《遗传学》肿瘤与遗传课件.pptx

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1、第十五章 肿瘤与遗传医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传 2020年全球人口年全球人口80亿,癌症发病将亿,癌症发病将达到达到2000万人,死万人,死亡将达到亡将达到1200万人,万人,癌症将成为新世纪癌症将成为新世纪人类人类第一杀手第一杀手,对,对人类生存构成最严人类生存构成最严重的威胁重的威胁(WHO)。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传谈癌色变谈癌色变医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传前言u肿瘤(tumor):泛指细胞增殖失控而导致大量细胞集合所形成的肿块,是体细胞遗传病。环境因素(如吸烟、电离辐射、黄曲霉素、致癌剂、病毒等物理、化学和生物学因素)是肿瘤发生的重要因素。但遗传因素也是诱导肿瘤发生的重要

2、原因。只是在同一肿瘤中,遗传和环境所起的作用不等。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传前言u诸多环境因素直接或间接作用于细胞的遗传物质,造成DNA或染色体损伤,进而使细胞的增殖与凋亡失控,形成肿瘤赘生物(neoplasm),再经增殖、浸润、扩散等过程,成为各种恶性肿瘤或癌症(cancer)。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传前言u如果癌属于遗传性癌症综合征的一部分,则引发癌的突变是通过种系(germ line)遗传的,存在于身体的每个细胞中。u但大多数癌症为散发(sporadic),突变只发生在单个体细胞(somatic cell)中,然后分裂、发展为癌,是一个多步骤发生的过程。医学遗传学第十五章 肿瘤

3、与遗传前言u肿瘤遗传学(Cancer Genetics):应用遗传学的原理、方法,从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨肿瘤发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径,进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。u肿瘤遗传学自始至终是医学科学研究的热点之一。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传内容l第一第一节节 肿瘤肿瘤细胞的遗传细胞的遗传特征特征肿瘤细胞的克隆性起源肿瘤细胞的染色体畸变肿瘤细胞DNA的转化肿瘤细胞基因组的不稳定性l第二节第二节 癌基因癌基因与与抑癌基因抑癌基因癌基因的概念和功能癌基因的激活方式抑癌基因的概念和功能抑癌基因的失活方式l第三节第三节 家族家族性肿瘤综合征与临床性肿瘤

4、综合征与临床肿瘤遗传学肿瘤遗传学常见的家族性肿瘤综合征肿瘤发生与信号通路恶性肿瘤细胞刺激血管发生和转移l第四节第四节 肿瘤肿瘤基因组学与肿瘤的靶向基因组学与肿瘤的靶向治疗治疗肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础肿瘤的靶向治疗医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传内容l第一第一节节 肿瘤肿瘤细胞的遗传细胞的遗传特征特征肿瘤细胞的克隆性起源肿瘤细胞的克隆性起源肿瘤细胞的染色体畸变肿瘤细胞的染色体畸变肿瘤细胞肿瘤细胞DNA的转化的转化肿瘤细胞基因组的不稳定性肿瘤细胞基因组的不稳定性l第二节第二节 癌基因癌基因与与抑癌基因抑癌基因癌基因的概念和功能癌基因的激活方式抑癌基因的概念和功能抑癌基因的失活方式l第三节第

5、三节 家族家族性肿瘤综合征与临床性肿瘤综合征与临床肿瘤遗传学肿瘤遗传学常见的家族性肿瘤综合征肿瘤发生与信号通路恶性肿瘤细胞刺激血管发生和转移l第四节第四节 肿瘤肿瘤基因组学与肿瘤的靶向基因组学与肿瘤的靶向治疗治疗肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础肿瘤的靶向治疗医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(1)肿瘤)肿瘤细胞的克隆性起源细胞的克隆性起源肿瘤肿瘤:恶性肿瘤是体细胞一系列突变的后果,几乎所有肿瘤细胞都起源于一个单体细胞,即肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(1)肿瘤)肿瘤细胞的克隆性起源细胞的克隆性起源u根据肿瘤细胞的组织学来源,可将肿瘤分:癌癌(carcinoma)

6、:起源于上皮细胞(如肠、支气管和乳腺导管的细胞);肉瘤肉瘤(sarcoma):起源于间叶组织(如骨骼、肌肉、结缔组织和神经系统);白血病(白血病(leukemia)、)、淋巴淋巴瘤(瘤(lymphoma):起源于血细胞前体。u通常把发生在实质性组织、脏器的肿瘤称为实体瘤实体瘤(solid tumor)医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(2)肿瘤细胞的肿瘤细胞的染色体畸变染色体畸变u 染色体畸变可能是肿瘤发生的原因,也可能是肿瘤发生的表现,尤其是在癌症晚期和恶心程度较高或肿瘤发展的转移阶段。u 在某种肿瘤内,如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数,称此细胞系为干系(干系(stem line)u

7、干系的染色体数目称为众数(众数(model number)u 细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为旁系旁系(side line)医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(2)肿瘤细胞的肿瘤细胞的染色体畸变染色体畸变u 在肿瘤细胞内常可见结构异常的染色体(染色体断裂、缺失、易位、重排等,形成非整倍体和异倍体),如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内,称为标记染色体(标记染色体(marker chromosome)u 核型分析是发现肿瘤标记染色体的重要手段之一u 染色体结构异常易位、缺失,引起癌基因的激活和抑癌基因的失活,这是癌症发生的重要分子基础。u 同一个干系内的标记染色体往往相同,表明肿瘤

8、起源于同一个祖细胞(单克隆性)最重要的特异标记染色体如:最重要的特异标记染色体如:Ph染色体、染色体、14q+染色体染色体医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传Ph染色体染色体u慢性髓样白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)的标记染色体Ph染色体(Philadelphia chromosome,即Ph小体)u1960年在美国费城首次发现,故命名为Ph染色体uPh染色体是一种比G组染色体还小的近端着丝粒染色体医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传Ph染色体与染色体与CMLPh染色体(Ph小体)包含位于第9号染色体上的ABL基因(编码一种酪氨酸激酶)和第22号染色体上的BCR基

9、因,融合的ABL-BCR基因产生嵌合蛋白,比正常的Abl蛋白更长,能够增强酪氨酸激酶的活性。因此,这种增强酪氨酸激酶活性的由嵌合基因所编码的新蛋白是引起CML的主要原因。治疗CML的有效药物imatinib的研发就建立在抑制酪氨酸激酶活性的基础上。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传Ph染色体临床意义染色体临床意义u Ph小体的发现是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑:小体的发现是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑:u 作为作为CML诊断诊断依据依据约约95%的的CML病例中存在病例中存在 Ph 染色体染色体u 用于预后判断用于预后判断Ph阳性患者,化疗后阳性患者,化疗后Ph小小体消失;体消失;Ph阴性阴性CML对

10、治疗反应差,预后对治疗反应差,预后不佳不佳u 用于早期诊断用于早期诊断 Ph染色体先于临床症状染色体先于临床症状出现出现医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传一些肿瘤的标记染色体一些肿瘤的标记染色体医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(3)肿瘤细胞)肿瘤细胞DNA的的转化转化u 肿瘤细胞DNA的转化是指病毒等外界因素使宿主细胞的基因组DNA发生突变,使得宿主细胞具有永生性及恶性增生的能力。u 急性RNA转化病毒:携带从宿主获得的核酸序列(即病毒癌基因),具有快速的转化活性。几乎所有的反转录病毒癌基因都是转导(transduction)的细胞原癌基因,转导的后果是原癌基因的表达和(或)活性增高u 慢性RNA转

11、化病毒:通过将一段DNA拷贝(原病 毒,provirus)随机整合到宿主细胞的基因组中,从而转化细胞。u DNA肿瘤病毒:通过灭活或抑制肿瘤抑制蛋白的活性。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(4)肿瘤细胞基因组的不稳定性)肿瘤细胞基因组的不稳定性u 染色体不稳定性(chromosomal instability,CIN):最常见的肿瘤细胞基因组的不稳定性。可见典型的异常核型(额外染色体、染色体丢失、重排等)。检测方法:FISH、多色FISH和aCGH等 u 微卫星不稳定性(microsatellite instability,MIN)为DNA水平上的不稳定性,即微卫星DNA重复序列的拷贝数变化,见

12、于某些肿瘤(尤其是结肠癌)医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传内容l第一第一节节 肿瘤肿瘤细胞的遗传细胞的遗传特征特征肿瘤细胞的克隆性起源肿瘤细胞的染色体畸变肿瘤细胞DNA的转化肿瘤细胞基因组的不稳定性l第二节第二节 癌基因癌基因与与抑癌基因抑癌基因癌基因的概念和功能癌基因的概念和功能癌基因癌基因的激活方式的激活方式抑癌基因的概念和功能抑癌基因的概念和功能抑癌基因的失活抑癌基因的失活方式方式l第三节第三节 家族家族性肿瘤综合征与临床性肿瘤综合征与临床肿瘤遗传学肿瘤遗传学常见的家族性肿瘤综合征肿瘤发生与信号通路恶性肿瘤细胞刺激血管发生和转移l第四节第四节 肿瘤肿瘤基因组学与肿瘤的靶向基因组学与肿瘤的靶

13、向治疗治疗肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础肿瘤的靶向治疗医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(1)癌基因的概念和功能)癌基因的概念和功能u 原癌基因(proto-oncogene,pro-onc):真核细胞基因组中的一类正向控制正向控制细胞增殖与分化的基因。u 原癌基因激活后,则成为能诱导所存在的细胞发生癌变的显性活动基因癌基因(oncogene,onc)。u 病毒癌基因(viral oncogene,v-onc。如v-src):存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。u 细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc。如c-src、EGFR):细胞中正常的原癌基因。医学遗

14、传学第十五章 肿瘤与遗传病毒癌基因与细胞癌基因的关系病毒癌基因与细胞癌基因的关系u 序列上高度同源;序列上高度同源;u c-onc有内含子,有内含子,v-onc无内含子;无内含子;u v-onc有致癌能力,而有致癌能力,而c-onc无,但突变后可能致癌;无,但突变后可能致癌;u v-onc来源于来源于c-onc 病毒癌基因是通过病毒癌基因是通过转导转导作用从宿主细作用从宿主细胞原癌基因中掳获过去的。胞原癌基因中掳获过去的。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传u 目前已发现至少300多个人类癌基因(家族),可分为5类:1.分泌型生长因子:如SIS等;2.细胞表面受体:如ERBB、FMS等;3.胞内信号

15、转导分子:如RAS家族、ABL1等;4.包括转录因子在内的DNA结合核蛋白:如MYC、JUN 等;5.控制细胞周期的cyclin、cyclin依赖性激酶及其激活剂、抑制剂等网络分子:如CCND1、MDM2 等人类癌基因人类癌基因医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传原癌基因蛋白产物的原癌基因蛋白产物的分布分布u原癌基因蛋白产物可位于细胞外、细胞膜、细胞质和细胞核内医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(2)原癌基因)原癌基因的激活方式的激活方式u 原癌基因的激活方式属于功能获得(gain of function)突变。u 体细胞原癌基因的活化方式有四种:1.点突变(碱基替换、插入、缺失)氨基酸变异;2.基因扩

16、增(gene amplification)扩增的DNA片段引起核型改变,包括双微体(double minutes,DMs)和均质染色区(homogeneously staining regions,HSRs);3.产生融合基因的染色体易位,如Ph染色体;4.易位至转录活跃的染色质部位的染色体易位;医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(2)原癌基因)原癌基因的激活的激活方式方式表观变异表观变异Nature,2015医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传原癌基因原癌基因的的激活及其与相关恶性肿瘤激活及其与相关恶性肿瘤医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(3)抑癌基因的概念和功能)抑癌基因的概念和功能u 抑癌基因(tu

17、mor suppressor gene,TSG):一类对细胞增殖和生存起负调控负调控作用、抑制肿瘤发生的基因,其突变属于2个等位基因失活的功能丢失(loss-of-function)突变u 抑癌基因的分类:(1)控制细胞分裂的TSG;(2)修复DNA突变的TSG;(3)摧毁细胞的TSGu 看门基因(gatekeeper):有的TSG(如RB1、TP53、DCC、VHL)通过调控细胞周期或细胞间的生长抑制来遏制肿瘤,它们直接调控细胞的生长u 看守基因(caretaker):有的TSG(如BRCA1、BRCA2、MLH1、MLH2)与 DNA损伤的修复和维持基因组的完整性有关医学遗传学第十五章 肿

18、瘤与遗传抑癌基因分类及其与相关恶性肿瘤抑癌基因分类及其与相关恶性肿瘤医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(4)抑癌基因的失活方式)抑癌基因的失活方式视网膜母细胞瘤(视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,OMIM:180200)视网膜母细胞瘤是发生在视网膜的恶性肿瘤,大约40%视网膜母细胞瘤为遗传性的,子代通过双亲的生殖细胞,遗传到一个突变的RB1基因,如果在一个视网膜细胞中发生一次体细胞突变,剩下的另一个正常的RB1等位基因可能也失活,则可产生肿瘤。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传u Knudson用二次打击理论二次打击理论(two-hit hypothesis)来解释视网膜母细胞瘤的家族性与

19、散发性往往呈现常染色体显性遗传模式医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传u 杂合性丢失(Loss of heterozygosity,LOH):肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因变成纯合子状态的现象最常见的TSG突变机制。u LOH的机制可能是点突变、有丝分裂重组导致染色体变异、或者是同源染色体不分离的结果。u 此外,启动子区的甲基化变异(一般是高甲基化)和其他表观遗传调控变异,也可能导致的基因转录失活,从而引起抑癌基因的表达下调。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传功能获得突变功能获得突变功能丢失突变功能丢失突变医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传内容l第一第一节节 肿瘤肿瘤细胞的遗传细胞的遗传特征特征肿瘤

20、细胞的克隆性起源肿瘤细胞的染色体畸变肿瘤细胞DNA的转化肿瘤细胞基因组的不稳定性l第二节第二节 癌基因癌基因与与抑癌基因抑癌基因癌基因的概念和功能癌基因的激活方式抑癌基因的概念和功能抑癌基因的失活方式l第三节第三节 家族家族性肿瘤综合征与临床性肿瘤综合征与临床肿瘤遗传学肿瘤遗传学常见的家族性肿瘤综合征常见的家族性肿瘤综合征肿瘤发生与信号通路肿瘤发生与信号通路恶性肿瘤细胞刺激血管发生和恶性肿瘤细胞刺激血管发生和转移转移l第四节第四节 肿瘤肿瘤基因组学与肿瘤的靶向基因组学与肿瘤的靶向治疗治疗肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础肿瘤的靶向治疗医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(1)常见的家族性肿瘤综合征)

21、常见的家族性肿瘤综合征u 约50种孟德尔遗传性癌症综合征,虽然相对少见(5%),但患者亲属的发病率比一般人群高 u 临床意义:u 患者罹患多种肿瘤的风险极高,且发病年龄较早,肿瘤发生的部位不局限于同一组织或器官u 通过筛查相关的种系基因突变,可对先证者的亲属进行早期预防、早期治疗u 研究这些家族性肿瘤综合征,可更好地深入了解肿瘤发生的病理机制 医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(1)常见的家族性肿瘤综合征)常见的家族性肿瘤综合征医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(1)常见的家族性肿瘤综合征)常见的家族性肿瘤综合征医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传Li-Fraumeni综合征综合征u Li-Fraumeni

22、综合征(OMIM:151623)是家族性肿瘤综合征的典型范例 u 具有各种类型的癌(如多种类型的骨骼和软组织肉瘤、乳腺癌、脑瘤、白血病和肾上腺皮质癌),表型高度变异,家系成员通常发病较早,呈常染色体显性遗传,外显率高u 先证者在45岁之前罹患肉瘤,一位一级亲属在45岁之前罹患癌症,一位一级亲属或二级亲属在45岁之前罹患癌症或于任何年龄罹患肉瘤,即可诊断为Li-Fraumeni综合征 u 70以上的Li-Fraumeni综合征家系患者携带抑癌基因TP53的种系突变 医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传u TP53:最重要的抑癌基因!与人类肿瘤相关性最高的基因。u TP53蛋白是一种DNA结合蛋白,是细

23、胞中DNA损伤应答的主要分子。u TP53蛋白除了作为转录因子激活某些阻止细胞分裂和修复DNA损伤的基因转录外,还可促进那些无法修复的DNA损伤细胞的凋亡。u TP53的功能丧失使得DNA受损的细胞得以存活和分裂,从而增加了潜在的致癌突变的可能性。u 迄今,50%以上的恶性肿瘤中均发现有TP53基因的突变。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传今又生今又生u重组人p53腺病毒注射液,正常人肿瘤抑制基因p53 和改构的5型腺病毒基因重组而成,肿瘤基因治疗药物。u深圳市赛百诺基因技术有限公司,彭朝晖u“今又生”是世界首个获准上市的基因治疗药物(2003)。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传家族性乳腺家族性乳腺

24、-卵巢癌卵巢癌u 家族性乳腺-卵巢癌(familial breast-ovarian cancer,OMIM:604370)u 突变基因或DNA/染色体区段:BRCA1(17q21.31,24个外显子,1600多种突变)、BRCA2(13q12.3,27个外显子,1800多种突变)u 遗传方式:AD、多基因遗传u 疾病风险:携带BRCA1或BRCA2种系基因突变者,一生中发生乳腺癌的发病机率会增高5-7倍达60-90%,而卵巢癌的机率会升高10-40倍达15-50%医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传家族性乳腺家族性乳腺-卵巢癌卵巢癌u 致病机制:BRCA1和BRCA2都是抑癌基因,编码产生抑制肿瘤

25、细胞的蛋白,可能通过调控DNA修复、转录激活和细胞周期以维持基因组的完整性。u 干预:检测基因突变;对症治疗,包括乳房切除术、卵巢切除术、化疗(他莫昔芬、口服避孕药等)、放疗医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传u 安吉丽娜朱莉因携带突变的BRCA1基因,因此患乳腺癌和卵巢癌的几率分别是87%和50%u 2013年切除了双侧乳腺,其患乳腺癌风险由手术前的87%降到了5%左右u 2015年又摘掉卵巢好莱坞影星安吉丽娜朱莉医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(2)肿瘤发生与信号通路)肿瘤发生与信号通路u 肿瘤的发生是一个多步骤发生的过程,涉及多种相关基因,包括癌基因、抑癌基因和DN

26、A修复基因的突变u 肿瘤细胞的生长失调细胞信号转导紊乱为特征u 肿瘤的异质性(heterogeneity)医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肠癌的多步骤发生过程肠癌的多步骤发生过程u Knudson用二次打击二次打击理论理论来解释视网膜母细胞瘤发生的分子机制,而结直肠癌(colorectal cancer)为肿瘤多步骤、多阶段、多次打击理论的研究奠定了基础u 结直肠癌发生发展经历了早期、中期、晚期腺瘤、恶性结直肠癌和转移癌等过程,每个过程均涉及不同癌基因突变,后者通过不同的信号通路发挥作用医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传与肠癌发生相关的与肠癌发生相关的PI3K/Akt/mTOR信号通路信号通路医学遗

27、传学第十五章 肿瘤与遗传与肠癌发生相关与肠癌发生相关的的Wnt/-catenin信号信号通路通路医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传2018-4医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(3)恶性肿瘤细胞刺激血管发生和转移)恶性肿瘤细胞刺激血管发生和转移u 当肿瘤的生长达到23 mm3大小时,便更加依赖于新的血管生成(血管发生,angiogenesis)。u 许多细胞因子和信号分子均参与其中,血管内皮生长因子(VEGF)家族成员为最重要的一类分子。在许多肿瘤中,VEGF的表达上调。u 恶性肿瘤细胞的转移(metastasis)可能不是一种特别进化来的能力。但原发性肿瘤必须是侵入性的,以提供更大的生长空间。医学遗

28、传学第十五章 肿瘤与遗传恶性肿瘤细胞的恶性肿瘤细胞的转移转移前沿领域前沿领域2016-4-8,Science 癌症转移专刊医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传作为一种演化过程的肿瘤转移作为一种演化过程的肿瘤转移 肿瘤转移可以发生在肿瘤早期,也可能是晚期,通常晚期更为常见。肿瘤可以通过多个路径完成转移,它们具有不同的发生机制。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传组织低氧诱发肿瘤转移组织低氧诱发肿瘤转移 在临床上,肿瘤组织的低氧状态与缺氧诱导因子(HIF)的激活与肿瘤转移、耐药性、耐放疗性以及病人的生存期相关。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传噬中性细胞会促进肿瘤转移噬中性细胞会促进肿瘤转移 靶向噬中性细胞抑制肿

29、瘤转移的3种主要途径:(1)阻断噬中性细胞的迁移和极化;(2)阻断噬中性细胞被其它组织器官募集;(3)干扰噬中性细胞的促转移功能。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤转移的模型:单兵肿瘤转移的模型:单兵作战作战 or 众志成城?众志成城?肿瘤转移的“种子”细胞示意:单克隆、多克隆或集群式。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传内容l第一第一节节 肿瘤肿瘤细胞的遗传细胞的遗传特征特征肿瘤细胞的克隆性起源肿瘤细胞的染色体畸变肿瘤细胞DNA的转化肿瘤细胞基因组的不稳定性l第二节第二节 癌基因癌基因与与抑癌基因抑癌基因癌基因的概念和功能癌基因的激活方式抑癌基因的概念和功能抑癌基因的失活方式l第三节第三节 家族家

30、族性肿瘤综合征与临床性肿瘤综合征与临床肿瘤遗传学肿瘤遗传学常见的家族性肿瘤综合征肿瘤发生与信号通路恶性肿瘤细胞刺激血管发生和转移l第四节第四节 肿瘤肿瘤基因组学与肿瘤的靶向基因组学与肿瘤的靶向治疗治疗肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础肿瘤的靶向肿瘤的靶向治疗治疗医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(1)肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础)肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础u 肿瘤基因组学(cancer genomics)是在整个基因组水平研究肿瘤发生发展分子基础的快速发展的新兴学科,其最终目标是揭示各种肿瘤发生发展的分子机制,并为肿瘤个体化医学的建立和完善奠定基础(

31、精准医疗)u 肿瘤基因组研究内容和手段:(1)基因组变异,包括拷贝数变异、点突变、微小插入和缺失、重排等;(2)转录组,如外显子组和microRNA组;(3)表观遗传组,如DNA甲基化组和组蛋白乙酰化组;(4)蛋白质组利用基因组学和其它多组学研究手段,在系统生物学层面对肿瘤发生、发展的遗传变异、基因表达调控网络、信号转导过程进行全方位的研究医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤基因组计划(肿瘤基因组计划(CPG)医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础基因组与肿瘤发生发展的分子基础u“乘客”突变(“passenger”mutation):肿瘤发生发展过程中的伴发突变,在

32、肿瘤发生发展常见,但所起作用较小u“驱动”突变(“driver”mutation):驱动和促进肿瘤发生发展的突变,在肿瘤发生发展少见,但所起作用突出医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传脑脑胶质瘤基因组(胶质瘤基因组(GBM)u 发现了若干“驱动”基因突变,BRAF和FGFR基因有望成为GBM最具临床指导意义的分子靶标u 涉及GBM发生的主要信号通路包括P53、RB和PI3K/MAPK通路u 对GBM进行了分子分型:根据转录组和DNA启动子甲基化,GBM分为原神经型、神经型、间质型和标准型,原神经型还分为G-CIMP型和非G-CIMP型;根据DNA启动子甲基化和临床资料,GBM分为M1-M6型,其中,

33、M5型为G-CIMP型医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传脑脑胶质瘤基因组胶质瘤基因组u 超过50%(46例中)病例表现端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)基因启动子突变或X连锁-地中海贫血/智力障碍综合征(-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked,ATRX)基因突变,分别致TERT活性增高和端粒延长,维持了端粒的稳定u 近50%(161例中)病例表现染色质重塑相关基因突变医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传(2)肿瘤的靶向治疗肿瘤的靶向治疗u 肿瘤靶向治疗或个性化治疗是指针对个体独特的肿瘤基

34、因组信息,选择合适的治疗手段和治疗方案个体化、精准医疗u 肿瘤个性化治疗的前提是已明确某种肿瘤发生发展分子机制及“驱动”基因突变,其可作为肿瘤个性化治疗的分子靶标医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传u 肿瘤的形成(tumorigenesis)是一个多步骤发生的过程,涉及多种相关基因,包括癌基因、抑癌基因和DNA修复基因的突变 u 恶性肿瘤细胞的10大特征(Weinberg RA,2011):自足的生长信号(self-sufficiency in growth signals)抗生长信号的不敏感性(insensitivity to antigrowth signals)抵抗细胞死亡(resisting

35、 cell death)潜在的无限复制能力(limitless replicative potential)持续的血管生成(sustained angiogenesis)组织侵袭和转移(tissue invasion and metastasis)避免免疫摧毁(avoiding immune destruction)促进肿瘤细胞的炎症(tumor promotion inflammation)细胞能量异常(deregulating cellular energetics)基因组不稳定和突变(genome instability and mutation)医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传基于肿瘤特

36、征的靶向治疗基于肿瘤特征的靶向治疗医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤肿瘤“驱动驱动”基因与靶向药物基因与靶向药物u手段:细胞遗传学和分子遗传学方法大规模筛查如二代测序u思路:获得肿瘤患者个体基因组信息与同类同型肿瘤基因组进行比对找出致该个体发生肿瘤的“驱动”基因突变及其所在的信号通路再选择已知靶向药物或设计新的靶向药物医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤蛋白水平的靶向肿瘤蛋白水平的靶向治疗治疗:(a)肿瘤肿瘤EGFR的靶向治的靶向治u EGFR由原癌基因ErbB1编码,是一种糖蛋白,属于酪氨酸激酶受体,包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分,其中,胞内区为酪氨酸激酶(tyrosine kinase,

37、TK)结构域。与配体结合后,EGFR发生同源或异源二聚体化致TK磷酸化从而激活K-RAS/ERK、PI3K/AKT等信号通路u EGFR靶向药物:TK抑制剂如吉非替尼等和EGFR抗体类药物如西妥昔单抗等,其中,TK抑制剂为首选推荐药物u T K 抑 制 剂 首 选 治 疗 疾 病:晚 期 非 小 细 胞 肺 癌(NSCLC)u TK抑制剂治疗靶点主要是EGFR编码基因外显子19和21的突变,并且不同突变对TK抑制剂反应性存在显著差别医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤蛋白水平的靶向肿瘤蛋白水平的靶向治疗治疗:(a)肿瘤肿瘤EGFR的靶向治的靶向治医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤蛋白水平的靶向肿

38、瘤蛋白水平的靶向治疗治疗:(b)肿瘤)肿瘤BRAF的靶向治疗的靶向治疗u BRAF原癌基因编码产物为丝氨酸苏氨酸蛋白激酶,是MAPK信号通路重要成员之一,具有调节细胞生长和增殖的能力。u BRAF靶向药物:威罗菲尼和达拉菲尼,主要作用靶点BRAF V600Eu BRAF靶向药物首选治疗疾病:黑色素瘤u BRAF靶向药物反应性:应答率在50%以上,平均应答时间仅为6个月左右,几乎所有患者在用药后一年出现肿瘤进展,通常非常迅速,并致患者死亡医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤蛋白水平的靶向肿瘤蛋白水平的靶向治疗治疗:(c)肿瘤肿瘤ABL-BCR的靶向治疗的靶向治疗u ABL-BCR:CML特异性标记

39、染色体Ph+编码的融合基因(CML驱动基因),ABL原癌基因编码产物为非受体酪氨酸激酶,与BCR融合后,ABL被激活u ABL-BCR靶向药物:格列卫,是酪氨酸激酶抑制剂药u 格列卫仅对Ph+染色体阳性CML患者有效Ph+染色体阳性CML患者,ABL-BCR基因融合医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤蛋白水平的靶向肿瘤蛋白水平的靶向治疗治疗:(d)肿瘤)肿瘤KIT-PDGFRA的靶向治疗的靶向治疗u KIT和PDGFRA原癌基因编码产物均为型跨膜受体酪氨酸激酶;是PI3K、JAK-STAT、Ras-ERK、Src家族激酶以及PLC信号通路重要调节蛋白,具有促进细胞增殖和抑制细胞凋亡的作用。u K

40、IT和PDGFRA激活突变是胃肠道间质瘤(GIST)的重要特征u KIT-PDGFRA靶向药物:格列卫,可同时抑制KIT和PDGFRA酪氨酸激酶活性u 临床数据显示格列卫治疗GIST效果突出,但多数患者仍出现耐药现象,少数患者对该药无应答。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤蛋白水平的靶向肿瘤蛋白水平的靶向治疗治疗:(e)肿瘤肿瘤PML-RARA的靶向治疗的靶向治疗u P M L:早 幼 粒 白 血 病(promyelocytic leukemia)基因u RARA:维甲酸受体(retinoic acid receptor alpha)基因u 染色体15q22和17q21易位导致PML-RARA

41、融合基因产生,PML-RARA融合蛋白引起细胞分化组织,最 终 导 致 急 性 早 幼 粒 白 血 病(acute promyelocytic leukemia,APL)。u t(15;17)(q22;17q21)是APL标记染色体u PML-RARA是APL驱动基因医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤蛋白水平的靶向肿瘤蛋白水平的靶向治疗治疗:(e)肿瘤肿瘤PML-RARA的靶向治疗的靶向治疗u PML-RARA的靶向药物:三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)和全反式维甲 酸(a l l-t r a n s retinoic acid,ATRA)u PML-RARA靶向药物治疗

42、肿瘤:APLu ATO和ATRA作用机制:降解融合蛋白,促进细胞末端分化,抑制细胞增殖医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤核酸水平的靶向治疗研究现状肿瘤核酸水平的靶向治疗研究现状u 肿瘤核酸水平靶向药物:microRNA抑制剂u 首个核酸靶向药物:microRNA-122抑制剂SPC3648,治疗丙型肝炎处于期和期临床实验u microRNA意义:疾病药物治疗分子靶点,疾病诊断、预后和疗效判定的重要分子标志物医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤基因组的遗传异质性与靶向治疗肿瘤基因组的遗传异质性与靶向治疗u 肿瘤肿瘤遗传遗传异质性异质性(heterogeneity)是肿瘤细胞的普遍特征,是肿瘤靶向药

43、物产生耐药性和肿瘤复发的重要因素。相同肿瘤个体间遗传异质性;肿瘤细胞间遗传异质性肿瘤克隆演化;u 肿瘤遗传异质性的分子基础:基因组的遗传学和表观遗传学改变。u 等位基因异质性和基因座异质性是肿瘤耐药的主要机制(同一驱动基因的不同突变,不同驱动基因的突变)。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤基因组的遗传异质性与靶向治疗肿瘤基因组的遗传异质性与靶向治疗u 等位基因异质性如吉非替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC),对EGFR外显子19缺失和外显子21 L858R突变有效,但对EGFR外显子20 T790M突变无效u 基因座异质性吉非替尼对另一个NSCLC驱动基因K-RAS突变完全无效u 基因座异质性包

44、括:a)同一信号通路基因座异质性EGFR突变与PIK3CA突变或PI3K突变或 PTEN缺失同时存在,NSCLC细胞对吉非替尼耐药b)不同一信号通路基因座异质性EGFR和胰岛素样生长因子受体1(insulin-like growth factor receptor 1,IGFR1)介导的信号通路同时激活时,NSCLC细胞对吉非替尼耐药医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤基因组的遗传异质性与靶向治疗肿瘤基因组的遗传异质性与靶向治疗u 解决肿瘤细胞对靶向药物耐药的方法:利用NGS等大规模检测手段(单细胞癌症基因组测序),对肿瘤患者进行分子分型,再选择相应靶向药物进行治疗;对两个或两个以上不同信号通路

45、中的驱动癌基因突变,要选择多个靶向药物连用。肿瘤遗传异质性为肿瘤靶向治疗带来巨大挑战,也为肿瘤个体化治疗方案提供理论基础精准精准医疗(医疗(Precision Medicine)医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传single-cell cancer genomics单细胞癌症基因组测序医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传总结u肿瘤属于体细胞遗传病,恶性肿瘤的发生是由遗传因素和环境因素共同作用引起u通过细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶、转录因子、各种酶类和其他导致细胞凋亡的因子及细胞周期检控点的精细协调作用,正常的细胞周期防止个体异常细胞增殖;而肿瘤细胞能够逃逸人体严密的细胞识别、修复和凋亡体系,并不

46、断发展成恶性肿瘤u导致恶性肿瘤的基因主要为癌基因和抑癌基因,正常功能的癌基因和抑癌基因并不引起癌症的发展;癌基因编码的蛋白往往是信号转导通路中刺激细胞生长的分子,抑癌基因编码的蛋白通常调控细胞的生长u癌基因的突变一般为功能获得突变,而抑癌基因的突变为功能丢失突变;此外,甲基化异常、miRNA、lncRNA、染色质互作等表观遗传学因素,都有可能导致癌基因和抑癌基因的表达异常医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传总结u某些遗传性家族性癌症的发生可用抑癌基因的“二次打击理论”予以解释,第二次突变可造成抑癌基因的杂合性丢失u恶性肿瘤的发生发展是一个多步骤的过程,涉及多种基因包括癌基因、抑癌基因和DNA修复基因的突变,可能与多个细胞信号转到通路相关u即使是一个细胞克隆起源,某一种单一的肿瘤也会表型不同的表型肿瘤遗传异质性(heterogeneity),是肿瘤细胞的普遍特征u肿瘤靶向治疗较其他治疗方法更具安全性,但肿瘤异质性使肿瘤靶向治疗更为复杂u肿瘤基因组学是人类后基因组计划的重要组成部分,其研究成果有助于揭示肿瘤发生、发展的分子机制,为肿瘤的靶向和个体化精准治疗奠定基础医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传Thank you!

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