1、重症患者侵袭性真菌感染诊断与重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南治疗指南(2019)中华医学会重症医学分会一、侵袭性真菌感染(IFI)流行病学 1ICU患者IFI的发病率：占医院获得性感染的8 15。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占914 和59。2ICU患者IFI的重要病原菌：主要包括念珠菌和曲霉。白念珠菌是最常见的病原菌(占40 60)。3ICU患者IFI的病死率：侵袭性念珠菌感染的病死率达30 60，而念珠菌血症的粗病死率甚至高达40。4ICU患者IFI的高危因素：免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者，无免疫抑制基础疾病的重症患者。二、IF
2、I常见病原真菌的特点 IFI的病原体可分为两类：真性致病菌与条件致病菌。前者主要包括组织胞浆菌与球孢子菌，后者主要包括念珠菌与曲霉。1致病性念珠菌：念珠菌是最常见的一类条件致病菌，常见的致病性念珠菌(假丝酵母菌)有：白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌。念珠菌广泛存在于自然界中，大多无致病性。作为人体的正常菌群，只有在机体防御机制受损时才会致病。2致病性曲霉：曲霉为条件致病菌，致病性曲霉的种群主要包括烟曲霉、黄曲霉和土曲霉等。曲霉孢子易在空气中悬浮。吸入孢子后可引起曲霉病，肺和鼻窦最易受累，依据宿主的免疫状态可产生多种不同的临床类型。3致病性隐
3、球菌：隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致病菌，它包括两个变种，即新生隐球菌新生变种和格特变种。当机体抵抗力下降时，病原菌才易侵入人体致病。该菌最常侵犯中枢神经系统，也可引起严重的肺部病变，其主要感染途径为呼吸道。隐球菌病好发于AIDS、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮、器官移植等患者。4双相真菌：双相真菌是指在人体和37C条件下产生酵母相，而在27C条件下产生菌丝相的一类真菌，为原发性病原真菌。绝大多数感染者无症状，为自限性疾病，少数患者可发展为严重的系统性损害。5致病性接合菌 接合菌纲包括毛霉目与虫霉目，毛霉目所致感染最为常见，又称毛霉病，其发病有多种易感因素，如高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应
4、用糖皮质激素、白细胞减少等，大多数患者通过吸入空气中的毛霉孢子而感染，其次是食入或外伤致病，肺与鼻窦最常受累。重受损者，曲霉可在肺或鼻窦处大量生长，然后播散至身体其他器官。6卡氏肺孢子菌 卡氏肺孢子菌主要引起肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎(pneumocystis carinii pneumonitis，PCP)。主要见于AIDS与免疫功能受损者。三、IFI的定义 IFI系指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程。四、重症患者IFI的诊断 分3个级别：确诊、临床诊断、拟诊。IFI的诊断一般由危险(宿主)因素、临床特征、微生物学检查、
5、组织病理学4部分组成。组织病理学仍是诊断的金标准。(一)IFI确诊 1深部组织感染：正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔器官中发现真菌感染的微生物学证据(培养或特殊染色)。2真菌血症：血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致病菌感染的临床症状与体征。3导管相关性真菌血症：对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖(长度5 cm)半定量培养菌落计数15 CFUml，或定量培养菌落计数10 CFUml，且与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。(二)IFI临床诊断 至少1项危险(宿主)因素 1项主要临
6、床特征或2项次要临床特征 至少1项微生物学检查结果阳性。(三)拟诊 至少1项危险(宿主)因素，1项微生物学检查结果阳性，或者1项主要临床特征或2项次要临床特征。(四)诊断IFI的参照标准 1危险(宿主)因素：(1)无免疫功能抑制的患者，经抗生素治疗7296 h仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的为高危人群。患者因素：I老年(年龄65岁)、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等。存在念珠菌定植，尤其是多部位定植(指同时在2个或2个以上部位分离出真菌，即使菌株不同)或某一部位持续定植(指每周至少有2次非连续部位的培
7、养呈阳性)。治疗相关性因素：I各种侵入性操作：机械通气48 h、留置血管内导管、留置尿管、气管插管气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等。药物治疗：长时间使用3种或3种以上抗菌药物(尤其是广谱抗生素)、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的糖皮质激素治疗等。高危腹部外科手术：消化道穿孔24 h、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等。(2)存在免疫功能抑制的患者(如血液系统恶性肿瘤、HIV感染、骨髓移植异基因造血干细胞移植、存在移植物抗宿主病等)，当出现体温38或36，满足下述条件之一的为高危人群。存在免疫功能抑制的证据，具备下述情况之一
8、：I中性粒细胞缺乏(2周或静脉化疗2个疗程)；长期应用糖皮质激素 高危的实体器官移植受者：I肝移植伴有下列危险因素：再次移植、术中大量输血、移植后早期(3 d内)出现真菌定植、较长的手术时间、肾功能不全、移植后继发细菌感染等。心脏移植伴有下列危险因素：再次手术、巨细胞病毒(CMV)感染、移植后需要透析、病区在2个月内曾有其他患者发生侵袭性曲霉感染等。肾移植伴有下列危险因素：年龄40岁、糖尿病、CMV感染、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症等。肺移植伴有下列危险因素：术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细菌感染、CMV感染、糖皮质激素治疗等。满足上述无免疫功能抑制的患者中所述的任意一条危险因素
9、。2临床特征：(1)主要特征：相应部位感染的特殊影像学改变的证据。(2)次要特征：呼吸系统：近期有呼吸道感染症状或体征加重；呼吸道分泌物检查提示新的、非上述典型的肺部浸润影。腹腔：有弥漫性局灶性腹膜炎的症状或体征，有或无全身感染表现；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常。泌尿系统：具有尿路刺激症状；下腹触痛或肾区叩击痛等体征，可有或无全身感染表现；尿生化检查及尿沉渣细胞数异常；留置尿管超过7 d的，除症状体征外发现尿液中有漂浮物或沉淀。中枢神经系统：具有中枢神经系统局灶性症状或体征(如精神异常、癫痫、偏瘫、脑膜刺激征等)；脑脊液检查示生化或细胞数异常。血源性：当出现眼底异常
10、、心脏超声提示瓣膜赘生物、皮下结节等表现而血培养阴性 时，临床能除外其他的感染部位，亦要高度怀疑存在血源性真菌感染3微生物学检查(1)血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；(2)血液、胸腹水等直接镜检或细胞学检查发现隐球菌外的其他真菌(镜检发现隐球菌可确诊)；(3)未留置尿管的，连续2份尿培养酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；(4)直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性(尿念珠菌10 CFUml)；(5)更换尿管前后的2份尿样培养呈酵母菌阳性(尿念珠菌10 CFUml)；(6)气道分泌物（包括经口、气管插管、支气管肺泡灌洗、保护性标本刷(PSB)等手段获取的标本）直接镜检细胞学检查发现菌丝孢子或真菌
11、培养阳性；(7)经胸、腹、盆腔引流管腹膜透析管等留取的引流液直接镜检细胞学检查发现菌丝孢子或真菌培养阳性；(8)经脑室引流管留取的标本直接镜检细胞学检查发现菌丝孢子或培养阳性；(9)血液标本半乳甘露聚糖抗原(GM)或B一1，3-D葡聚糖(G试验)检测连续2次阳性。五、重症患者IFI的预防 1一般预防：积极治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的侵入性操作。已存在有创操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整性。加强对ICU环境的监控，分区管理，建立隔离病房。严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感染的几率。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒尽可能减少
12、灰尘，避免污水存留，并加强病房的通风。推荐意见1：预防IFI首先要治疗原发病，尽可能保护并早期恢复解剖生理屏障(推荐级别为E级)推荐意见2：预防IFI需加强对ICU环境的监控(推荐级别为E级)2靶向预防：在ICU中，对存在免疫功能抑制的患者(有高危因素的粒细胞缺乏患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝移植与胰腺移植患者；高危的HIV感染患者)需进行预防治疗，预防治疗应持续到完全的免疫抑制治疗结束，或持续到免疫抑制已出现缓解。推荐意见3：对免疫功能抑制的重症患者应进行抗真菌药物的预防治疗(推荐级别为A级)ICU内有部分患者，如机械通气时间超过48 h，预期在ICU内停留时间超过7
13、2 h；吻合口漏；感染性休克患者等，均为IFI的高危人群。有研究显示，靶向预防治疗能降低真菌感染的发生率。但近期的Meta分析显示，预防性用药虽降低了真菌感染的发生率，但未能改善预后，且同时存在耐药、花费增加的问题。推荐意见4：对ICU内无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物的预防治疗(推荐级别为C级)3预防性抗真菌药物种类的选择：氟康唑预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌，通常口服氟康唑400 mgd。部分建议首剂加倍(800 mg)。肌酐清除率低于25 mlmin时，降至200 mgd。氟康唑静脉使用剂量成人为200-400 mgd。伊曲康唑抗菌谱广，可扩展至曲霉与非白念珠菌。口服400mgd或
14、静脉200mgd。胃肠不良反应。预防性应用伏立康唑可减少肺移植患者和异基因骨髓干细胞移植等患者曲霉感染的发生。棘白菌素类，用于IFI的预防有效而安全，通常卡泊芬净与米卡芬净的剂量为50 mgd。两性霉素B脱氧胆酸盐一般不用于预防治疗。氟胞嘧啶的抗菌谱相对窄，有明显的毒副作用，不推荐预防使用。六、重症患者IFI的治疗 (一)抗真菌治疗原则 包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。1经验性治疗：针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。关于经验性治疗的研
15、究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者。对于这类患者应用唑类、棘白菌素类及多烯类药物，临床症状改善明显。推荐意见5：对于拟诊IFI重症患者，应进行经验性抗真菌治疗(推荐级别为E级)2抢先治疗：针对的是临床诊断IFI的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。抢先治疗有赖于临床医生的警觉性及实验室诊断技术的进步。抢先治疗的药物选择应依据检测到的真菌种类而定。治疗应足量、足疗程，以免复发。推荐意见6：对ICU内临床诊断IFI患者建议行抢先治疗，同时进一步寻找病原学证据(推荐级别为E级)推荐
16、意见7：对ICU内IFI高危患者，应开展连续监测，避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗(推荐级别为C级)3目标治疗：针对的是确诊IFI的患者。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当依据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整用药。证实的侵袭性念珠菌感染，应结合药敏结果用药。白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可选择其他唑类、棘白菌素类等药物；光滑念珠菌、克柔念珠菌不应首选氟康唑，而应选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B及其含脂质体等。大部分侵袭性曲霉感染的患者多为拟诊或临床诊断，由于诊断困难，易出现治疗不足或治疗过度。(二)器官功能障碍与抗真菌治疗
17、1常用抗真菌药物对器官功能的影响：两性霉素B脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广泛，但毒副作用多。使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等毒性反应。两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少，但两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高，寒战、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体。唑类抗真菌药均有肝脏毒性。氟康唑对肝肾功能的影响相对较小，是目前临床最常用的抗真菌药。伊曲康唑引起肝损害多表现为胆汁淤积。伏立康唑的肝毒性具有剂量依赖性。应用伏立康唑可出现短暂视觉障碍与幻觉，一般停药后多可恢复。以卡泊芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类药物主要在肝脏代谢，可引起肝功能异
18、常，但肾毒性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐。米卡芬净的不良反应与卡泊芬净类似，可导致血胆红素增高，但几乎不影响肾功能。推荐意见8：抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能状态以及药物对肝肾功能的影响(推荐级别为E级)2肝肾功能损害时抗真菌药物的选择：(1)肝功能不全时药物的选择与剂量调整：应用唑类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的，可密切监测继续用药；转氨酶升高达5倍以上并出现肝功能不全的，应考虑停药。伊曲康唑用于肝硬化，应调整剂量。对转氨酶明显升高、有活动性肝病或出现过药物性肝损伤的患者应慎用。轻度或中度肝功能不全，可密切监测下使用伏立康唑，第一天负荷量不变，之后维持剂量减半
19、。目前尚无用于严重肝功能障碍的研究。卡泊芬净在轻度肝功能障碍(Child-Push评分56)时不需减量，中度(Child-Pu gh评分79)时需减量至35 mgd。目前尚无重度肝功能障碍(9分)的用药研究。(2)肾功能障碍或衰竭时药物的选择与剂量调整：氟康唑肌酐清除率50 mlmin时无需调整剂量，50 mlmin时剂量减半。伊曲康唑肌酐清除率30 mlmin时，不推荐静脉给药。若患者肠道吸收功能尚可可考虑改为口服用药。伏立康唑肌酐清除率500 mg仍无效时，应考虑换药。使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后可逐渐恢复，永久性的肾衰竭少见。其肾毒性与药量呈正相关。肾功损害大多发
20、生于使用大剂量两性霉素B后(总剂量4 g)。4血液透析与血液滤过时剂量的调整：两性霉素B含脂制剂蛋白结合率高，血滤时无需调整药量。氟康唑蛋白结合率低，血透与血滤时能够清除，故于每次透析后常规剂量给药1次。伊曲康唑的蛋白结合率为99，血透不影响静脉或口服的半衰期与清除率，但B-环糊精可经血透清除，故血透时伊曲康唑给药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清除B-环糊精。伏立康唑主要在肝脏代谢，血透与血滤时无需调整药量。卡泊芬净主要在肝脏代谢，血滤与血透时亦无需调整药量。推荐意见10：接受血液净化的重症患者进行抗真菌治疗时，应根据药物的清除率来调整药物剂量(推荐级别为D级)(三)免疫调节治疗 主要包括胸腺肽 1(thymosincd)、IL、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞输注等。目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症的持续时间等。(四)外科治疗 有些IFI需要行外科手术治疗 如曲霉肿，外科摘除是明确的治疗方法；对鼻窦感染的治疗应联合药物与外科方法，外科清创术与引流在治疗中十分重要；对心内膜炎患者应行心脏瓣膜置换手术，且术后要实施药物治疗。
