1、急性肾损伤的早期诊断与处理是一种临床常见的综合征，定义为患者的肾功是一种临床常见的综合征，定义为患者的肾功能突然快速下降，表现为血清肌酐上升或尿量能突然快速下降，表现为血清肌酐上升或尿量下降。该临床综合征曾经有下降。该临床综合征曾经有2525个名称，个名称，3535种定种定义。义。急性肾损伤（急性肾损伤（AKIAKI）的定义）的定义在在ICUICU发生发生AKIAKI的情况报导也不尽相同，从的情况报导也不尽相同，从1 1至至2525，患者的死亡率从，患者的死亡率从15156060不等。不等。急性肾衰竭急性肾衰竭主要指需要进行肾脏支持治疗主要指需要进行肾脏支持治疗的急性肾损伤患者，并不是全部。的
2、急性肾损伤患者，并不是全部。急性肾损伤（急性肾损伤（AKIAKI）的流行情况）的流行情况20192019年，急性透析质量调查（年，急性透析质量调查（Acute Dialysis Quality Initiative(ADQI)）工作组通过专家工作组通过专家的广泛讨论与共识后制定了的广泛讨论与共识后制定了RIFLERIFLE体系。体系。RIFLERIFLE分分别代表了不断增加的严重性程度分级危险别代表了不断增加的严重性程度分级危险（RiskRisk）、损伤（）、损伤（InjuryInjury）、衰竭（）、衰竭（FailureFailure）、）、以及两个预后分级丢失（以及两个预后分级丢失（Los
3、sLoss）、终末期（）、终末期（End End stage kidney diseasestage kidney disease）。）。三个严重程度分级是以三个严重程度分级是以血清肌酐血清肌酐水平变化或水平变化或尿尿量量变化为基础定义的；变化为基础定义的；两个预后的分级的定义基础是肾功能丢失的时两个预后的分级的定义基础是肾功能丢失的时间，也就是间，也就是4 4周周，和，和3 3月月。20192019年，年，AKIAKI网络（网络（AKINAKIN），这是一个多学科国），这是一个多学科国际研究小组，对际研究小组，对RIFLERIFLE进行了部分修改。主要包进行了部分修改。主要包括：将括：将FI
4、FLEFIFLE危险分类中血清肌酐升高危险分类中血清肌酐升高5050扩展扩展到到0.3mg/dl0.3mg/dl；每一个标准诊断前设立了一个；每一个标准诊断前设立了一个4848小小时的窗口；不管患者的尿量或血清肌酐水平是多时的窗口；不管患者的尿量或血清肌酐水平是多少，少，只要开始了透析即定义为肾衰竭只要开始了透析即定义为肾衰竭；AKINAKIN建议建议应用应用1 1、2 2、3 3期代替期代替R R、I I、F F。RIFLE-Risk/AKIN Stage 1RIFLE-Risk/AKIN Stage 1（RIFLERIFLE的危险期的危险期AKINAKIN的的1 1期）期）在一定程度上，在
5、一定程度上，AKIAKI的的1 1期患者很可能是期患者很可能是最为重最为重要的一组病人要的一组病人，因为该期患者，因为该期患者完全有可能逆转完全有可能逆转。RILFERILFE标准或许可有助于医生认识肾损伤的危险、标准或许可有助于医生认识肾损伤的危险、启动治疗或预防性措施。启动治疗或预防性措施。无法分辨功能性(暂时性低灌注)、结构性(ATN)；肌酐测定方法不统一，无法进行相互间的对比：尿量可能是AKI的第一个线索，但不能代替肌酐(利尿剂或非少尿型？)，心肺旁路的患者术后8小时尿量不足800ml即开始RRT。11RIFLE-Injury/AKIN Stage 2RIFLE-Injury/AKIN
6、 Stage 2（RIFLERIFLE损伤损伤AKINAKIN2 2期）期）血清肌酐与尿量血清肌酐与尿量多数多数从单纯功能性从单纯功能性发展为发展为器质性。器质性。HosteHoste在在53835383名名ICUICU患者的研究中首次发现该期与患患者的研究中首次发现该期与患者者生存预后独立相关生存预后独立相关（排除了基线水平疾病的严重（排除了基线水平疾病的严重程度、合并疾病、年龄）。程度、合并疾病、年龄）。1 13 3以上（以上（36.836.8）的患者会从）的患者会从2 2期发展至期发展至3 3期。期。12RIFLE-Failure/AKIN Stage 3RIFLE-Failure/AK
7、IN Stage 3（RIFLERIFLE衰竭衰竭AKINAKIN3 3期）期）肾功能已明显下降，肾功能已明显下降，RRTRRT是最为重要的治疗手段。是最为重要的治疗手段。启动启动RRTRRT指征指征：容量负荷过重、高钾血症、代谢性酸中毒、：容量负荷过重、高钾血症、代谢性酸中毒、明显的尿毒症症状。明显的尿毒症症状。虽缺特异性证据，将虽缺特异性证据，将RRTRRT启动指征扩展至启动指征扩展至“支持性治疗支持性治疗”范范围。因为围。因为RIFLERIFLE衰竭期患者不接受衰竭期患者不接受RRTRRT者，有较高住院死亡者，有较高住院死亡率。率。最近研究提示，最近研究提示，ICUICU患者达该期的患者
8、达该期的AKIAKI仅仅14.2%14.2%接受接受RRTRRT。这。这些证据要求我们改变对这一疾病的认识与看法，是不是些证据要求我们改变对这一疾病的认识与看法，是不是肾肾脏支持疗法应用不足脏支持疗法应用不足还是延误了呢？还是延误了呢？13Loss and End-Stage Kidney DiseaseLoss and End-Stage Kidney Disease（丢失与（丢失与终末期肾病）终末期肾病）Uchino的近期研究提示，的近期研究提示，13.8%13.8%的的AKIAKI患者在出患者在出院时仍然需要院时仍然需要依赖透析治疗依赖透析治疗。有关这一个阶段的研究工作仍然十分的不足。有
9、关这一个阶段的研究工作仍然十分的不足。来自近期的急性肾衰竭实验网络提示，需要来自近期的急性肾衰竭实验网络提示，需要RRTRRT治疗的治疗的AKIAKI患者中患者中完全恢复者不足完全恢复者不足5050。14AKIAKI的流行病学与发病情况的流行病学与发病情况Hoste对7个ICU中5383名重症患者进行了AKI分析，结果提示：危险期者发生率12，死亡率8.8损伤期者发生率27，死亡率11.4衰竭期者发生率28，死亡率26.3%无AKI者总体死亡率仅为5.5%。15Uchino利用RIFLE对20196住院时间超24小时的患者进行了3年随访，分析该体系的预测能力达到R期者为10，住院死亡的OR值2
10、.5达到I期者为5，住院死亡的OR值5.4达到F期者为3.5，住院死亡的OR值10.1随着RIF分析的增高，患者死亡率几乎呈直线上升R组较无AKI者死亡率增加了2倍161 1、高度的器官特异性高度的器官特异性，能够区分肾实质、肾前、，能够区分肾实质、肾前、肾后性肾后性AKIAKI以及急性肾小球损伤。在临床实际工以及急性肾小球损伤。在临床实际工作中，最好而且可利用的用于区别肾实质性与肾作中，最好而且可利用的用于区别肾实质性与肾前性前性AKIAKI的实验方法就是的实验方法就是尿沉渣检查尿沉渣检查、肾小球滤肾小球滤过钠的排泄分数过钠的排泄分数。肾前性损伤时，尿沉渣是正常。肾前性损伤时，尿沉渣是正常的
11、，而肾实质性损伤时尿沉渣中可出现肾小管上的，而肾实质性损伤时尿沉渣中可出现肾小管上皮细胞、颗粒与白细胞或蜡样管型。皮细胞、颗粒与白细胞或蜡样管型。诊断诊断AKIAKI的理想生物标志特点的理想生物标志特点182 2、能够识别能够识别AKIAKI的病因的病因（低氧血症、毒素、脓毒（低氧血症、毒素、脓毒症、或这些因素的联合）；症、或这些因素的联合）；3 3、与肾活检组织学改变相关联与肾活检组织学改变相关联，也就是能够反，也就是能够反映肾活检组织学变化。映肾活检组织学变化。4 4、对于、对于早期肾损伤具有位点特异性早期肾损伤具有位点特异性、能确定不、能确定不同节段肾小管同节段肾小管 病变（病变（AKI
12、AKI的发病机制涉及到小管的发病机制涉及到小管的不同节段）。的不同节段）。5 5、相应的实验室、相应的实验室测定应该简单而且快捷测定应该简单而且快捷、准确、准确可靠、便宜而且易用，能进行大规模样本研究。可靠、便宜而且易用，能进行大规模样本研究。6 6、与肾小管损伤的程度相关与肾小管损伤的程度相关，对早期发现微小，对早期发现微小病变以及更严重损害的发作具有敏感性。这样的病变以及更严重损害的发作具有敏感性。这样的标志物应该在标志物应该在AKIAKI的全程可以进行监测，而且要的全程可以进行监测，而且要有一定的阈值以评价有一定的阈值以评价AKIAKI的进展与缓解。至目前的进展与缓解。至目前为止，尚没有
13、好的办法来评价与区别良性、轻度、为止，尚没有好的办法来评价与区别良性、轻度、中度、严重肾功能异常。中度、严重肾功能异常。7 7、测定手段应该、测定手段应该是非侵入性是非侵入性；AKI的血清标志物血清肌酐、尿素氮血清肌酐、尿素氮诊断早期诊断早期AKIAKI的的最常用标志最常用标志。不管是否存在少尿与否，。不管是否存在少尿与否，短期内血清肌酐浓度水平升高即可检测到短期内血清肌酐浓度水平升高即可检测到AKIAKI的发生，特别的发生，特别是严重少尿时。是严重少尿时。缺点缺点 ：不能确定是否肾小管坏死；不能确定是否肾小管坏死；变化晚于肾小球滤过率的丢失，即不敏感，一般变化晚于肾小球滤过率的丢失，即不敏感
14、，一般GFRGFR丢丢失失5050以上时才发生变化；以上时才发生变化；肾外因素的影响较大如年龄、性别、体重、脱水、营肾外因素的影响较大如年龄、性别、体重、脱水、营养状态、饮食；养状态、饮食；21中性粒细胞明胶酶相关脂笼蛋白中性粒细胞明胶酶相关脂笼蛋白Neutrophil Neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL)gelatinase-associated lipocalin(NGAL)25KD25KD蛋白质，共价键结合于人类中性粒细胞明胶酶，蛋白质，共价键结合于人类中性粒细胞明胶酶，是是AKIAKI敏感、特异、高度预示性的早期标志物。敏感、
15、特异、高度预示性的早期标志物。血清血清NGALNGAL测定可预示心肺旁路与造影剂后的测定可预示心肺旁路与造影剂后的AKIAKI发生情发生情况，也是重症脓毒症患者合并况，也是重症脓毒症患者合并AKIAKI敏感，但并不特异的生物敏感，但并不特异的生物标志。血清中标志。血清中NGALNGAL浓度水平浓度水平高于高于2525 g/lg/l时提示时提示AKIAKI。一种内源性肾功能标志物，一种内源性肾功能标志物，早于肌酐早于肌酐。它即可。它即可以有助于诊断肾功能异常，也有助于明确以有助于诊断肾功能异常，也有助于明确AKIAKI进展。进展。是内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，所有有核细是内源性半胱氨酸蛋白酶抑制
16、剂，所有有核细胞产生，衡定速度向血液中释放。较小分子量胞产生，衡定速度向血液中释放。较小分子量（13.3KD13.3KD）、带有正电荷，易滤过到原尿，近曲）、带有正电荷，易滤过到原尿，近曲小管完全吸收并分解代谢。小管完全吸收并分解代谢。反映重症患者合并反映重症患者合并AKIAKI时，时，较肌酐值早较肌酐值早24244848小时小时。也就是说它是早于肌酐的。也就是说它是早于肌酐的AKIAKI诊断指标之一。诊断指标之一。血清胱抑素血清胱抑素C C（Cystatin CCystatin C）23诊断诊断AKIAKI并不特异并不特异，因为它只是受损肾小球滤，因为它只是受损肾小球滤过率的早期标志物，而且
17、过率的早期标志物，而且不是不是肾小管损害。肾小管损害。血清胱抑素血清胱抑素C C独立于年龄、性别、种族、体重独立于年龄、性别、种族、体重指数、脱水状态，而且可以采用一种简单的指数、脱水状态，而且可以采用一种简单的nephelometricnephelometric方法进行测定。方法进行测定。由于它是产生速度十分衡定，测定其血清浓由于它是产生速度十分衡定，测定其血清浓度则可以反映肾小球滤过率水平，这并不受感染、度则可以反映肾小球滤过率水平，这并不受感染、肝病、炎症的影响。肝病、炎症的影响。尿液检查是各种肾脏病的诊断、定性临床特征、预测其临尿液检查是各种肾脏病的诊断、定性临床特征、预测其临床转归的
18、常规、非创伤性方法。床转归的常规、非创伤性方法。尿液中尿液中AKIAKI生物标志物应该生物标志物应该具备下列特点具备下列特点：1 1、可特异性地监测肾小管损害；、可特异性地监测肾小管损害；2 2、能早期发现肾脏损害（在血清肌酐与尿素氮升高以前）；、能早期发现肾脏损害（在血清肌酐与尿素氮升高以前）；3 3、它们的尿液中浓度水平必须与肾脏病的急性特点相关。、它们的尿液中浓度水平必须与肾脏病的急性特点相关。4 4、能预测肾脏病的进展与不良预后；、能预测肾脏病的进展与不良预后；5 5、有助于快速决定最佳治疗选择；、有助于快速决定最佳治疗选择；尿液是测定尿液是测定AKIAKI生物标志的临床标本生物标志的
19、临床标本1 1、坏死调亡、损伤或功能异常的肾小管细胞释、坏死调亡、损伤或功能异常的肾小管细胞释放的酶类，它们必须进入到尿液中；放的酶类，它们必须进入到尿液中；2 2、尿液中低分子量蛋白质（分子量小于、尿液中低分子量蛋白质（分子量小于40KD40KD），），尿中出现这些物质提尿中出现这些物质提 示近端肾小管重吸收能示近端肾小管重吸收能力的损害；力的损害；3 3、AKIAKI过程中肾脏产生的特异性蛋白质。过程中肾脏产生的特异性蛋白质。文献中推荐的文献中推荐的AKIAKI生物标志物分为生物标志物分为3 3类：类：肾小管不同位肾小管不同位，如细胞膜、溶酶体、细胞质，中，如细胞膜、溶酶体、细胞质，中含有
20、不同的酶类含有不同的酶类，很多酶只在某些细胞的部位才，很多酶只在某些细胞的部位才会表达，所以测定分析尿液中这些酶谱的变化，会表达，所以测定分析尿液中这些酶谱的变化，将有可能为我们提供有关肾小管损害部位、程度将有可能为我们提供有关肾小管损害部位、程度或大小、特性等较为详细的资料，或反映肾小管或大小、特性等较为详细的资料，或反映肾小管坏死或功能异常。坏死或功能异常。肾脏局部的尿酶学肾脏局部的尿酶学尿中水平升高提示肾小管上皮细胞的刷状缘损害，微尿中水平升高提示肾小管上皮细胞的刷状缘损害，微绒毛丢失。绒毛丢失。测定的技术难点测定的技术难点是这些物质相对不稳定是这些物质相对不稳定（尿液收集后（尿液收集后
21、4 4小时内必须完成测定），而且需要对尿小时内必须完成测定），而且需要对尿液中的干扰物质进行事先的预处理，这种处理可能需液中的干扰物质进行事先的预处理，这种处理可能需要层析柱滤过。要层析柱滤过。肾小管刷状缘酶：硷性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、肾小管刷状缘酶：硷性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、alaninealanine氨基肽酶氨基肽酶GSTGST：近端肾小管上皮细胞合成；近端肾小管上皮细胞合成；GSTGST：远端小管合成。远端小管合成。根据它们在尿液中的表达来判断小管损伤根据它们在尿液中的表达来判断小管损伤的部位。尿标本的正确收集贮存需要加入一定的的部位。尿标本的正确收集贮存需要加入一定的酶活性稳定剂。酶活
22、性稳定剂。胞浆酶类：谷氨酰转肽酶的同功酶胞浆酶类：谷氨酰转肽酶的同功酶近端肾小管上皮细胞溶酶体近端肾小管上皮细胞溶酶体内最具活性的糖苷酶，内最具活性的糖苷酶，可特异性反映肾小管损害，分子量较大（大于可特异性反映肾小管损害，分子量较大（大于130KD130KD），排除了肾小球滤过到尿液的可能。活动），排除了肾小球滤过到尿液的可能。活动性肾脏病病程中，尿中性肾脏病病程中，尿中NAGNAG水平持续性增高。尿中水平持续性增高。尿中NAGNAG活性增加提示肾小管细胞损害。活性增加提示肾小管细胞损害。持续高水平的持续高水平的尿尿NAGNAG提示预后不良提示预后不良。溶酶体酶：溶酶体酶：NAGNAG尿液酶类
23、谱尿液酶类谱是肾小管损害相当是肾小管损害相当敏感的标志敏感的标志，与血清肌，与血清肌酐上升、酐上升、GFRGFR下降相关。下降相关。尿酶谱变化尿酶谱变化早于早于肾小管性蛋白尿，更敏感。肾小管性蛋白尿，更敏感。尿酶谱特点对于尿酶谱特点对于分析肾小管损伤的时间分析肾小管损伤的时间有一定的帮助，有一定的帮助，因为丙氨酸氨基肽酶、丰含半胱氨酸蛋白（因为丙氨酸氨基肽酶、丰含半胱氨酸蛋白（CYR61CYR61）在肾）在肾损伤的第一天就可以出现，损伤的第一天就可以出现，AKIAKI的后期下降，那怕肾损害的后期下降，那怕肾损害依然在持续。依然在持续。31肾小管释放酶的敏感阈值较低，尿酶谱肾小管释放酶的敏感阈值
24、较低，尿酶谱实用性受到很大限实用性受到很大限制制，酶释放虽然肯定与肾损伤有关，但，酶释放虽然肯定与肾损伤有关，但不能确定不能确定其原因与其原因与是否可逆性。是否可逆性。肾功能的标准血液标志物肾功能的标准血液标志物升高前升高前4 4天即可天即可发现尿酶谱的变化，发现尿酶谱的变化，确认那些确认那些AKIAKI的高危患者，的高危患者，便于早期采用干预性措施便于早期采用干预性措施。低分子量蛋白质（小于低分子量蛋白质（小于40KD40KD）由多种细胞产生、通过肾小）由多种细胞产生、通过肾小球滤膜进入到尿液，在近曲小管完全重吸收。尿液中低分球滤膜进入到尿液，在近曲小管完全重吸收。尿液中低分子量蛋白质水平升
25、高提示（小管蛋白尿）这些蛋白的滤过子量蛋白质水平升高提示（小管蛋白尿）这些蛋白的滤过负荷过大，或者小管功能异常损害。负荷过大，或者小管功能异常损害。反映近端肾小管受反映近端肾小管受损的最好尿低分子标志物包括损的最好尿低分子标志物包括 1 1、2 2微球蛋白、视黄醇结微球蛋白、视黄醇结合蛋白合蛋白RBPRBP、胱抑素、胱抑素C C。尿液中低分子量蛋白质：尿液中低分子量蛋白质：1 1、2 2微球蛋白、视黄微球蛋白、视黄醇结合蛋白醇结合蛋白RBPRBP、胱抑素、胱抑素C C 1 1微球蛋白（微球蛋白（31KD31KD）：肝脏合成后快速结合到血清免：肝脏合成后快速结合到血清免疫球蛋白疫球蛋白A A的蛋
26、白质。非结合游离态可自由通过肾小球的蛋白质。非结合游离态可自由通过肾小球滤过膜，并被近端小管上皮重吸收。滤过膜，并被近端小管上皮重吸收。2-2-微球蛋白（微球蛋白（12KD12KD）：与组织相容抗原具有同源性的：与组织相容抗原具有同源性的蛋白质。可自由通过肾小球。尿液中浓度增高提示肾脏蛋白质。可自由通过肾小球。尿液中浓度增高提示肾脏毒性效应（造影剂）。但它并不是一个预测需要毒性效应（造影剂）。但它并不是一个预测需要RRTRRT的的良好指标。检测这一物质的最大困难在于它在良好指标。检测这一物质的最大困难在于它在不同不同PHPH值值的尿液的稳定性是不同的尿液的稳定性是不同，低于，低于6 6时更差。
27、在硷性环境中时更差。在硷性环境中它的稳定性明显改善。它的稳定性明显改善。RBPRBP：与血浆中前白蛋白具有一定的结合能力，转运维：与血浆中前白蛋白具有一定的结合能力，转运维生素生素A A。易通过肾小球，完全由肾小管重吸收。即使肾。易通过肾小球，完全由肾小管重吸收。即使肾小管重吸收能力的轻微下降也可以导致尿中小管重吸收能力的轻微下降也可以导致尿中RBPRBP浓度升浓度升高。高。与与 2 2微球蛋白相比，微球蛋白相比，RBPRBP的优点就在于它在低的优点就在于它在低PHPH值环值环境下仍然保持稳定境下仍然保持稳定。胱抑素胱抑素C C（13KD13KD）：易于通过肾小球、肾小管重吸收并：易于通过肾小
28、球、肾小管重吸收并代谢，而不被肾小管分泌。代谢，而不被肾小管分泌。胱抑素胱抑素C C在尿中的浓度很低，不受非肾脏因素的影响，在尿中的浓度很低，不受非肾脏因素的影响，如年龄、体重指数。由于它不受生理节奏的影响，所以一如年龄、体重指数。由于它不受生理节奏的影响，所以一次尿标本测定即可。次尿标本测定即可。尿液中胱抑素尿液中胱抑素C C肌酐比值是肾小管功能异常的一个良肌酐比值是肾小管功能异常的一个良好标志。肾小管功能受损时，尿中胱抑素好标志。肾小管功能受损时，尿中胱抑素C C的浓度水平可以的浓度水平可以比正常值高比正常值高200200倍。倍。AKIAKI患者尿中胱抑素患者尿中胱抑素C C排泄水平升高预
29、示排泄水平升高预示患者不良预后，早期即需要患者不良预后，早期即需要RRTRRT。稳定性好稳定性好，可进行常规贮，可进行常规贮存。存。36尿中尿中AKIAKI特异性标志物可以分为下面三类：特异性标志物可以分为下面三类：1 1、与、与AKIAKI相关的特异性基因表达的产物相关的特异性基因表达的产物2 2、尿液中细胞因子与趋化因子、尿液中细胞因子与趋化因子3 3、肾小管的结构与功能蛋白质、肾小管的结构与功能蛋白质肾脏产生的肾脏产生的AKIAKI特异性标志物特异性标志物CYR6161：富丰半胱氨酸的肝素结合蛋白，密切结合富丰半胱氨酸的肝素结合蛋白，密切结合在细胞与细胞外基质。作为细胞信号分子完成很多功
30、能，在细胞与细胞外基质。作为细胞信号分子完成很多功能，在组织修复与新生血管过程中起到保护作用。在组织修复与新生血管过程中起到保护作用。肾脏缺血后，可诱导肾小管上皮表达肾脏缺血后，可诱导肾小管上皮表达CYR61mRNACYR61mRNA。肾脏缺血（肾脏缺血（3030分钟）后的分钟）后的3 36h6h尿中表达上升尿中表达上升，6 69h9h达达到高峰并维持到高峰并维持24h24h，然后下降，虽然损害依然存在。由，然后下降，虽然损害依然存在。由于它诱导速度很快，于它诱导速度很快，CYR61CYR61很可能会成为一个肾损害的很可能会成为一个肾损害的早期标志物早期标志物，有助于建立有效保护性治疗。，有助
31、于建立有效保护性治疗。与与AKIAKI相关的特异性基因表达的产物相关的特异性基因表达的产物NGALNGAL：肾脏缺血、脓毒症、肾毒性物质可诱导肾脏缺血、脓毒症、肾毒性物质可诱导NGALNGAL基因基因表达。表达。NGALNGAL的生理作用尚不清楚。的生理作用尚不清楚。肾脏缺血时肾脏缺血时NGALNGAL在多种不同的肾单位多处可上调表达，在多种不同的肾单位多处可上调表达，近端小管增生细胞聚集。受损的肾小管表达近端小管增生细胞聚集。受损的肾小管表达NGALNGAL，可诱导再，可诱导再上皮化、降低凋亡。上皮化、降低凋亡。心脏术后心脏术后2hNGAL2hNGAL即上升，尿中早于血清即上升，尿中早于血清
32、。血清与尿液中。血清与尿液中NGALNGAL的升高与血清肌酐水平密切相关。提示尿的升高与血清肌酐水平密切相关。提示尿NGALNGAL浓度是浓度是一种敏感、良好预测性、早期的标志物，区别肾前性肾功能一种敏感、良好预测性、早期的标志物，区别肾前性肾功能异常与异常与AKIAKI或慢性肾脏病。或慢性肾脏病。39KIMKIM1 1：肾小管蛋白质，肾小管蛋白质，健康人测不到健康人测不到。近端肾小管。近端肾小管缺血与急性毒性时检测到。尿中缺血与急性毒性时检测到。尿中KIMKIM1 1的外功能域是人类的外功能域是人类AKIAKI的特异性、敏感性、有前途的标志物，不受尿液理化物的特异性、敏感性、有前途的标志物，
33、不受尿液理化物性的影响。性的影响。肾小管受损后第肾小管受损后第1 1天天KIMKIM1 1升高至少升高至少5 5倍以上，而血清倍以上，而血清肌酐与尿素氮晚到受损后第肌酐与尿素氮晚到受损后第3 3天才升高天才升高。心脏手术后几个小。心脏手术后几个小时就会检测到时就会检测到KIMKIM1 1在尿液中大幅增长。尿在尿液中大幅增长。尿KIMKIM1 1排泄水排泄水平升高对于检测肾脏缺血相当有特异性，而且几乎独立于平升高对于检测肾脏缺血相当有特异性，而且几乎独立于慢性肾病的类型或尿道感染。慢性肾病的类型或尿道感染。对于对于AKIAKI患者而言，高水平患者而言，高水平KIMKIM1 1预示患者的预后较差。
34、预示患者的预后较差。40炎症性细胞因子：炎症性细胞因子：Gro-、ILIL6 6、ILIL8 8、与、与ILIL1818在在AKIAKI诊断中的价值有待进一步确定，虽然它们可能会在诊断中的价值有待进一步确定，虽然它们可能会在AKIAKI不同不同阶段有所变化。因为重症患者特别是脓毒症时均会升高。阶段有所变化。因为重症患者特别是脓毒症时均会升高。缺乏特异性。缺乏特异性。尿液中细胞因子与趋化因子尿液中细胞因子与趋化因子41Gro-：鼠角质细胞来源化学趋化因子同源类似物。鼠角质细胞来源化学趋化因子同源类似物。小鼠肾缺血时，小鼠肾缺血时，1818个被选细胞因子与化学趋化因子中，它个被选细胞因子与化学趋化
35、因子中，它是血清与尿液中第一个高表达、持续时间最长的一个。是血清与尿液中第一个高表达、持续时间最长的一个。缺血后缺血后3 3小时，其在血清与尿液中的浓度达到峰值，小时，其在血清与尿液中的浓度达到峰值，然而，组织学变化然而，组织学变化1 1小时后即很明显，血清肌酐上升却在小时后即很明显，血清肌酐上升却在缺血开始缺血开始1212小时之后。测定尿液小时之后。测定尿液Gro 可早期诊断缺血可早期诊断缺血诱导的诱导的AKIAKI、预示、预示AKIAKI的进展。需要的进展。需要RRTRRT的肾移植者尿液中的肾移植者尿液中其浓度也明显升高，而移植后肾功能正常者却不高。其浓度也明显升高，而移植后肾功能正常者却
36、不高。42IL18：促炎症细胞因子，多种组织缺血损害、炎症促炎症细胞因子，多种组织缺血损害、炎症过程中的介导物质。可趋化中性粒细胞、在脓毒症的病理过程中的介导物质。可趋化中性粒细胞、在脓毒症的病理生理过程中起到一定的作用。生理过程中起到一定的作用。在缺血性肾小管坏死动物模型，除了中性粒细胞的作在缺血性肾小管坏死动物模型，除了中性粒细胞的作用之外，用之外，caspasecaspase1 1介导的细胞内介导的细胞内ILIL1818活化参与了活化参与了AKIAKI的损害过程。这两种因子的来源是缺血的小管上皮细胞。的损害过程。这两种因子的来源是缺血的小管上皮细胞。43缺血与肾毒性导致的缺血与肾毒性导致
37、的AKIAKI时，测定尿中时，测定尿中ILIL1818是一种简单、是一种简单、可靠、便宜的早期检测手段。可靠、便宜的早期检测手段。在诊断在诊断AKIAKI时，时，ILIL1818的尿液浓度测定的敏感率与特异率的尿液浓度测定的敏感率与特异率均在均在9090以上。以上。在不同重症患者人群中、包括心脏手术后的儿童，尿中在不同重症患者人群中、包括心脏手术后的儿童，尿中ILIL1818升高发生于升高发生于AKIAKI诊断之前的诊断之前的24244848小时，而且与临床小时，而且与临床状况的恶化相关。状况的恶化相关。44F F肌动蛋白：肌动蛋白：近端肾小管的顶端膜对缺血十分敏感，发近端肾小管的顶端膜对缺血
38、十分敏感，发生快速（生快速（5 5分钟内）、时间依赖性结构变化（源于微绒毛分钟内）、时间依赖性结构变化（源于微绒毛内肌动蛋白解聚）。内肌动蛋白解聚）。肌动蛋白去聚合因子（肌动蛋白去聚合因子（ADFADF，19KD19KD）：）：磷酸化蛋白质结合磷酸化蛋白质结合性肌动蛋白，对肌动蛋白解聚动力过程具有调节作用。缺性肌动蛋白，对肌动蛋白解聚动力过程具有调节作用。缺血引起血引起PHPH的下降，导致的下降，导致PHPH依赖性依赖性ADFADF去磷酸化进而激活该去磷酸化进而激活该蛋白质，导致细胞顶膜部位蛋白质，导致细胞顶膜部位F F肌动蛋白的贴覆、去聚合、肌动蛋白的贴覆、去聚合、脱落，成为微绒毛破坏的原因
39、。在生理环境下，尿中均测脱落，成为微绒毛破坏的原因。在生理环境下，尿中均测不到不到ADFADF与肌动蛋白，低氧后与肌动蛋白，低氧后3030分钟尿中即可发现这两种分钟尿中即可发现这两种物质。物质。肾小管的结构与功能蛋白质肾小管的结构与功能蛋白质45NHE3NHE3（钠氢转换子（钠氢转换子3 3）：）：是肾小管上最为丰富的钠转是肾小管上最为丰富的钠转运子，定位于肾脏近端肾小管上皮细胞的项膜、顶膜下的运子，定位于肾脏近端肾小管上皮细胞的项膜、顶膜下的内涵体，可吸收肾小球滤液中内涵体，可吸收肾小球滤液中60607070的钠与碳酸氢盐。的钠与碳酸氢盐。AKIAKI时肾小管内时肾小管内重吸收钠能力下降重吸
40、收钠能力下降提示该因子丢失。提示该因子丢失。尿液中尿液中NHE3NHE3水平升高认为是急性肾小管损害的一个标志，水平升高认为是急性肾小管损害的一个标志，可用于区别可用于区别缺血、中毒性缺血、中毒性AKIAKI与其它肾脏疾病或肾前性损与其它肾脏疾病或肾前性损害。害。46一个共同的共识是，到目前为止，尚没有一个标志物可一个共同的共识是，到目前为止，尚没有一个标志物可以确认肾脏内不同部位的损害，评价以确认肾脏内不同部位的损害，评价AKIAKI的严重程度，预的严重程度，预测测AKIAKI的临床预后。较为普遍的方法就是，采用一组蛋白的临床预后。较为普遍的方法就是，采用一组蛋白质标志物来反映肾小管功能正常
41、不正常，确认受损的质标志物来反映肾小管功能正常不正常，确认受损的肾单位部位，而不是用一个单一的标志物。这些蛋白质肾单位部位，而不是用一个单一的标志物。这些蛋白质来源的部位不同，在肾脏内的表达水平不同，尿液浓度来源的部位不同，在肾脏内的表达水平不同，尿液浓度也不同。它们的敏感性、特异性、采用的技术与费用方也不同。它们的敏感性、特异性、采用的技术与费用方面也不相同。面也不相同。血清与尿液中共同表现的血清与尿液中共同表现的AKIAKI标志物标志物47蛋白质组谱将有可能在数个领域内应用：蛋白质组谱将有可能在数个领域内应用：1 1、区别、区别AKIAKI的类型、病因；的类型、病因；2 2、区别良性、轻度
42、、中度、重度急性肾功能异常；、区别良性、轻度、中度、重度急性肾功能异常；3 3、确定肾损伤的发病时间，持续时间，以及肾损、确定肾损伤的发病时间，持续时间，以及肾损害进展的预后。下面是最有希望的蛋白质组：害进展的预后。下面是最有希望的蛋白质组：48用于用于AKIAKI的早期诊断与鉴别诊断：的早期诊断与鉴别诊断：1 1、血清胱抑素、血清胱抑素C C升高、尿中升高、尿中ILIL1818胱抑素胱抑素C CKIMKIM1 1浓度升高；浓度升高；2 2、血清中胱抑素、血清中胱抑素C C升高、尿中升高、尿中ILIL1818NGALNGALGSTGST 浓度升高；浓度升高；用于预测用于预测AKIAKI的进展时
43、：的进展时：1 1、尿中肌动蛋白、尿中肌动蛋白、ILIL6 6、ILIL8 8浓度升高；浓度升高；2 2、尿中肌动蛋白、尿中肌动蛋白ILIL6 6ILIL8 8 谷氨酰谷氨酰转肽酶浓度升高；转肽酶浓度升高；用于评价用于评价AKIAKI的严重程度时：的严重程度时：尿液中尿液中NAGNAGKIMKIM1 1浓度升高，浓度升高，用于预测用于预测AKIAKI死亡率时：死亡率时：尿中尿中KIMKIM1 1ILIL1818NAGNAG浓度升高；浓度升高；值得强调的是，值得强调的是，AKIAKI发病率较高，死亡率高，在发病率较高，死亡率高，在临床上是一个持续进行性问题。虽然进行较为临床上是一个持续进行性问题。虽然进行较为深入的研究，但仍然没有发现一个单一的生物深入的研究，但仍然没有发现一个单一的生物标志物来解释标志物来解释AKIAKI的全部过程。目前标准的的全部过程。目前标准的AKIAKI实验室诊断方法仍然是基于血清肌酐浓度水平实验室诊断方法仍然是基于血清肌酐浓度水平之上，但已经证实血清肌酐存在不完整性、不之上，但已经证实血清肌酐存在不完整性、不足。足。THANKTHANK YOUYOU FORFOR YOURYOUR ATTENTIONATTENTION
