，是否会有不同反应。n十九畏的实验结果也存在着互相矛盾的情况。第89页，共95页。第三节 展望n 尽管十八反、十九畏在涵义、内容方面互有出入，历史渊源也有不同，但它们存在许多共同点。n 1.现代都主要作为配伍禁忌的理诊对待，但从文献、临床和实验研究来看，又都不是绝对的配伍禁忌。n2.十八反、十九畏许多组对都有可能用于治疗特定的疾病，特别是宿疾和危重症，显示很好的前景。第90页，共95页。n 3.在不同的体质、生理状况下，都会呈现不同的毒性
50、反应。考虑到具体的历史背景，前人提出十八反、十九畏的概念，无论是基于偶然的、偶合的还是必然的，.应主要是根据床现象的判断。因此，选择、比较病理生理条件下不同十八反、十九畏的机体反应，可能会我们对这些配伍禁忌”有更深入的了解，不同的认识也许会在病理生理条件下得到统一。第91页，共95页。n十八反、十九畏是颇具特色的配伍理论，牵涉内容很多。近代研究中，简单的毒性试验大多得到负结果或互相矛盾的结果，早期的研究结果倾向于全盘否定多近年来，观察逐渐深入，不宜轻易否定”的呼声渐高，但远未臻于最后定论，密切结合中医药理论的特点，在适当的病理生理条件下，观察十八反、十九畏对机体的影响，将会使我们对它们有比较全
