1、HCV感染急性丙型肝炎(80%无症状)(15%)自发康复(75%)慢性丙型肝炎无明显症状慢性活动(20%)(80%)肝硬化肝移植HCC6个月10(1020%)(17%)中华医学会肝病分会丙肝防治指南慢性丙肝患者1/3 ALT正常，1/3 ALT水平升高不明显乙肝丙肝治疗混为一谈乙肝丙肝治疗混为一谈 ALT正常者处理不同 治疗反应不同 不能用乙肝核苷类似物不能用于丙型肝炎抗抗HCV指导治疗指导治疗肝硬化病人：难治性丙肝肝硬化病人：难治性丙肝干扰素副作用大，害怕治疗干扰素副作用大，害怕治疗随意停药随意停药1.McHutchison JG et al.N Engl J Med.2019;339:14
2、85-1492.2.Poynard T et al.Lancet.2019;352:1426-1432.3.Zeuzem S et al.N Engl J Med.2000;343:1666-1672.4.Lindsay KL et al.Hepatology.2019;34:395-403.5.Manns MP et al.Lancet.2019;358:958-965.6.Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2019.SVR(%)613413961010203040506070干扰素干扰素24 周周2019 年年1干扰素干扰素 48 周周2019 年年1干
3、扰素干扰素+RBV2019 年年1,2派罗欣派罗欣2000 年年3,4派罗欣派罗欣+RBV2019 年年5,6*ITT 分析75派罗欣派罗欣+RBV2019年年取得EVR并坚持全量的病人慢性丙肝治疗规范化慢性丙肝治疗RGT利巴韦林与干扰素同样重要的关 键用药药物不良反应的处理n 血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用n 单药治疗的SVR率基本不超过20%n 与RBV联合治疗的SVR率在20%40%n 临床需要更高效的治疗方案，提高SVR率Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2019;345:41-52.Pharmaceutical Journal.2019;280
4、;753-54.普通普通IFN在体内的药代动力学在体内的药代动力学PEG IFN-2a的药物特性：n延长药物半衰期，维持较为稳定的血药浓度n经大分子PEG修饰，可减少抗原-抗体反应n 富集于肝脏和血液，固定剂量给药2019Fried MW,et al.N Engl J Med.2019;347:975-82.Fried研究2019Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2019;140:346-55.n 基因基因1型型PEG-IFN-2a 180 g+RBV10001200 mg/天，天，48周疗程周疗程n 基因基因2/3型型PEG-IFN-2a 180 g+RB
5、V800 mg/天，天，24周疗程周疗程2019Zeuzem研究Zeuzem S,et al.Gastroenterology.2019;127:1724-32.2004n以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订n中国丙肝治疗与世界最先进治疗理念保持同步nPEG-IFN+RBV方案作为中国丙肝防治指南推荐的首选方案中华肝脏病杂志,2019,12(4):194-1982019病毒学反应病毒学反应定义定义RVR*治疗治疗4周时，周时，HCV RNA 转阴转阴(50 IU/mL)EVR*cEVR(完全完全EVR)治疗治疗4周时，周时，HCV RNA 阳性，但是阳性，但是12周时转周时转阴（低于检测低
6、限阴（低于检测低限50 IU/mL）pEVR(部分部分EVR)治疗治疗12周时，周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治阳性，但是相对于治疗前基线下降疗前基线下降 2 log10非非EVR治疗治疗12周时，周时，HCV RNA 下降下降2 log10 值值*RVR=快速病毒学应答快速病毒学应答*EVR=早期病毒学应答早期病毒学应答 PEG-IFN2a+RBV800 mg/天，治疗天，治疗24周周基因基因2/3型型治疗治疗48周周停止常规治疗停止常规治疗HCV RNA转阴转阴或或下降下降 2 logHCV RNA下下降降2 log第第12周定量检测周定量检测EVRPEG-IFN2a+RBV100
7、0-1200 mg/天天基因基因1型型HCV基因型检测基因型检测中华肝脏病杂志,2019,12(4):194-1982019EVR非非EVR基因基因1型型LVL基因基因1型型HVLALT正常正常基因基因2/3型型代偿期代偿期肝硬化肝硬化复发复发无应无应答者答者HIV-HCV 合并感染合并感染肾功能不肾功能不全、透析全、透析肝移植肝移植RGTResponse Guided Therapy，应答指导的治疗应答指导的治疗目的：对治疗过程中的患者进行评价和管目的：对治疗过程中的患者进行评价和管理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高SVR率率治疗时间（周）4周周0周周1
8、2周周24周周48周周(EOT)RVR：HCV RNA阴性持续阴性持续44周周cEVR：HCV RNA阴性持续阴性持续36 周周延迟应答：延迟应答：HCV RNA阴性持续阴性持续24 周周HCV RNA(IU/mL)HCV RNA阴性阴性 (50 IU/mL)PEG-IFN-2a+RBV800 mg/天天基因基因2/3型型治疗治疗48周周治疗治疗72周周12周周HCV RNA转阴转阴12周周HCV RNA下降下降2 log第第12周定量检测周定量检测EVRPEG-IFN-2a+RBV1000-1200 mg/天天基因基因1型型HCV基因型检测基因型检测第第4周定量检测周定量检测RVRpEVRM
9、arcellin P et al.Hepatology.2019;46:820A.Abstract 1308.Shiffman M,et al.57th AASLD 2019;Abstract 340.Berg T,et al.Gastroenterology 2019;130:1086-97.Willems B,et al.42nd EASL 2019;Abstract 8.治疗治疗48周周治疗治疗24周周cEVR停止常规治疗停止常规治疗HCV RNA下下降降2 log非非EVR非非RVRRVR2006344例IFN治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访2008May
10、lin S,et al.Gastroenterology.2019;135:821-9.基因基因2/3型型基因基因1型型如何跨越重重障碍？无应答无应答非非EVR基线时合并多基线时合并多种不利因素种不利因素如何走出治疗无效的困境？复发复发1989.20092009基因基因2/3型型基因基因1型型无应答无应答非非EVR基线时合并多基线时合并多种不利因素种不利因素复发复发加大药物起始剂量加大药物起始剂量三联用药方案三联用药方案72周疗程再次治疗周疗程再次治疗加大用药剂量加大用药剂量三联用药方案三联用药方案多聚酶抑制剂蛋白酶抑制剂1.McHutchison JG et al.N Engl J Med.
11、2019;339:1485-1492;2.Poynard T et al.Lancet.2019;352:1426-1432;3.徐道振,等.中华传染病杂志.2019;22:221;4.Zeuzem S,et al.J Hepatol.2019;43(2):250-7.干扰素 48 周2019年1干扰素+利巴韦林2019年1,2派罗欣2019年3派罗欣+利巴韦林2019年4干扰素SVR(%)1343410102030405060708066派罗欣56%29%患者比例(%)0102030405060708090100n=224 453 224 453 132 313SVR复发派罗欣 180g/周
12、+利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣 180g/周51%19%所有患者治疗48周69%59%EOTEOT：疗程结束时HCV RNA为阴性Snoeck E,et al.Br J Clin Pharmacol 2019;62:6990.00.20.40.60.81.0利巴韦林利巴韦林剂剂量量(mg/kg)基基因因1型：型：派罗欣派罗欣 180 g/周周+利巴韦林利巴韦林 1000/1200mg/天天观测值中位值95%置信区间510152520510152520血红蛋白血红蛋白 10 g/dL的发生率的发生率所有患者：所有患者：派罗欣派罗欣 180 g/周周+利巴韦林利巴韦林 1000/120
13、0mg/天天Snoeck E,et al.Br J Clin Pharmacol 2019;62:6990.00.20.40.60.81.0利巴韦林利巴韦林剂剂量量(mg/kg)观测值中位值95%置信区间4利巴韦林累计剂量的水平(13-48周)6080%60%146*4516211Reddy K et al.EASL April 13-17,2019.Paris,France Abstract 596总体总体97%8097%起始足量起始足量 争取保量争取保量 全程使用全程使用 小幅度减量小幅度减量 干扰素和利巴韦林的常见不良反应干扰素和利巴韦林的常见不良反应 26(4.8%)0.5 90(16
14、.6%)0.75 0.5 126(23.3%)1.0 0.75 189(34.9%)1.51.0 72(13.3%)2.0 1.5减少例数减少例数 中性粒细胞中性粒细胞(109/L)真正达到停药标准的比例只有4.8%绝大多数是可逆的、绝大多数是可逆的、一过性的外周血改变，并非真正的一过性的外周血改变，并非真正的骨髓抑制骨髓抑制上述影响，可能由于：上述影响，可能由于：IFN改变了外周血细胞的分布；改变了外周血细胞的分布；IFN改变了血液系统相关细胞因子的水平；改变了血液系统相关细胞因子的水平；患者治疗前已存在造血功能障碍患者治疗前已存在造血功能障碍治疗后治疗后1-2周周下降至下降至基线值的基线值
15、的40%-60%Jorge R et al.J Clin Oncol,1986,4(2):234-43.中性粒细胞计数基线：38001700/mm3；低点：19001100/mm3Cooper et al.Clinical Infectious Diseases,2019;42:1674-8.N=192024681216 2024283236404448中性粒细胞（103/l）4.003.002.001.00治疗中并发感染治疗中无并发感染治疗周数粒细胞数粒细胞数 临床试验处理临床试验处理 一般临床处理一般临床处理1200/L 口服生血细胞药口服生血细胞药7501000 无需调整无需调整 减少剂
16、量，延长间隔期减少剂量，延长间隔期 750/L 减少剂量减少剂量 延长间隔期，延长间隔期，G-CSF 500/L 暂停派罗欣暂停派罗欣 暂停派罗欣暂停派罗欣减少例数减少例数血小板血小板(109/L)2(0.36%)20 47(8.7%)50 20 104(19.2%)75 50 136(25.1%)100 75输注血小板悬液严重减少以后剂量维持135ug/W经两次减量仍有N 0.75109/L或PLT50109/L暂停派罗欣，并一周后复查 30109/L减量为135ug/W，并在下次注射前复查，如恢复，可增加至原量50109/L临床处理血小板数46%TSH1219%T41012%T3发生率发生
17、率实验室指标实验室指标之前存在甲状腺疾病，并不是干扰素治疗的禁忌症；可在将甲状腺功能控制到正常范围后开始干扰素治疗研究表明，干扰素不会加重之前存在的甲状腺疾病，患者继续原来的激素治疗仍能获得良好的控制C.CARELLA,et al.Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological,Epidemiological,and Clinical Aspects.The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism.2019;89(8):36563661.MELANIE DEUTSCH,et al.Th
18、yroid Abnormalities in Chronic Viral Hepatitis and Their Relationship to Interferon Alfa Therapy.HEPATOLOGY 2019;26:206-210仍要随访观察结束后每8-12周检测血清TSH水平治疗中常规进行血清TSH、FT4、TgAb和TPOAb水平以及甲状腺超声检查治疗前注意事项时间C.CARELLA,et al.Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological,Epidemiological,and Clinical Aspects
19、.The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism.2019;89(8):36563661.MELANIE DEUTSCH,et al.Thyroid Abnormalities in Chronic Viral Hepatitis and Their Relationship to Interferon Alfa Therapy.HEPATOLOGY 2019;26:206-210Sato K,et al.Reversible,extremely severe hypothyroidism in a patient with chronic h
20、epatitis C treated with interferon-alpha.Thyroid.2019 Jun;6(3):249-52.CARLO CARELLA,et al.Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment.J Clin Endocrinol Metab 86:19251929,2019.甲状腺功能减退症患者甲状腺功能减退症患者检测甲状腺
21、自身抗体检测甲状腺自身抗体阴性阴性阳性甲状腺素短期治疗甲状腺素短期治疗继续干扰素治疗继续干扰素治疗甲状腺素长期治疗甲状腺素长期治疗继续干扰素治疗继续干扰素治疗破坏性甲状腺毒症患者破坏性甲状腺毒症患者无症状无症状有症状有症状无需针对性治疗无需针对性治疗继续干扰素治疗继续干扰素治疗加用加用阻滞剂治疗阻滞剂治疗症状控制症状控制继续继续阻滞剂治疗阻滞剂治疗继续干扰素治疗继续干扰素治疗停止干扰素治疗直停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复至甲状腺功能恢复正常正常C.CARELLA,et al.Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological,Epide
22、miological,and Clinical Aspects.The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism.2019;89(8):36563661.症状不能症状不能控制控制Grave病患者病患者病情较轻病情较轻病情严重病情严重抗甲状腺素治疗抗甲状腺素治疗继续干扰素治疗继续干扰素治疗放射碘治疗放射碘治疗停止干扰素治疗直停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复至甲状腺功能恢复正常正常C.CARELLA,et al.Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological,Epidemiological,
23、and Clinical Aspects.The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism.2019;89(8):36563661.Mark F.Prummel and Peter Laurberg,et al.Interferon-a and Autoimmune Thyroid Disease.THYROID.2019;13(6):547-551.利巴韦林利巴韦林1200mg/d，79%的患者血红蛋白水平降低的患者血红蛋白水平降低2g/dl以上，以上，停用停用RBV后，大部分患者血红蛋白水平则在四周内恢后，大部分患者血红蛋白水平则在四周内恢复
24、正常。复正常。一旦患者出现贫血，其治疗依从性会降低，一旦患者出现贫血，其治疗依从性会降低，SVR也会也会下降下降PEG-IFN alfa-2b 1.5+RBV PEG-IFN alfa-2b 1.0+RBV PEG-IFN alfa-2a 180+RBV 100 80 SVR*%60 53 50 50 48 46 45 38 36 35 40 2 0 0 无贫血 贫血无EPO 贫血+EPO*P 0.0001 using Mantel-Haenszel test for anemia with SVR adjusting for treatment对于抗病毒治疗中出现贫血的患者，干扰素抗病毒治疗
25、应该尽可能延长或不中断，以避免对SVR造成的不良影响。RBV逐渐减量，每次减少逐渐减量，每次减少200mg/d。Fried M,et al.N Engl J Med.2019;347:975-982.Manns M,et al.Lancet.2019;358:958-965l溶血性贫血溶血性贫血定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林l致畸性致畸性男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施 不良反应的处理不良反应的处理利巴韦林利巴韦林包括皮肤红、痒、皮下硬结等轻者局部涂抹药物：糠酸莫米松软膏、复方氟米松 软膏、消炎癣湿药膏等；严重者口服酮替芬片、地氯雷他定片等对于干扰素治疗过程中的不良反应需引起重视提前预防，掌握处理方法，通过延长注射间期等减少不良反应，不要轻易停药
