1、H型高血压与脑卒中防治型高血压与脑卒中防治霍霍 勇勇背景背景我国是脑卒中发病大国我国是脑卒中发病大国导致我国脑卒中高发的因素可能与欧美不同导致我国脑卒中高发的因素可能与欧美不同心内科医生应该站在脑卒中的上游心内科医生应该站在脑卒中的上游 Fight Stroke and Heart Attack!高血压与高高血压与高Hcy是导致我国脑卒是导致我国脑卒中高发最重要的两个危险因素中高发最重要的两个危险因素对比观察美国美国中国中国脑卒中患病率（/10万）56128脑卒中：冠心病（高血压患者）约约1-2：1约约7-13：1高血压19-31%19%高胆固醇血症36%3%糖尿病10%4%血浆血浆Hcy水平
2、水平约约10-12 mol/L约约15 mol/L JAMA.2003;289:2363-2369；N Engl J Med 2006;354；北京大学学报北京大学学报(医学版医学版)2007;(39)614-618;Circulation 2008;117;e25-e146研究类型研究类型研究数研究数例数例数相对危险度相对危险度合计危险度合计危险度缺血性心脏病缺血性心脏病:MTHFR46121931.43(1.11 to 1.84)前瞻性研究前瞻性研究*1631441.32(1.19 to 1.45)深部静脉血栓深部静脉血栓:MTHFR263439 脑卒中脑卒中:MTHFR712171.65
3、(0.66 to 4.13)前瞻性研究前瞻性研究*86761.59(1.29 to 1.96)多项大型流行病学研究荟萃分析：血浆Hcy增加5mol/L，脑卒中风险增加59%1.59(1.30 to 1.95)同型半胱氨酸增加同型半胱氨酸增加 5mol/L5mol/LBMJ,2002,325:1202-1206Hcy病理作用示意图氧化应激反应，导致内皮氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤细胞和内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓的平衡，使机体处于血栓前状态前状态 引起血管平滑肌细胞的增引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成殖和胶原的合成加速动脉粥样硬化的进
4、程加速动脉粥样硬化的进程 具有细胞毒性和基因毒性具有细胞毒性和基因毒性作用。作用。Stroke.2004;35:345-347.高血压和高高血压和高Hcy具有协同作用具有协同作用051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertension No Elevated Fasting Homocysteine Elevated Fasting HomocysteineRisk Factors JAMA.1997;277:1775-1781.Relative Risk(Vascular Disease)中国人群研究同样表明：中国人群研究同样表明：HCY+高血压
5、高血压双重危险因素显著增加国人脑卒中事件双重危险因素显著增加国人脑卒中事件Li J et al.2009(paper under review)P0.001P=0.001P10umol/L according to AHA/ASA guidelines of Primary Prevention of Ischemic Stroke北京大学学报北京大学学报(医学版医学版)2007;39:614-618伴有同型半胱氨酸升高的高血压患伴有同型半胱氨酸升高的高血压患者定义为者定义为H型高血压。型高血压。Hypertensive patients,co-morbid with elevated pla
6、sma homocysteine levels,are defined as.中华内科杂志中华内科杂志2008；vol.47;No.12研究类型研究类型研究数研究数例数例数相对危险度相对危险度危险度降低危险度降低缺血性心脏病缺血性心脏病MTHFR4612193前瞻性研究前瞻性研究*163144深部静脉血栓深部静脉血栓MTHFR2634390.75(0.62 to 0.92)脑卒中脑卒中MTHFR71217前瞻性研究前瞻性研究*867625%(8%to 38%)24%(15%to 33%)16%(11%to 20%)0.84(0.80 to 0.89)0.76(0.67to 0.85)同型半胱氨
7、酸降低同型半胱氨酸降低3mol/L BMJ,2002,325:1202-1206流行病学研究荟萃分析：补充叶酸血浆tHcy降低3mol/L，脑卒中风险降低24%谷物中叶酸强化研究谷物中叶酸强化研究强制执行叶酸强化的国家强制执行叶酸强化的国家美国、加拿大。开始时间：美国、加拿大。开始时间：1998年年无叶酸强化但其他条件相当的国家无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照地区作为对照英格兰、威尔士英格兰、威尔士美国卒中死亡率美国卒中死亡率1990 1997年年每年下降每年下降0.3；1999 2002年年每年下降每年下降2.9（P0.0005）加拿大卒中死亡率加拿大卒中死亡率1990 1997
8、年年每年下降每年下降1.0；1999 2002年年每年下降每年下降5.4（P0.0001）英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显结论：叶酸强化降低结论：叶酸强化降低Hcy，降低脑卒中死亡，降低脑卒中死亡Circulation.2006;113:1335-1343.循证证据循证证据1北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（女性）Circulation.2006;113:1335-1343.3318例受试者，例受试者，治疗组：每日叶酸治疗组：每日叶酸800 gVB6 6mgVB1218 g其他维生素多种金属其他维生素多种金属元素元素对照组：安慰剂对照组：安慰剂随访
9、随访 6年年治疗组脑血管疾病死亡减治疗组脑血管疾病死亡减少少37 RR=0.63,CI 0.37-1.07Am J Epidemiol.1996;143:658 我国林县我国林县RCT研究结果研究结果37%循证证据循证证据2心血管事件高危人群强化叶酸治疗心血管事件高危人群强化叶酸治疗脑卒中事件显著获益脑卒中事件显著获益 N Engl J Med 2006;354.5522例有心血管疾病史或糖尿病例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥样硬化等危险因素动脉粥样硬化等危险因素随机、双盲、安慰剂对照，随访随机、双盲、安慰剂对照，随访5年年治疗组：治疗组：2.5mg 叶酸、叶酸、50-mg VB6和和1mg
10、VB12 主要结果：主要结果：治疗组卒中发生的相对风险治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低较安慰剂组降低25%（p=0.03）叶酸干预研究：叶酸干预研究：HOPE225%循证证据循证证据3HOPE2再分析再分析亚组人群中叶酸具有更强疗效亚组人群中叶酸具有更强疗效Stroke.2009;40补充叶酸预防脑卒中疗效补充叶酸预防脑卒中疗效:荟萃分析荟萃分析循证证据循证证据4荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效Wang et al.Lancet 2007;369:1876-82控制我国控制我国H型高血压和脑卒中措施型高血压和脑卒中措施全民面粉强化叶酸全民面粉强化叶酸 中国南方
11、人群吃面粉较北方显著少，中国南方人群吃面粉较北方显著少，面粉厂过于分散，尤其是农村地区面粉厂过于分散，尤其是农村地区药物干预：药物干预：降压药降压药+叶酸叶酸固定复方依那普利叶酸片固定复方依那普利叶酸片降压药降压药+叶酸联合用药？叶酸联合用药？同时降压降低同时降压降低Hcy水平水平 更有效预防脑卒中发生更有效预防脑卒中发生依那普利叶酸片ACEI与叶酸在心脑血管事件与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用预防中的协同作用 JAMA.2008 May 7;299(17):2027-36.WAFACS,n=5442，7.3 yrs of follow-up；The combination of ACEI
12、 and folic acid further reduced CVD events by 19%.叶酸0.8mg与依那普利10mg组合是最佳配比剂量Arch Intern Med.2001;161:695-700依那普利叶酸片主要组份依那普利叶酸片主要组份依那普利叶酸片与依那普利依那普利叶酸片与依那普利+叶酸的区别叶酸的区别叶酸没有治疗高同型半胱氨酸血症的适应症叶酸没有治疗高同型半胱氨酸血症的适应症目前叶酸适应症分别为巨幼红细胞性贫血，预防新目前叶酸适应症分别为巨幼红细胞性贫血，预防新生儿椎管畸形；生儿椎管畸形；上市叶酸没有上市叶酸没有0.8mg0.8mg的规格的规格临床研究表明，临床研究表
13、明，0.8mg/d0.8mg/d叶酸作用最好；叶酸作用最好；固定复方依那普利叶酸片疗效优于联合用药固定复方依那普利叶酸片疗效优于联合用药国家法规限制国家法规限制不容许不容许“适应症以外适应症以外”的处方，可能导致法律纠纷的处方，可能导致法律纠纷处方管理办法处方管理办法（卫生部第（卫生部第53号令）号令）。总结总结高同型半胱氨酸高同型半胱氨酸(Hcy)是脑卒中的独立危险因素；高是脑卒中的独立危险因素；高血压和高血压和高HCY共病协同增加脑卒中风险；共病协同增加脑卒中风险；中国高血压人群中国高血压人群75%伴有伴有Hcy升高（升高（H型高血压）；型高血压）；荟萃分析表明补充叶酸在未行叶酸强化地区降低脑荟萃分析表明补充叶酸在未行叶酸强化地区降低脑卒中发生风险；卒中发生风险；固定复方制剂依那普利叶酸片因能同时降压降固定复方制剂依那普利叶酸片因能同时降压降Hcy，能更有效控制脑中国卒中的高发。能更有效控制脑中国卒中的高发。谢谢
