1、保健食品良好生产管理规范（GMP）强调实行生产全过程的质量管理，只有严格控制生产全过程及影响生产质量的各种因素，才能确保最终产品的万无一失。因此，企业必须建立清晰、准确、完整、有效的生产质量管理文件，对预确认、批号、包装、生产记录、不合格品、物料平衡检查及清场等生产过程实施全面管理；对人员、仓储、设备设施、采购销售等进行系统管理；对取样、检验、出报、留样、放行进行严格管理，杜绝一切可能产生污染、混淆和差错的因素，将生产过程的风险降到最低，以确保产品生产过程的符合性和产品质量标准的符合性。1、GMP 产生的背景 20世纪50年代后期，原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Th
2、alidomide（又称反应停、沙利度胺）。而实际上，这是一种100%的致畸胎药。该药出售后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的28个国家，发现畸形胎儿12000余例（其中西欧就有近8000例，日本约有1000例）。患儿无肢或短肢，肢间有蹼，心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形（phocomelia）。这种畸婴死亡率约50%，目前尚有数千人存活，给社会造成很大的负担。“反应停”的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有患者1300例。造成这场药物灾难的原因，是由于“反应停”未经过严格的临床前药理试验；另外，生产该药的格仑南苏制药厂虽已收到有关“反应停”毒性反应的10
3、0多例报告，但都被他们隐瞒下来。在17个国家里，“反应停”经过改头换面隐蔽下来，继续造成危害（日本迟至1963年才停用“反应停”，造成巨大的危害）。当时的美国FDA官员在审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口“反应停”，从而避免了此次浩劫（由于私人旅游从国外携药，只造成9例畸形儿）。但此次药物灾难的严重后果在美国引起了不安，激起公众对药品监督和药品法规的普遍关注，并最终导致了美国国会对联邦食品、药品和化妆品法（Federal Food,Drug,Cosmetic Act）的重大修改，明显加强了药品法的作用，对药品生产企业提出了如下三方面的要求：要求药品生产企业对出厂的药品提供两种证明材
4、料，不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的；要求药品生产企业要向FDA报告药品的不良反应；要求药品生产企业实施药品生产质量管理规范；现在已经发展到保健食品也要求实施良好生产管理规范。2、实施GMP的目的 2.1 制定和实施GMP的主要目的是为了保护消费者的利益，确保保健食品质量万无一失，保证人们使用时的安全和有效；2.2 制定和实施GMP 是保健食品生产企业生存和发展的需要，它使保健食品生产企业有法可依，有法必依。不实施GMP，必然会导致生产低劣产品，其结果只能是企业倒闭。2.3GMP也使保健食品监督管理部门对保健食品生产企业的检查有了依据，监督有法可依。3、检验是不可靠的，为确保保健
5、食品质量的万无一失必须实施GMP保健食品的质量不能简单地从外观上判断其真伪优劣，因为保健食品质量形成是研究、设计和生产出来的。必须要有一系列的规章制度、厂房设施、生产设备、化验仪器、检验方法等等，才能保证保健食品质量的安全有效。如果仅靠事后把关进行成品检验来保证质量，则有其局限性。这是因为：3.1样品的代表性 这是因为保健食品的成品检验多属于破坏性试验，做不到每一粒胶囊都进行检验，只能按批次进行抽样检验根据统计，如果成品中有10%不合格，如抽取一瓶检验，检不出的机会是90%，抽取二瓶检不出的机会是81%，所以只有按GMP生产产品具有均一性后，产品才有代表性，检验才有意义。USP注射剂无菌测试结
6、果 试验目的：不合格的可能性（%）试验批量：60，000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率 测试20支样品 不合格的可能性 测试40支样品 不合格的可能性1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100.0%3.2检验标准的局限性。虽然保健食品都有经各级部门批准的质量标准，但是质量标准的制定进根据生产工艺来决定的，当同一种保健食品采用不同的生产工艺生产时，就有不同的质量标准。3.3检验方法灵敏度。无法化学滴定、生物测定或仪器分析都有一个灵敏度问题，都有一个误差范围，他们的误差为：仪器分析误差UV法1 滴定法0.5%色谱法1.5%3
7、.4检验方法的局限性。鉴于在保健食品生产中有些过程不能在结束时直接测量出来，当出现不符合要求时，其问题可能在后续的生产和服务过程乃至服务交付后才显露出来。总之，实施GMP的三大目标是将人为的差错控制到最低限度，防止对保健食品的污染和降低质量，建立保证高质量产品的质量管理体系，才能保护消费者利益，保证人们用药的安全有效。3.5所以说检验是不可靠的，只有做到过程符合性和产品质量标准符合性才能是真正合格的产品3、GMP的定义GMP是英文Good Manufacturing Practics for Druge的缩写。它也是国际通用的缩写。中文的表述是保健食品良好生产管理规范，简称为“规范”或“GMP
8、”。它的定义是：为确保保健食品质量的万无一失，对生产中影响质量的各种因素所规定的一系列基本要求。4、GMP的要素 4.1硬件，是基础。4.2软件，是保证。4.3人员，是关键。5、GMP的基本精神 5.1防止混杂。5.2防止污染和交叉污染。5.3防止遗漏任何生产程序和控制步骤。5.4避免差错。5.5要达到100%的保证。6、GMP的特点 6.1一切都有文字材料。即编好你要想做的。6.2一切按规定程序办。即做好你所写的。6.3一切操作都有记录。即记好你所做的。也就是要做到有章可循、照章办事、有据可查、利于追踪。7、GMP的控制要点。7.1所有的人员均要经过适当的培训。7.2使用合适的厂房及良好的设
9、备。7.3符合管理规范要求的卫生环境。7.4使用合格的原辅料。7.5采用经过批准的先进工艺。7.6实行严格的质量控制。7.7具有适宜的仓贮及运输设备。1、微生物定义：微生物是存在于自然界中的一群个体微小，结构简单，其多数是单细胞，少数是多细胞，甚至没有细胞结构的低等生物。它们的个体都很小，一般要用微米来作单位来测量，这些微小的生物必须借助光学显微镜，甚至电子显微镜才能看清它们的形态结构。2、微生物品种：根据其结构、组成可分为：病毒、细菌、放线菌、螺旋体、支原体、衣原体、立克次体、真菌、单细胞藻类和原生生物等十种。2.1细菌 2.1.1细菌的大小和形态:体积很小,常以微米为测量单位.根据其外形可
10、分为球菌、杆菌、弯曲状菌三大类。2.1.2细菌细胞的基本结构:细胞壁、细胞膜、细胞质、核质。（鸡蛋结构）2.1.3细菌细胞的特殊结构:荚膜、芽胞、鞭毛、菌毛等。2.1.4常见细菌：葡萄球菌:可引起局部感染.大肠杆菌:胆道及尿道感染.绿脓杆菌:化脓性感染、中耳炎、肺炎.枯草杆菌:结膜炎 2.2病毒：2.2.1形态：是一种非细胞性生物、没有细胞壁、膜等细胞结构、只有核酸及蛋白衣壳，所有病毒均为专性寄生，不能独立进行代谢、体积很小，大约0.1微米。2.2.4常见病毒：甲、乙肝病毒，麻疹病毒，狂犬病毒，流感病毒。2.3真菌：2.3.1形态：体积大、结构复杂、存在广泛、对热抵抗力不强。2.3.2常见真菌
11、：蘑菇、霉菌、酵母菌、皮肤丝状菌、念珠菌。2.4立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 2.5螺旋体：梅毒、回归热 2.6衣原体：沙眼、性病淋巴肉芽肿3、微生物的特点：3.1个体微小，结构简单：在形态上，个体微小，肉眼看不见，需用显微镜观察，细胞大小以微米和纳米计量。3.2种类繁多：根据统计目前已发现和微生物有十万种以上。3.2繁殖快：在适宜的条件下，大肠杆菌能在2030分钟繁殖一代，24小时可繁殖72代，菌体数目可达471022个，如果把这些细胞排列起来，可将整个地球表面盖满，但是随着菌体的增加，营养物质迅速消耗，代谢产物逐渐积累，PH值，温度，溶氧浓度均随之改变，因此适宜环境是很难持久的，所以微生物的
12、繁殖速度永达不到上述水平，但还是比高等动、植物生长速度快千万倍。3.3分布广：微生物在自然界中分布极广，高至12000米的高空，深至10000米的海底，以及江河，湖泊，海洋，土壤，空气，矿层等，到处都有微生物存在。特别是土壤是各种微生物的大本营，任意取一把土或一粒土，就是一个微生物的世界，其中含有不同种类和不同数量的微生物。有高等生物的地方均有微生物生活，动植物不能生活的极端环境也有微生物存在。3.4代谢类型多，活性强。由于微生物的个体很小，具有极大的表面积和容积比值，因此它们能够在有机体与外界环境之间迅速交换营养物质与废物。从单位重量来看，微生物代谢强度比高等动物的代谢强度大几千倍至几万倍。
13、3.5容易变异：由于大多数微生物是单细胞微生物，利用物理或化学的诱变剂处理以后容易使它们的遗传性质发生变异，从而可以改变微生物的代谢途径，如青霉素生产菌，开始时每毫升发酵液只有几十个单位的青霉素，现在经诱变处理后已提高到几万单位。这是有利的一面，相反不利的一面就是容易产生耐药菌。3.6数量多：在局部环境中数量众多，如每克土壤含微生物几千万至几亿个。4、微生物的危害：十七世纪的荷兰人列文虎克，用自己制成的能放大300倍的显微镜在水中，腐败肉汁中，有机物浸出物中，酒、醋中看到了球状，杆状和螺旋状等各种微动体。就是我们说的微生物。十九世纪法国科学家巴斯德通过一系列的试验，证明了有机物质的发酵与腐败都
14、是微生物引起的，在含糖溶液中所发生的酒精发酵是由酵母菌引起的，酒变质是杂菌污染的结果，在发酵工业等生产过程中只要消毒严密，根绝外界微生物的污染，就可防止酒类变质，这就是加温灭菌法（把含有杂菌的酒溶液经60适当加温处理，可杀死其中不耐热微生物），这种灭菌法后来称为巴斯德灭菌法。直到现在这种灭菌法还广泛应用于酿造酒，醋，酱油，牛奶，果汁等食品的灭菌。后来，巴斯德又发现了家蚕身上的蚕微粒子病。由于他在酿造业，蚕病方面的成就，法国政府要求他研究炭疽病，并发明了用接种减毒的菌苗来预防人和动物的疾病，巴斯德在医学方面的研究奠定了传染病微生物病原学说的基础，同时发明疫苗的方法和预防接种，使免疫学发展成为一门
15、独立的科学。现在，微生物在保健食品行业所造成的危害主要表现在以下几个方面：4.1改变保健食品的物理性状，如片剂被污染后产生色斑（菌落色素引起）4.2改变保健食品的化学性质，如阿斯匹林被微生物降解后产生刺激性的水杨酸；葡萄糖注射液被破坏后会变酸，有的还会产生气体。4.3保健食品的物理性质和化学性质被破坏后，将直接导致保健食品的功效降低，产生热源反应，过敏反应，严重的会导致生命危险。5、微生物生存的条件：5.1 合适的温度：大多数微生物在25-30生长最好；霉菌在23-28，细菌30-355.2 合适的PH值：霉菌适宜PH在3.0-6.0，细菌、放线菌适宜PH在6.5-7.5；5.3 通气（氧气）
16、；5.4 水分及空气湿度。6、消毒和灭菌的概念：消毒和灭菌是两个概念。灭菌、除菌和消毒这三个经常被误用的概念必须加以区别，灭菌和除菌是绝对化的术语。灭菌是指杀灭或不活化所有生命形式；除菌则是破坏或不活化致病微生物的传染，但在应用于细菌孢子时往往无效。而消毒可以说是减少微生物数量，使之达到安全或相对安全的水平，而与使用规定和使用目的相符合。为了抑制和消除微生物的有害作用，人们常采用多种物理、化学或生物学方法，来抑制或杀死微生物。常用以下术语来表示对微生物的杀灭程度。6.1灭菌：用物理或化学方法杀灭物体上所有的微生物（包括病原微生物和非病原微生物及细菌芽胞、霉菌孢子等），称为灭菌。6.2消毒：用物
17、理或化学方法仅能杀灭物体上的病原微生物，而对非病原微生物及芽胞和孢子不一定完全杀死，称为消毒。6.3防腐：防止或抑制微生物生长和繁殖的方法称为防腐或抑菌。用于防腐的化学药品称为防腐剂。某些化学药物在低浓度时为防腐剂，在高浓度时则成为消毒剂。6.4抗微生物剂是一种用来抑制微生物繁殖或消灭微生物的试剂的总称，它包括：6.4.1消毒剂：能消除以细胞繁殖形态出现的微生物污染的化学试剂。6.4.2灭菌剂：杀灭在无生命环境内的所有微生物生命形态的化学试剂。6.4.3除菌剂：用来消灭在无生命物体上的病原体的抗菌剂。6.4.4杀菌剂：可按具体作用分类：杀细菌的称为杀细菌剂；杀霉菌的称为杀霉菌剂。杀病毒的称为杀
18、病毒剂；杀孢子的称为杀孢子剂。6.4.5抑菌剂：仅是抑制微生物生长的化学试剂。6.5无菌：指没有活的微生物存在。采取防止或杜绝一切微生物进入动物机体或物体的方法，称为无菌法。以无菌法操作时称为无菌操作。在进行外科手术或微生物学实验时，要求严格的无菌操作，防止微生物的污染。因此，灭菌和消毒是不可互换的术语，消毒剂在定义上也并不意味着是灭菌剂。消毒是消灭来自繁殖形态的细胞的活微生物的污染，但它不保证灭菌。7、影响微生物生长与死亡的因素生长是微生物与外界环境因素共同作用的结果。环境条件的改变，可引起微生物形态、生理、生长、繁殖等特征的改变；或者抵抗、适应环境条件的某些改变；当环境条件的变化超过一定极
19、限，则导致微生物的死亡。不同的微生物对各种理化因子的敏感性不同，同一因素不同剂量对微生物的效应也不同，或者起灭菌作用，或者可能只起消毒或防腐作用。在了解和应用任何一种理化因素对微生物的抑制或致死作用时，还应考虑多种因素的综合效应。例如在增高温度的同时加入另一种化学药剂，则可加速对微生物的破坏作用。大肠杆菌在有酚存在的情况下，温度从30增至42时明显加快死亡；微生物的生理状态也影响理化因子的作用。营养细胞一般较孢子抗逆性差，幼龄的、代谢活跃的细胞较之老龄的、休眠的细胞易被破坏；微生物生长的培养基以及它们所处的环境对微生物遭受破坏的效应也有明显的影响。如在酸或碱中，热对微生物的破坏作用加大，培养基
20、的粘度也影响抗菌因子的穿透能力；有机质的存在也干扰抗微生物化学因子的效应，或者由于有机物与化学药剂结合而使之失效，或者有机质覆盖于细胞表面，阻碍了化学药剂的渗入。常见的影响微生物生长与死亡的物理、化学因素主要有：7.1温度：温度是影响有机体生长与存活的最重要的因素之一。它对生活机体的影响表现在两方面：一方面随着温度的上升，细胞中的生物化学反应速率和生长速率加快。在一般情况下，温度每升高10，生化反应速率增加一倍；另一方面，机体的重要组成如蛋白质、核酸等对温度都较敏感，随着温度的增高而可能遭受不可逆的破坏。因此，只有在一定范围内，机体的代谢活动与生长繁殖才随着温度的上升而增加，当温度上升到一定程
21、度，开始对机体产生不利影响，如再继续升高，则细胞功能急剧下降以至死亡。就总体而言，微生物生长的温度范围较广，已知的微生物在零下12-100均可生长。而每一种微生物只能在一定的温度范围内生长。各种微生物都有其生长繁殖的最低温度、最适温度、最高温度和致死温度。最低生长温度：是指微生物进行繁殖的最低温度界限，如果低于此温度，则生长完全停止。最适生长温度：能够使微生物迅速生长繁殖的温度叫做最适生长温度，在此温度下，微生物群体生长繁殖速度最快，代时最短。不同微生物的最适生长温度是不一样的。最高生长温度：是指微生物生长繁殖的最高温度界限。致死温度：最高生长温度若进一步升高，便可杀死微生物，这种致死微生物的
22、最低温度界限即为致死温度，致死温度与处理时间有关。微生物按其生长温度范围可分为低温微生物、中温微生物和高温微生物三类。7.2氢离子浓度(pH)：环境中的酸碱度通常以氢离子浓度的负对数即pH值来表示。环境中的pH值对微生物的生命活动影响很大，主要作用在于：引起细胞膜电荷的变化，从而影响了微生物对营养物质的吸收；影响代谢过程中酶的活性；改变生长环境中营养物质的可给性以及有害物质的毒性。每种微生物都有其最适pH值和一定的pH范围。在最适范围内酶活性最高，如果其他条件适合，微生物的生长速率也最高。大多数细菌、藻类和原生动物的最适pH为6.5-7.5，在pH 4-10之间也可以生长；放线菌一般在微碱性即
23、pH7.5-8最适合；酵母菌、霉菌则适合于pH5-6的酸性环境，但生存范围在pH1.5-10之间。有些细菌甚至可在强酸性或强碱性环境中生活。微生物在基质中生长，代谢作用改变了基质中氢离子浓度。随着环境pH值的不断变化，微生物生长受阻，当超过最低或最高pH值时，将引起微生物的死亡。为了维持微生物生长过程中pH值的稳定，配制培养基时要注意调节pH值，而且往往还要加入缓冲物以保证pH在微生物生长繁殖过程中的相对稳定。强酸和强碱具有杀菌力。无机酸杀菌力虽强，但腐蚀性大。某些有机酸如苯甲酸可用做防腐剂。强碱可用作杀菌剂，但由于它们的毒性大，其用途局限于对排泄物及仓库、棚舍等环境的消毒。强碱对革兰氏阴性细
24、菌与病毒比对革兰氏阳性细菌作用强。7.3氧化还原电位：氧化还原电位()对微生物生长有明显影响。环境中值与氧分压有关，也受pH的影响。pH值低时，氧化还原电位高；pH值高时，氧化还原电位低。各种微生物生长所要求的值不一样。一般好氧性微生物在值0.1伏以上均可生长，以值为0.3伏0.4伏时为适。厌氧性微生物只能在值低于0.1伏以下生长。兼性厌氧微生物在0.1伏以上时进行好氧呼吸，在0.1伏以下时进行发酵。7.4辐射：辐射是指通过空气或外层空间以波动方式从一个地方传播或传递到另一个地方的能源。它们或是离子或是是电磁波。电磁辐射包括可见光、红外线、紫外线、X射线和射线等。紫外辐射 紫外线是非电离辐射，
25、以波长265-266 纳米的杀菌力最强。紫外辐射对微生物有明显的致死作用，是强杀菌剂，紫外杀菌灯管在医疗卫生和无菌操作中广泛应用。由于紫外线穿透能力差，不易透过不透明的物质，故紫外杀菌灯只适用于空气及物体表面消毒。电离辐射 X射线与射线、射线和射线均为电离辐射。在足够剂量时，对各种细菌均有致死作用。常用于一次性塑料制品的消毒，也用于食品的消毒。7.5干燥：水分是微生物的正常生命活动必不可少的。干燥会导致细胞失水而造成代谢停止以至死亡。微生物的种类，环境条件，干燥的程度等均影响干燥对微生物的效果。休眠孢子抗干燥能力也很强，在干燥条件下可长期不死，这一特性已用于菌种保藏，如用砂土管来保藏有孢子的菌
26、种。在日常生活中也常用烘干、晒干和熏干等方法来保存食物。7.6渗透压：水或其他溶剂经过半透性膜而进行扩散的现象就是渗透。在渗透时溶剂通过半透性膜时的压力即谓渗透压。其大小与溶液浓度成正比。适宜于微生物生长的渗透压范围较广，而且它们往往对渗透压有一定的适应能力。突然改变渗透压会使微生物失去活性，逐渐改变渗透压，微生物常能适应这种改变。对一般微生物来说，它们的细胞若置于高渗溶液中，水将通过细胞膜从低浓度的细胞内进入细胞周围的溶液中，造成细胞脱水而引起质壁分离，使细胞不能生长甚至死亡。相反，若将微生物置于低渗溶液或水中，外环境中的水将从溶液进入细胞内引起细胞膨胀，甚至使细胞破裂。由于一般微生物不能耐
27、受高渗透压，所以日常生活中常用高浓度的盐或糖保存食物，如腌渍蔬菜、肉类及蜜饯等。7.7超声波：超声波具有强烈的生物学作用。超声波的作用是使细胞破裂，所以几乎所有的微生物都能受其破坏，其效果与频率、处理时间、微生物种类、细胞大小、形状及数量等均有关系。7.8重金属及其化合物：一些重金属离子是微生物细胞的组成成分，当培养基中这些重金属离子浓度低时，对微生物生长有促进作用，反之会产生毒害作用；也有些重金属离子的存在，不管浓度大小，对微生物的生长均会产生有害或致死作用。因此，大多数重金属及其化合物都是有效的杀菌剂或防腐剂。其作用最强的是Hg、Ag和Cu。如：二氯化汞又名升汞，是杀菌力极强的消毒剂。0.
28、1-1%浓度的硝酸银常用于皮肤的消毒。7.9有机化合物：对微生物具有有害效应的有机化合物种类很多，其中酚、醇、醛等能使蛋白质变性，是常用的杀菌剂。酚：酚又名石炭酸。它们对细菌的有害作用可能主要是使蛋白质变性，同时又有表面活性的作用，破坏细胞膜的透性，使细胞内含物外溢。当浓度高时是致死因子，反之则起抑菌作用。甲酚是酚的衍生物。杀菌力比酚强几倍。甲酚在水中的溶解度较低，但在皂液与碱性溶液中易形成乳液。市售的消毒剂煤酚皂液（来苏尔）就是甲酚与肥皂的混合液，常用3-5%的溶液来消毒皮肤、桌面及用具等。醇：它是脱水剂、蛋白质变性剂，也是脂溶剂，可使蛋白质脱水、变性，损害细胞膜而具杀菌能力。乙醇是普遍使用
29、的消毒剂，常用于实验室内的玻棒、玻片及其他用具的消毒。50-70的乙醇便可杀死营养细胞；70%的乙醇杀菌效果最好，超过70%以至无水酒精效果较差。甲醛：甲醛也是一种常用的杀细菌与杀真菌剂，效果良好。纯甲醛为气体状，可溶于水，市售的福尔马林溶液就是37-40的甲醛水溶液。7.10卤族元素及其化合物：碘：是强杀菌剂。3-7%碘溶于70-83%的乙醇中配制成碘酊，是皮肤及小伤口有效的消毒剂。碘一般都作外用药。氯气或氯化物：这是一类最广泛应用的消毒剂。氯气一般用于饮水的消毒，次氯酸盐等常用作食品加工过程中的消毒。氯气和氯化物的杀菌机制，是氯与水结合产生了次氯酸(HClO)，次氯酸易分解产生新生态氧，这
30、是一种强氧化剂，对微生物起破坏用。7.11表面活性剂：具有降低表面张力效应的物质称为表面活性剂。这类物质加入培养基中，可影响微生物细胞的生长与分裂。如肥皂、漂白粉、洗衣粉等。7.12染料：染料，特别是碱性染料，在低浓度下可抑制细菌生长。由于这些染料具有选择性抑菌的特点，故常在培养基中加入低浓度的染料配制成选择培养基。例如：碱性三苯甲烷染料，包括孔雀绿、亮绿、结晶紫等，对革兰氏阳性菌有很强的抑制作用。7.13化学治疗剂：能直接干扰病原微生物的生长繁殖并可用于治疗感染性疾病的化学药物即为化学疗剂。它能选择性地作用于病原微生物新陈代谢的某个环节，使其生长受到抑制或致死。但对人体细胞毒性较小，故常用于
31、口服或注射。化学疗剂种类很多，按其作用与性质又分为抗代谢物和抗生素等。8、生产上常用杀灭微生物的方法8.1 物理方法有：8.1.1干热灭菌 火焰灭菌法 干热空气灭菌法8.1.2湿热灭菌 流通蒸汽灭菌法 高压蒸汽灭菌法 水浴式灭菌法 间隙灭菌法 低温消毒法 8.1.3紫外线灭菌法 8.1.4滤过除菌法 8.1.5微波照射灭菌法 8.1.6辐射灭菌法 8.1.7超声波灭菌法8.2化学方法有：（系指借助某些化学药品的作用抑制或杀灭细菌而不损及制品质量的灭菌方法.）8.2.1擦拭法：常用的消毒剂有：肥皂，新洁尔灭，氢氧化钠，碳酸氢钠，来苏儿，57%乙醇，75%丙二醇，高锰酸钾，过氧化氢，漂白粉等。8.
32、2.2熏蒸法：常用的消毒剂有：80%乳酸、80%醋酸，甲醛等。1、净化概念 1.1洁净室(区)的定义：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间(区域)。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。通俗来说，就是有空气洁净度要求的厂房房间或区域。1.2洁净度：指空气的洁净程度，它是以空气中所含污染物质的大小和数量来表示的。主要是微粒和微生物这二种物质。1.3净化：指为了得到必要的洁净度而去除污染物质的过程。2、污染和交叉污染的概念 2.1污染的定义 2.1.1污染物质进入保健食品的过程叫污染。该保健食品称作为受污染保健食品。2.1.2具体来说就是在生产、取样、包装或重新
33、包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。2.1.3污染物质：能使药品生产的原料、中间产品、成品改变性能或产生不良影响的物质。2.1.4交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。2.2污染源生产环境(空气、水原)生产环境(空气、水原)生产原料(原辅料、包装材料、中间产品)生产人员(操作、管理人员)生产过程中产生(粉尘、污水)此部分又称为交叉污染源。2.3交叉污染源：2.3.1加工中产生的粉尘、气体、蒸汽、气雾、微生物、废弃物、废水。2.3.2设备（装置、容器）中的残渣 2.3.3工作人员的衣服 最有害的是致敏性强，剂
34、量小，生理活性强的剧药，有毒物质以及微生物。3、防止污染和交叉污染的措施：3.1硬件 3.1.1厂房（设置、布局）3.1.2设备（结构、材质）3.1.3设施（空气、人员、物料等的净化）3.2软件 3.2.1清洁卫生（方法、评价和确认）3.2.2人员管理（操作、培训）4、净化措施 4.1人员净化 4.1.1进入一般区人员净化程序换鞋脱外衣穿普通区工作服一般区 4.1.2进入非无菌洁净室人员净化程序换 鞋工作服脱普通区洗 手穿洁净服手消毒缓冲室洁净室非无菌 4.1.3进入无菌洁净室的人员净化程序 换 鞋工作服脱普通区脱内衣洗手腕穿无菌内衣手消毒穿无菌外衣穿无菌鞋洁净室进入无菌气闸室手消毒 4.2物
35、料净化程序：外 清脱外包再次外清仓 库无菌洁净室灭菌室消毒、气闸室传递窗或 4.3生产设施净化：它包含厂房、容器具、工具、设施的净化。4.3.1材质：不能有锈，不能用竹、木材料，一般为316L，PP，ABS。4.3.2设技术走廊或技术夹层将管道隐蔽，不可避免表面要光滑。4.3.3设置地漏、水池要有消毒液液封，能不设地漏水池的尽量不设地漏水池，所设的地漏、水池不得对保健食品产生污染。4.3.4照明应采取明装吸顶，主要工作室照度300勒克斯，避免出现不易清洁部位，有特殊要求可局部照明，应有应急照明灯、疏散灯、安全出口灯、走向灯。4.3.5要有除尘、捕尘装置。4.3.6不同空气洁净度的洁净室之间人员
36、、物料出入应有防止交叉污染的措施。4.3.7应有工具、容器具、洁具、清洗、干燥间。4.3.8必要时设立气锁间：气锁间是设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。4.4 4.4空气净化。总要求：进入洁净室的空气应按规定净化。4.4.1净化厂房管理与产品质量关系示意图 4.4.2微粒的基础知识 定义：微粒是指外来的、非溶性的、直径50m，肉眼看不见的微小颗粒杂质(含微生物、植物花粉等)。50m，人的肉眼才能看得到。20m，50m为工业尘埃。5m，20m为沉降尘埃。1m以下
37、为永久性尘埃。0.5m为净化厂房测试中需控制的所有尘埃的代表。微粒的危害：微粒能进入人体的血管造成热源反应；能阻塞血管造成血栓、异物肉芽肿、严重的致人死亡。微粒又是微生物依附的载体，所以说减少微粒就能减少微生物。4.4.3控制：对空气净化系统中的初、中、高效过滤器进行控制，确保去除微粒性能良好。4.4.4空气洁净度等级。洁净室(区)空气洁净级别表洁净度洁净度 级别级别尘粒最大允许数尘粒最大允许数/立方米立方米微生物最大允许数微生物最大允许数 0.5m5m浮游菌/立方米沉降菌/皿100级3，50005110，000级350，0002，0001003100，000级3，500，00020，0005
38、0010300，000级10，500，00060，0001，00015 4.4.5洁净室温湿度要求 一般温湿度要求：18-26%45-65%回风口处要有温湿度计。4.4.5洁净室静压差要求：不同级别5帕，洁净区与一般区静压差要10帕，产尘室要求负压。要有静压差显示装置。4.4.7洁净室气流组织 净化空气一般采用顶送侧回的方式，一般采用初效、中效、高效三级过滤，对于30万级可采用亚高效、气流组织除100级采用单向流外余皆为乱流 4.4.8空气流向 对产尘大、易燃易爆、生物安全室、产生异味、产生有毒物质。产生蒸气的要相对负压，空气要直排。4.4.9空气净化流程 净化空调系统一般由风机、通风机管道、
39、回风管道、冷却装置、加热装置、除湿装置及初、中、高效过滤组成。其流程详见下图：新风初效过滤器风机冷却器 挡水板 加热器中效过滤器高效过滤器回风 4.4.10对于使用中药材、中药饮片的保健食品项项 目目要要 求求地面、墙壁、天棚平整、易清洁、不易脱落、无霉迹、不会产生污染拣选工作台平整、不易产生脱离、排放空气要过滤厂房与生产规模相适应。直接入药的净药材干膏配料、混合、粉碎、过筛工序需密闭、通风、除尘非创伤面外用药及特殊制剂密闭、必要时有良好除尘，除湿排风降温前处理、提取与制剂生产分开，有良好排风及防污染中药材筛选切片、粉碎有效除尘、排风5、洁净作业5.1洁净区的使用：5.1.1进入洁净区的人员应
40、定期进行微生物基础知识、卫生知识、洁净作业培训。5.1.2人员进出洁净区必须按相应级别的洁净区进出标准操作规程进入洁净区。5.1.3各车间进入洁净区的人数实行定员控制。5.1.4凡洁净区使用的物料、器具等必须按规定程序清洁。进入洁净区的物品，要在区外清洁处理，经过传递窗送入区内。5.1.5洁净区内空调宜连续进行。生产结束后，空调系统应继续运行4小时后停止，有条件的可启用值班风机。5.1.6废弃物应有专门的容器存放，每日及时清理，由传递窗送出窗外。5.2、洁净区的维护。5.2.1洁净区应设制安全门、应急灯及酒精专用柜等安全措施。5.2.2洁净区的管理要有记录。5.2.3除了使用人员日常管理外，对
41、洁净区空调系统和洁净区的空气净化设备一年大修一次，在生产期间如遇异常情况应及时检修，大修后要验证。5.2.4 洁净区温度及相对湿度要求:洁净区温度原则上应在1826，相对湿度应为45%65%，但口服液车间在生产时配药间、灌装（封）间相对湿度不超过80%,温度不超过30。5.3、空调系统的维护及监控。5.3.1清洗：新风滤尘网：每周清洗一次。回风口过滤网：生产岗位换品种、清场时清洗；一般岗位每周清洗一次。初、中效过滤器：一般情况下初效过滤器二个月清洗一次；中效过滤器六个月清洗一次。如超过初始压差2倍时应立即进行清洗。5.3.2消毒 消毒方式：臭氧消毒和化学试剂（如甲醛、乳酸）熏蒸消毒，但化学试剂
42、应定期更换。周期：每月消毒一次,在值班风机不开情况下停产1周以上要重新消毒。5.3.3更换新风滤尘网、回风口过滤网清洗后检查发现有损坏应立即更换 初中效过滤器 在使用中发现压差有明显下降或低于初始压差则意味着有损坏立即更换。在清洗后检查中发现有损坏立即更换 初中效过滤正常情况下二年更换一次。高效过滤器：重点部位如固体制剂的配料、制粒、干燥、混合、压片、包衣、颗粒填充、胶囊填充等房间每年更换一次。一般部位固体制剂和化验室的一般部位二年更换一次。如监测中发现有泄漏，或换气次数接近而不低于规定次数70%（万级18次/h，十万级11次/h，三十万级9次/h以下时）时，立即更换高效过滤器。5.3.4监控
43、 主要操作间风速每三个月监控一次，其它部位在每年再验证时监控一次，由中心化验室负责。主要操作间微粒每半年监控一次，其它部位在每年再验证时监控，由中心化验室负责。部门部门级别级别主要操作间主要操作间其它部位其它部位车间百级区（大容量灌装）3天一万级区1个月2个月十万级区2个月4个月三十万级区3个月6个月中心化验室级区（无菌操作台）每次使用时一万级区（接种室）1个月2个月取样车万级区1个月 沉降菌 5.3.5验证、再验证 安装或全面更换高效过滤器时（个别部位更换除外），应进行验证，并且一年后应进行再验证。在洁净区布置发生改变，空气净化系统进行大的变动，如风管重新布置，引风机、送风机、制冷机组，凉水
44、塔、风柜进行变动时应重新验证。应验证消毒周期。初次验证时应进行消毒后40天（每8天测一次，共测5次）的监控。5.3.6运行监控：每2小时监控1次，其监控内容为 回风温湿度 初、中效压差 冷却水温度和出水温度 压缩机的高、低压 5.4人员进出洁净区管理：5.4.1进入洁净区人员包括岗位操作人员、经批准人员、机修人员，非以上规定人员不得进入洁净区。5.4.2岗位操作人员必须按进出洁净区标准操作规程操作，非生产需要或无特殊情况，不允许脱离岗位和频繁进出洁净区。5.4.3患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和体表有伤口者，实行向车间主任自行报告制度，不得从事直接接触药品的生产。5.4.4经批准人员，是指车
45、间管理人员、公司因生产需要进入洁净区人员、临时外来人员，以上人员也必须按进出洁净区标准操作规程操作，工作完成后不允许逗留洁净区，当人数超过洁净区定员要求时，必须分批进入。5.4.5维修人员，是指设备维修人员，只有在设备需要维修和保养时，才允许按规定进入洁净区，进行设备维修保养时，维修保养工作必须符合洁净区作业要求，工作完成后不得逗留洁净区。5.4.6临时外来人员，是指经车间和公司批准的，与生产或公司有关的外来人员。车间根据洁净区定员及洁净区管理制度，统一安排临时外来人员先进行洁净作业操作要点培训,并在专业技术人员陪同下,再按进出洁净区标准操作规程操作，在允许的区域进行参观或检查。5.5人员进出
46、三十万级区洁净区SOP：5.5.1换鞋。进入一次换鞋间；坐在鞋柜上；脱下一般区工作鞋;放到一般区鞋柜中；双脚离地转身180；从洁净鞋柜中取出三十万级工作鞋放在地上；穿上三十级区工作鞋。5.5.2脱衣、洗手：进入更衣间；脱一般区服装，放在更衣柜中。按洁净区洗手、手消毒标准操作规程操作进行洗手。5.5.3穿三十万级洁净衣：进入二更间；从挂在墙上的个人洁净服绸布袋中取出洁净区衣裤；穿上洁净区衣裤。戴上洁净区工作帽，戴好口罩。5.5.4进入缓冲室。对镜整理工作服装、口罩。应符合盖住口鼻，包住头发，盖住脚面的要求。进入人员相互检查是否穿戴符合以上要求。手消毒：按洁净区洗手、手消毒标准操作规程操作。通过缓
47、冲间进入洁净区走廊到各操作室。5.5.5出三十万级区程序，按相反程序操作。5.5.6非岗位生产人员进入操作：先领取一个一次性鞋套；按工作服装进入洁净区操作规程带入；进去时加工作鞋鞋套操作：穿时先转身单脚在鞋子外加一个鞋套。将脚放换鞋处靠洁净区一边的地面。再将另一脚的鞋子上加一个鞋套。进去出来换工作衣按各洁净区更衣程序操作。出来脱工作鞋套操作。脱时先转身再脱鞋套。所脱下的鞋套，放入鞋套收集框中。5.6物料进出三十万级区洁净区SOP要求：5.6.1仓库送料员将原辅料送至脱外包间通知操作工。5.6.2操作人员按人员进出洁净区SOP派一人到脱外包间接料。5.6.3另一人在脱外包间传递窗前准备接料。5.
48、6.4先核对所需原辅料品名、规格、数量与生产指令一致。5.6.5将原辅料外包装用吸尘器吸去灰尘或抹布抹去灰尘。5.6.6脱去外包装。外包装必须保留在脱外包间直至该物料用完，方各按固废回收。5.6.7打开传递窗门，将原辅料送入传递窗，关好传递窗门。5.6.8在洁净区的操作人员打开传递窗门取出原辅料送备料间，关好传递窗门。5.7原辅料因质量问题和更换品种或其它原因需退库时，应按以下程序进行操作。5.7.1没有打开内包装的原辅料。把原辅料重新套上外包装（原来的外包装袋），并封口。在每袋原辅料上挂上标志，签上封条人姓名，并标明合格或不合格。5.7.2内包装袋已被打开或已被使用部分的原辅料。对每袋原辅料
49、称重后，封口，并套上外包装袋，并封口。在每袋原辅料上贴上退库单标志：注明原辅料品名、批号、净重、毛重，签上封条人和QA的姓名，日期，并标明合格或不合格。5.8原辅料不合格时，应注明不合格项目。由车间材料员用红字填写需料送料单交仓库办理退库手续。5.9退库：5.9.1仓库搬运工到外包间通知操作人员。5.9.2操作人员到传递窗前。5.9.3打开传递窗门将原辅料送入传递窗内，关闭传递窗门。5.9.4仓库搬运工打开传递窗门将原辅料取出，关闭传递窗门。5.9.5将原辅料退回仓库。5.9.6注意点：内包装没有标明品名等标志的原辅料，必须在脱去外包装后逐件贴上标志。卫生是防止和消除保健食品在生产过程中遭受污
50、染的重要措施，卫生涉及环境、人员、厂房、设备、物料、容器、清洁剂、消毒剂、洁具和工艺过程等各个方 面。应制订各种书面规程，确保保健食品生产全过程处于良好的卫生状态。1、清洁卫生制度的要求 1.1应订有如下的卫生管理制度 保健食品生产企业应有防止污染的卫生措施，应制定各项卫生管理制度，并由专人负责。包括环境卫生，厂房卫生、工艺卫生、人员卫生等。1.1.1厂区环境卫生、绿化管理制度 1.1.2办公楼卫生管理制度 1.1.3生产区(含洁净区)卫生管理制度 1.1.4仓库安全卫生管理制度化验室安全卫生管理制度 1.1.5实验动物室卫生管理制度 1.1.5生产人员卫生健康管理制度 1.1.6工作服装卫生
