1、 眼用药物传输系统眼用药物传输系统一、眼的生理结构与药物吸收1、眼的生理结构 2、影响滴眼液局部作用的因素滴入溶液被挤出眨眼运动及泪液稀释代谢泪液蒸发非有效吸收或吸附有限的角膜吸收面积角膜的低渗透性与眼粘液蛋白质的结合生理结构的限制 正常条件下人的眨眼频率大约每分钟16次，滴眼液可因剌激而增加该速率。从而稀释了药液并且加速导致了药量的损失。研究表明，滴入眼内的药液量越大，因此而损失的速度就越快。3、非有效吸收鼻泪管通道 眼睑的容积为7-10 ul，最大量不超过30 ul，通常滴入眼内的眼药水1-2滴约为50-100ul，过量的药液经鼻泪管排除进入鼻腔和胃肠道，所以除经眼睑直接溢出的药液外，其余
2、部分多数从鼻泪系统很快消除，药液与有限的眼角膜及巩膜面积接触的时间最多只有2分钟。4、药物的非角膜吸收 结膜途径 结膜覆盖着眼球前部除角膜以外的外表面，与眼睑内表面相连，其表面形成泪膜。由多层柱状上皮和基质层构成，血管丰富，药物通过结膜吸收进入体循环。结膜的表面积比角膜大，分别为1618cm2和1cm2。渗透系数比角膜大23倍，吸收的药物多。巩膜途径 巩膜由三层构成，从眼前部至眼后部顺序为：巩膜表层，巩膜基质层和棕黑层，主要为粘多糖和胶原纤维。眼用药物通过血管周围的空隙，凝胶状的粘多糖构成的水溶性介质或胶原网状结构的空隙而透过巩膜。主要是通过眼睑和巩膜的结缔组织的通道吸收减少了眼角膜的吸收量，
3、另外，眼分泌液的蛋白质结合和代谢降解也减少了药物吸收，真正能透过角膜吸收的药液低于1%，换言之，药液损失总量是吸收进入眼内的500-700倍。非有效吸收 结膜吸收虽然不能排除在透过结膜过程中有小量药物进入某些角膜内组织，但是业已证实，渗透进入结缔组织的药物很迅速地通过局部毛细血管移除进入全身血液循环。例如：74%的氟布洛芬以及80%噻吗洛尔经眼进入全身吸收。二、角膜结构与药物吸收角膜厚度 0.5-1.0mm（1）角膜上皮：50-90um，紧密连接的鳞状细胞和柱状细胞，限速屏障（2）前界膜：8-14um，胶原纤维，亲水性药物渗透屏障（3）基质层：占角膜总厚度的90，水化胶原纤维，78水分，多孔
4、隙、低曲率，脂溶性药物透过屏障（4）后界膜：5-10um，胶原纤维，亲水性药物渗透屏障（5）角膜内皮：单层细胞，具有丰富的磷脂，脂溶性药物渗透，解离型 药物几乎不渗透。目前问题角膜屏障，血液-房水屏障，角膜，水、晶状体等无血管分布，药液不能进入眼组织。眼睑容量小，大部分剂量不能保留在眼内。药液迅速被泪液稀释，眨眼排出眼外，经鼻泪管和鼻粘膜/胃粘膜吸收生物利用度低（1%-10%），作用时间短。转运途径角膜吸收以被动转运为主L赖氨酸，Na+、Ca+、CL-、HC03-等无机离子，一些肽类药物等的吸收与膜上的钠钾ATP酶系统有关，需要立体选择性的载体转运系统。透过角膜的扩散方式，包括细胞间途径和细胞
5、内途径。离子型药物主要经细胞间途径扩散，但多数药物为细胞内途径扩散。三、影响吸收的因素药物理化性质 药物的物理化学特性：（1）脂溶性 既是脂溶性又是水溶性的药物易透过角膜 （2）分子大小和形状 水溶性小分子(如丙三醇)以及PEG200、PEG400可以透过角膜上皮的细胞间隙，而菊粉(分子量为5000)和辣根过氧化酶(分子量为40000)不能透过角膜上皮，（3）电荷 角膜上皮的等电点为3.2，在它之上呈负电性，所以水溶性阳离子药物比其阴离子容易透过角膜。在生理pH7.4的条件下，带正电荷的离子比带负电荷的离于容易透过角膜。（4）离子化程度 非解离型药物一般比解离型药物易透过脂质膜。弱酸性或弱碱性
6、药物(解离型)的透过决定于它们在滴眼液，最终在泪液中解离型和非解离型药物的动态平衡。眼用难溶性药物可用环糊精增溶，并增加其角膜渗透性，眼内吸收率和有效性，如地塞米松，环孢素，醋酰氨acetazolamide等,环糊精增加药物溶解度但不改变疏水药物的亲脂性质，故不影响其渗透进入生物膜，环糊精释放药物到达角膜上皮细胞表面并分配。四、提高眼用药物的生物利用度的方案 将眼用药物的生物利用度从1%-3%提高到15%-20%，方法：(1)增加粘度 (2)采用微粒、微球、脂质体等为载体；(3)应用聚合物的粘膜粘附特性眼用药物制剂现状眼用药物制剂以滴眼液及油膏为主，占市场眼用药物的90%。眼用溶液剂约占62.
7、4%；生产简便，容易过滤和灭菌，但迅速从角膜前区消除，局部吸收的生物利用度低。油膏占17.4%，延长与角膜接触时间混悬剂占约8.7%；主要用于抗菌及抗炎药物和延长与角膜接触的时间。（一）生物粘附机理 1、定义 生物粘附(bioadhesion)是指天然或合成的高分子具有特定的、能够粘附到腔道粘液(mucus)或上皮细胞表面的特性。粘膜粘附(mucoadhesion)；粘附的底物是粘液 细胞粘附(cytoadhesion)底物为细胞膜 结膜杯状细胞能分泌粘蛋白，其更新周期是15-20小时。因此生物粘附聚合物可以粘附到结膜粘液层表面，从而延长药物在眼部的滞留时间，减少给药次数。2、生物粘附的机理
8、材料与粘膜接触，在粘膜表面润湿和发生溶涨，溶涨大分子渗入组织表面，材料分子链与粘液分子链之间的互相渗透。该过程的顺利进行依赖于粘膜表面的粗糙度，粘液的润湿能力和聚合物的溶涨性及其分子链的扩散性等。粘附性聚合物分子链段与粘液层中的粘蛋白分子链段之间的相互渗透和缠绕(机械作用)是形成强烈及持久粘附作用的重要条件。生物粘附性聚合物与粘液或粘膜上皮细胞表面之间的相互作用可通过不同的作用力来实现。包括静电荷吸引力，范德华引力，氢键和疏水键。（二）眼用粘膜粘附给药系统常用聚合物 阴离子型聚合物：透明质酸，羧甲基纤维素(CMC)，聚丙烯酸衍生物(如卡波普、聚卡波菲)等。阳离子型聚合物：壳多糖衍生物，DEAE
9、葡聚糖等。电中性聚合物：羟丙基纤维素(HPC)，羧丙基甲基纤维素(HPMC)等。1、透明质酸(Hyaluronic acid，HA)透明质酸载水量大，刺激性小，增加溶液粘度和粘膜粘附。眨眼时呈现低粘度的假塑性给兔眼滴入1%盐酸毛果芸香碱溶液，其中含透明质酸钠盐在各为0.2%和0.%75%时，显示其免眼吸收比不含透明质酸的毛果荟香碱溶液提高了23倍。使用闪烁扫描法研究显示0.2%和0.3%透明质酸钠在干燥的角膜、结膜表面显著延长滞留时间。聚合物分子量影响药物在眼表的滞留时间。2、脱乙酰壳多糖(Chitosan)脱乙酰壳多糖是一种阳离子型聚合物，可降解，生物相容性和安全。其水溶液呈现假塑性和粘弹性
10、，粘膜粘附特性和增加溶液粘度，泪液为中性或偏碱性(pH7.0-7.4)时，其粘膜粘附能力更强。妥布霉素眼用制剂结果表明，在最佳粘度范围(20-30mPas)眼部生物利用度较高。壳聚糖脱乙酰度比分子量对角膜滞留时间有更重要的影响。3、羧甲基纤维素(Carboxymethycellose，CMC)粘膜粘附作用最强，1%水溶液，pH6.5-8.5。当pH10或pH 5时，粘度显著下降。在pH7左右保持胶体性质最佳。醚化度08以上则耐酸性和耐盐性好。处方中含有CMC-Na时，眼部的药物浓度可提高3-9倍，药物与角膜的接触时间延长，体循环吸收减少。家兔眼睛滴入含CMC-Na和Carbopol 940聚合
11、物的两种滴眼溶液，其粘度相同(41cp)。实验结果显示两种滴眼溶液间的体内吸收情况(Cmax，AUC)无显著差异，说明相同粘度的情况下体内吸收与聚合物种类无关。4、聚丙烯酸衍生物(Polyacric Acid Derivatives)卡波普(Carbopol)丙烯酸与丙烯基蔗糖交联高分子，聚卡波菲(Polycarbophils)丙烯酸与二烯乙二醇交联聚合物生物粘附性和显著的假塑性。在角膜表面滞留时间长，减少体循环吸收提高生物利用度。稳定泪膜，保护角膜上皮。卡波普含52-68的羧酸基，1水溶液的pH为3.0，可用碱性物质中和形成澄清的粘稠凝胶。pH 6-12最为粘稠。当pH为1-3时，每克聚卡波
12、菲可吸收15-35g水；在中性或碱性介质环境中，其吸水量可达100mlg。荧光素追踪试验表明，用聚卡波非为载体的生物粘附制剂经眼给药，可在角膜前区在位形成凝胶。卡波普对眼粘膜有一定刺激性。（三）眼用生物粘附凝胶制剂生物粘附凝胶剂是一种半固体制剂，分散性好，粘附力强，稳定性好，局部浓度高。常用材料有树胶，黄原胶，果胶，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇等。通常聚合物粘度大，生物粘附性强。溶解度小的毛果芸香碱海藻酸复合物凝胶比毛果芸香碱硝酸盐凝胶(同等粘度)的生物利用度高(泪液中)。将两种或多种粘附性聚合物合用，可以达到低粘度、高粘附性的目的。如聚丙烯酸和聚乙烯毗咯烷酮(PAAPVP)合用制备凝胶剂于干眼
13、病的治疗。凝胶给药系统系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体.为了克服生物黏附性凝胶的上述缺陷，人们开始研究原位凝胶。这个概念是20世纪80年代早期提出的。原位凝胶药物给药系统是随着药用高分子材料科学迅猛发展而诞生的新颖剂型，是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的半固体制剂。（四）凝胶形成溶液：原位凝胶滴入形式是液体，进入眼穹隆经过相转变成粘弹性胶体。三种方法促使在眼角膜表面的相转变(粘度转变)：pH敏感型，温度敏感型和电解质成分引起的相转变。凝胶形成溶液的优点在水性环境的高载药量，保护稳定性差不受体液环境破坏；长时间的药物控制释放；凝
14、胶的水性性质使之与机体有良好相容性；对特定部位的生物粘附性质眼用热敏可逆水凝胶.(A)药物溶解在水凝胶聚合物的溶液中，作为滴眼剂给药；(B)水凝胶粘附在角膜表面，持续释放药物进入角膜和眼内；(C)凝胶逐渐溶蚀并被眨眼动用及泪液从眼内移除。（A）Pluronic-PAA 的胶束溶液；(B)胶束间相互交联形成凝胶网络骨架 1、pH敏感型在位形成凝胶 在pH 5低粘度时，聚合材料与泪液接触(pH7.27.4)聚集，几秒内形成在位凝胶。载体包括邻苯二甲酸醋酸纤维素乳胶(CAP，30ww，粘度50mPas)，交联丙烯酸及其衍生物如卡波普和聚卡波菲，以及肠溶型丙烯酸树脂与聚乙烯吡咯烷酮合用。此类在位凝胶的
15、形成要求CAP浓度高达50，溶液pH为5，这些条件使滴眼液的使用对眼有刺激性。2、温度敏感型在位形成凝胶 该给药系统在眼中(温度为33-34)由溶液转变成凝胶，延长药物在眼表的滞留时间。常用载体有泊洛沙姆，甲基纤维素和“Smarthydrogel”(聚丙烯酸和泊洛沙姆共聚物，其中泊洛沙姆浓度为1%-3%，具有粘附性)。泊洛沙姆是一种共聚物，具有热敏性，一般用浓度在20%-30%范围内。当温度从室温(25)提高到33-34时，溶液变成凝胶。泊洛沙姆使用浓度需高达25，其表面活性对眼可能有损害。3、电解质敏感型在位形成凝胶 该制剂形式是水溶液，在溶液中形成阴离子，在单价或二价阳离子存在时，使溶液形
16、成凝跋。阳离子量增加，凝胶形成比例增多。如人体眼液中钠离子浓度为2.6g/L时形成在位凝胶。所用载体有gellan树胶(Gelrite)，海藻酸。该给药系统的优点在于它能形成等渗的中性溶液，使用的聚合物浓度不高，义有较好的生物相容性。4、混合型在位形成凝胶 载体一般采用甲基纤维素羟丙基甲基纤维素(MCHPMC)和卡波普，羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸(HPMCPAA)。前者是温度敏感型，后者是pH敏感型。如噻吗心安马来酸盐。在位胶凝体系中Gelrite应用最广，Gelrite凝胶在生理条件下的弹性与Gelrite浓度无关，与眼睛接触时间可持续20小时以上。（五）胶体混悬剂 胶体系统的眼用制剂主要包
17、括脂质体、微粒和纳米粒做为载体，以混悬液形式经眼给药。它们能增加药物靶向作用，提高药物的眼部生物利用度，保护药物免受酶的降解。胶体混悬剂由于粘度低，可以以滴眼液方式给药，并作为药物贮存延缓释药。1、脂质体为载体脂质体可以在滴眼后迅速分散开，并具有缓释性能，同时能增强药物对角膜的穿透性。此外，制备脂质体所用的膜材的天然特性使脂质体具有良好的生物相容性和可降解性。根据给药途径与药物释放速率的需要，可将脂质体粒径调节在小单室脂质体10nm左右至多层脂质体100nm左右。研究的脂质体包裹的药物有青霉索G，毛果芸香碱，曲安奈德，双氢链霉素，环孢素，两性霉素B，更昔洛韦，肾上腺素，阿托品，地塞米松戊酸盐等
18、。由于眼局部用药疗效的因素影响(眼睛具有很多屏障，如角膜有限制药物进入内眼组织的作用)，脂质体包封药物的效果影响(亲水性药物易渗漏，亲脂性包封效果好)等，脂质体可能对水溶性药物优越性不大。双氢链霉素包在带不同电荷的各种类型的脂质体中，均减少了眼部药物浓度。而脂溶性药物如曲安奈德，在眼部组织中的浓度却有所增加。角膜上皮覆盖着带负电荷的粘液素，通过静电作用或粘膜粘附作用，带正电荷的脂质体对眼组织与中性、带负电荷脂质体相比有更大亲和力。增加眼组织药物浓度。在脂质体表面包裹有一层粘膜粘附的聚合物(如卡波普1342)，与未包裹的脂质体比较，可明显延长药物的释放时间和在角膜的滞留时间，但并不一定能提高药物
19、的眼部生物利用度(如pH5.0托吡卡胺脂质体)。在治疗细菌性眼内炎、病毒性角膜炎或微生物角膜溃疡时，脂质体为载体的眼用生物粘附混悬液将是一重要的剂型，2、纳米粒为载体 纳米粒是粒径在101000nm的胶体药物载体，分为两大类：纳米球和纳米囊。局部用药后，粒子滞留在眼穹隆，被包封的药物以合适速度释放。用生物粘附性材料制备纳米粒，可延长药物在眼部位的滞留时间，提高眼组织药物浓度。实验给予滴眼混悬液，虽然仅0.1%初始药量滞留在结膜和角膜中，但给药后的6小时此药物浓度基本维持不变。说明纳米粒与角膜和结膜的粘膜上皮发生粘附作用，延长了药物的滞留时间。用壳聚糖包农的吲哚美辛-PECL纳米囊的眼部生物利用
20、度增加了20%(以角膜和房水药物浓度计)。而聚L-赖氨酸包衣则不能改善眼部生物利用度。表明聚合物带正电荷并非是提高微粒中药物吸收的决定因素，可能是壳聚糖的特殊性质。纳米粒可包封脂溶性和水溶性药物，已报道的药物有，黄体酮，阿米卡星，倍他洛尔，卡替洛尔，环孢素，美普洛尔和吲哚美辛。通常脂溶性药物包封率更高，可达100。较大粒径的微粒也可以用做滴服液的载体。滴眼后粒子能滞留在眼穹隆中，更适于缓、控释，但大粒子的耐受性差。（六）眼用固体植入剂 植入剂作为固体眼用制剂正不断开发，分不溶性眼用植入剂和可溶性眼用植入剂。其中，治疗青光眼药物的眼用植入剂开发研究较多。与粘膜粘附配合使用，可优化处方和工艺。理想的眼用植入剂的要求是：医生容易接受，病人容易接受，给药操作方便，流泪时不掉出，无毒性，不影响视力和眼部氧代谢，药理作用时间持续等。固体植入剂能真正达到缓、控释，日前有更昔洛韦玻璃体内植入剂被FDA批准，用于治疗巨细胞病毒引起的视网膜炎。0四、挑战与展望 眼用生物粘附制剂存在的问题 (1)生物粘附聚合物与生物粘附界面间的相互作用机理；(2)角膜粘液层的结构构成；(3)体内外标准评价方法的进一步完善：(4)生物粘附制剂对粘膜的刺激性和毒性研究的进一步深入：(5)理想的粘膜粘附制剂的开发。即开发无毒性，生物相容性好，可生物降解，同时又能作为吸收促进剂的生物粘附材料。The END
