1、1ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC一线治疗一线治疗及脑转移数据及脑转移数据更新更新 2 2009 2005年之前 2005-2009 2009-2015 2015之后肺癌临床治疗策略发生相应变革 化疗 化疗+靶向治疗靶向治疗+化疗靶向治疗+化疗+免疫治疗分子治疗时代3驱动基因靶向治疗带来生存获益 -LCMC研究Kris MG,et al.JAMA 2014;311:1998-20064LCMC分层研究结果Kris MG,et al.JAMA 2014;311:1998-2006EGFREGFR敏感患者敏感患者-mOSmOS为为4.04.0年年 ALKALK阳性患者阳性患者-mOSmOS
2、达到达到4.34.3年年其他其他EGFREGFR突变人群突变人群mOSmOS为为3.33.3年年5ALK抑制剂在NSCLC中的发展历程2011年年FDA批准批准ALK+NSCLC 2013年获年获CFDA批准批准ALK+NSCLC 2015年年FDA批准批准ROS1+NSCLC6PROFILE 1014PROFILE 1014研究设计研究设计主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOG PS 02病灶可测量经治疗稳定的脑转移患经治疗稳定的脑转移患者可入组者可入组N=343克唑替尼克唑替尼 250 mg BID 250 mg BID
3、 PO,PO,连续用药连续用药(N=172)(N=172)培美曲塞培美曲塞 500 mg/m500 mg/m2 2 +顺铂顺铂 75 mg/m 75 mg/m2 2 或卡或卡铂铂 AUC 56 AUC 56 q3w,q3w,6 6个周期个周期(N=171)(N=171)研究终点主要终点 PFS(RECIST v1.1,IRR审核)次要终点 ORR OS 安全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30,LC13,EQ-5D)随机分组疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c aALK状态由中心实验室检测，采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kitb分
4、层因素：ECOG PS(0/1 vs.2)，亚洲人 vs.非亚洲人，脑转移（有 vs.无）cIRR审核b 研究时间：2011-01 2013-07Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:2167777 克唑替尼组克唑替尼组(N=172)化疗组化疗组(N=171)事件事件,n(%)100(58)137(80)中位中位,月月10.97.0HR(95%CI)0.45 (0.350.60)Pa0.001PFS概率(%)10080604020005101520253035时间(月)17212065381971017110536122100风险人数克唑替尼组化疗组So
5、lomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777PROFILE 1014PROFILE 1014临床试验结果临床试验结果a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验8克唑替尼起效快，缓解持续时间是化疗的克唑替尼起效快，缓解持续时间是化疗的2 2倍倍 克唑替尼克唑替尼(N=172)化疗化疗a(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)ORR 95%置信区间置信区间 CI67813753治疗差异治疗差异,%95%Cib29 2039Pb 0.0001到达缓解的中位时间到达缓解的中位时间,c 周周 6.112.1数值范围数值范围2.741.45.136.
6、7缓解持续中位时间缓解持续中位时间,c,d 周周49.022.995%CIe35.160.018.025.1ORR(95%exact CI;%)74%45%01020304050607080克唑替尼化疗A交叉至克唑替尼组之前bPearson 2 test C客观缓解的患者 dKaplanMeier methodeBrookmeyerCrowley methodMok T,et al.Poster presented at ASCO 2014(Abstract 8002)9Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777次要终点：次要终点：OSOS（至分
7、析（至分析PFSPFS时）时）原因分析原因分析：1、仅有、仅有90/343（26%）的的死亡死亡2、70%的化疗组交叉到的化疗组交叉到Crizotinib组组10根据RPSFTM模型检验OS差异，克唑替尼组死亡风险明显优于化疗组死亡风险明显优于化疗组11n(%)克唑替尼组(n=171)化疗组(n=169)b不良事件任何级别3/4级任何级别3/4级视觉异常c122(71)1(1)16(9)0腹泻105(61)4(2)22(13)1(1)水肿d83(49)1(1)21(12)1(1)呕吐78(46)3(2)60(36)5(3)便秘74(43)3(2)51(30)0转氨酶升高d61(36)24(14
8、)22(13)4(2)上呼吸道感染d55(32)021(12)1(1)腹痛d45(26)020(12)0味觉障碍45(26)09(5)0头痛37(22)2(1)25(15)0发热32(19)018(11)1(1)眩晕d31(18)017(10)2(1)肢体末端疼痛27(16)012(7)0任何原因引起的克唑替尼组比化疗组发生率绝对值高5%的不良事件aa15%的患者未校正两组间治疗时间的差异 b交叉至克唑替尼组之前；c组合名称包括视力损伤，闪光，视物模糊，飞蚊症，视敏度下降复视，畏光d组合名称Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677712n(%)n
9、(%)克唑替尼组克唑替尼组(n=171)(n=171)化疗组化疗组(n=169)(n=169)b b不良事件任何级别3/4级任何级别3/4级疲乏49(29)5(3)65(38)4(2)中性粒细胞减少c36(21)19(11)51(30)26(15)口腔炎c24(14)1(1)34(20)2(1)无力22(13)041(24)2(1)贫血c15(9)054(32)15(9)白细胞减少c12(7)3(2)26(15)9(5)血小板减少c2(1)031(18)11(7)任何原因引起的化疗组比克唑替尼组发生率绝对值高5%的不良事件aa15%的患者未校正 两组间治疗时间的差异b交叉到克唑替尼组之前c组合
10、名称Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677713患者报告结果患者报告结果：总体总体生活质量和功能模块（生活质量和功能模块（QLQ-C30）Solomon BJ,et al.N Engl J Med Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:2167772014;371:216777*P0.001;P0.05105051015与基线相比的平均变化克唑替尼组化疗组*改善总体生活质量躯体功能社交功能角色功能认知功能情感功能一线克唑替尼治疗显著改善患者的情感功能和总体生活质量；而一线接受化疗的患者，总体生活质量显著下
11、降14结结 论论1 1、克唑替尼针对ALK阳性NSCLC的疗效可被不同临床研究重复，（ORR：60%-74%；DCR 83%-90%;PFS：7.7-10.9个月）2 2、对于未经治疗的ALK阳性NSCLC患者，克唑替尼在无进展生存期、客观缓解率、减轻肺癌症状以及改善整体生活质量方面均优于培美曲塞联合铂类化疗。EnriquetaEnriqueta FelipFelip,et al.2015 ASCO 8101#.,et al.2015 ASCO 8101#.15Desired OutcomesEstablish efficacy of crizotinib in 1st-line ALK-po
12、sitive advanced NSCLC in East AsiaCompletion of trial required to support XALKORI post approval commitment Enrollment Criteria ALK-positive locally advanced/metastatic non-squamous NSCLC No prior treatment for advanced diseaseStratification ECOG PS 0-1 vs 2Crizotinib250 mg BID on acontinuous dosing
13、schedulePem/Cisplatin or Pem/CarboplatinIV Day 1,21-day cycleN200Study A8081029 DesignDesign&Logistics Randomized,open-label study Study Start:FSFV on 29 Sep 2012Enrollment:China,Hong Kong,Taiwan,Thailand,and MalaysiaEndpoints1:PFS independent radiology review2:ORR,OS,OS at 1-yr and 18 mo,DR,DCR at
14、12 wks,TTR,Safety,TTD,QoLRANDOMIZATION100100PROFILE 1029 Phase 3 Study Design:Crizotinib1st-line Study ALK-positive NSCLC in East AsiaPrimary Endpoint：PFS Secondary Endpoints：ORR,OS,DCR at 12 weeks and so on16中国中国ALKALK阳性患者回顾性分析阳性患者回顾性分析17中国数据一：上海胸科中国数据一：上海胸科ALKALK阳性患者回顾性分析阳性患者回顾性分析 6767例中国患者，中位例中国患
15、者，中位PFS PFS 10.310.3个月个月 (95%CI:8.6-(95%CI:8.6-12.0)12.0)1 1年生存期：年生存期：78%78%Shaohua Cui,et al.Med Oncol(2015)32:18018中国数据一：克唑替尼疗效与治疗线数中国数据一：克唑替尼疗效与治疗线数一线治疗14.314.3个月个月 vs 二线/三线治疗10.0个月Shaohua Cui,et al.Med Oncol(2015)32:18019中国数据中国数据二：广东省人民医院回顾分析二：广东省人民医院回顾分析回顾性分析68例ALK阳性NSCLC患者，接受克唑替尼后的疗效分为克唑替尼一线治疗
16、组（22例）；二线治疗组（29例）；二线及以上治疗组（46例）Jinji,Yang,et al.2015 ASCO Abs:1913920Jinji,Yang,et al.2015 ASCO Abs:19139与化疗相互序贯时与化疗相互序贯时克唑替尼一线治疗疗效优于二三线克唑替尼一线治疗疗效优于二三线21小小结结ALK阳性NSCLC患者一线使用克唑替尼治疗，可以达到最佳的疗效的生活质量，实现最大的治疗获益！中国患者回顾性分析显示，克唑替尼一线治疗一线治疗可能获得更佳疗效。ORR 82%mPFS 13.8-14.3个月22以往关于克唑替尼和以往关于克唑替尼和脑转移脑转移的认识的认识服药5小时后C
17、SF浓度为0.0026mol/L，CSF/Plasma=0.0026，低于体外IC50浓度的170倍。23PROFILE 1005，PROFILE 1007临床研究，回顾性临床研究评价Crizotinib在脑转移患者中的获益情况。J Clin Oncol 33:1881-1888.2015 by American Society of Clinical Oncology24试验设计试验设计251.未治疗的脑转移患者中：未治疗的脑转移患者中：12周时的系统病灶控制率为63%，颅内病灶的控制率为56%颅内病灶进展时间为7个月，系统个月，系统病灶进展时间为12.5个个月月2.治疗过的脑转移患者中：治
18、疗过的脑转移患者中：12周时的系统病灶控制率为65%，颅内病灶的控制率为62%颅内病灶进展时间为13.2个月，系统个月，系统病灶进展时间为14个个月月J Clin Oncol 33:1881-1888.2015 by American Society of Clinical Oncology26 CNS是克唑替尼治疗过程中最常出现的进展部位，无论是新病灶的出现还是原转移灶的进展。ALK阳性脑转移的患者，无论是否接受过治疗，接受克唑替尼治疗都能有效控制全身以及颅内病灶的发展。J Clin Oncol 33:1881-1888.2015 by American Society of Clinica
19、l Oncology27Intracranial Efficacy of First-line Crizotinib vs.Chemotherapy in ALK-positive NSCLC一线克唑替尼对比化疗对于颅内转移的疗效一线克唑替尼对比化疗对于颅内转移的疗效（PROFILE1014）BJ Solomon,1 F Cappuzzo,2 E Felip,3 F Blackhall,4 DB Costa,5 D-W Kim,6 K Nakagawa,7,Melbourne,Australia;2Istituto Toscano Tumori,Livorno,Italy;3Vall dHeb
20、ron University Hospital and Vall dHebron Institute of Oncology(VHIO),Barcelona,Spain;4Manchester University and The Christie Hospital NHS Foundation Trust,Manchester,UK;5Beth Israel Deaconess Medical Center,HarvaY-L Wu,8 T Mekhail,9 J Paolini,10 J Tursi,10 T Usari,10 KD Wilner,11 P Selaru,11 T Mok12
21、 1Peter MacCallum Cancer Centrerd Medical School,Boston,MA,USA;6Seoul National University Hospital,Seoul,South Korea;7Kinki University,Osaka,Japan;8Guangdong Lung Cancer Institute,Guangzhou,China;9Florida Hospital Cancer Institute,Orlando,FL,USA;10Pfizer Oncology,Milan,Italy;11Pfizer Oncology,La Jol
22、la,CA,USA;12State Key Laboratory of South China,Hong Kong Cancer Institute,The Chinese University of Hong Kong,Shatin,ChinaAbstract 123828整体人群及基线时有整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效无脑转移的系统疗效 PFS HR0.450.40.51(95%CI)(0.350.60)(0.230.69)(0.380.69)Pc0.0010.0010.001克唑替尼显著降低ITT人群，基线时有/无脑转移人群的疾病进展风险 基线特征：克唑替尼组与化疗组均有基线特征
23、：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移患者在随机入组时，伴有脑转移aBy IRR;bat baseline;ctwo-sided log-rank test(ITT population:stratified;patient subgroups with/without baseline brain metastases:unstratified);dcrizotinib vs.chemotherapy;etwo-sided Pearson 2 test29整体人群及基线时有整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效无脑转移的系统疗效 ORR克唑替尼显著提高ITT人群，基线时有
24、/无脑转移人群的疾病有效缓解率 基线特征：克唑替尼组与化疗组均有基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移患者在随机入组时，伴有脑转移aBy IRR;bat baseline;ctwo-sided log-rank test(ITT population:stratified;patient subgroups with/without baseline brain metastases:unstratified);dcrizotinib vs.chemotherapy;etwo-sided Pearson 2 test30克唑替尼组在颅内病灶克唑替尼组在颅内病灶PDP
25、D前前/后的治疗持续时间后的治疗持续时间30 颅颅内进展后治疗持续时间内进展后治疗持续时间 :a a 中位中位 20.4 20.4周周(range:3.384.4)(range:3.384.4)aAmong the 22 patients receiving crizotinib for 3 weeks beyond intracranial PD 31Kimberly L，et al.Journal of clinical oncology 2015.62.0138最新最新研究：有研究：有ALKALK基因重排的基因重排的NSCLCNSCLC患者中，发生脑患者中，发生脑转移后转移后中位中位总生
26、存期超过了总生存期超过了4 4年年32入组患者及方法：入组患者及方法：回顾回顾性分析来自性分析来自6 6个中心的个中心的9090位脑转移位脑转移ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC患者：患者：8484位接受过放射治疗（位接受过放射治疗（SRSSRS或或WBRTWBRT）联合）联合ALK-TKIALK-TKI治疗，治疗，6 6位位仅接受仅接受ALK-TKIALK-TKI治疗治疗评价终点：颅内病灶评价终点：颅内病灶PFSPFS和和OSOS8484例患者接受过克唑替尼治疗，例患者接受过克唑替尼治疗，4141例患者接受过二代例患者接受过二代ALK-TKIALK-TKI治疗（治疗（Ceritinib
27、Ceritinib，N=21N=21；AP26113 N=16AP26113 N=16；ALECTINIB N=2ALECTINIB N=2；X-396 X-396，N=2N=2）Kimberly L，et al.Journal of clinical oncology 2015.62.0138研究设计研究设计33有有ALKALK基因重排患者发生脑转移后基因重排患者发生脑转移后中位中位总总生存期长达生存期长达49.549.5月月，颅内颅内病灶无进展时间病灶无进展时间为为11.911.9月月。Kimberly L，et al.Journal of clinical oncology 2015.6
28、2.01381.这些患者确诊脑转移之后有93.3%接受了脑部放疗。34伴有颅外远处转移的患者，生存期显著缩短（32.6m vs.not reached,P=0.003)；KPS评分是OS的强预测因素，KPS 90-100，OS为54.8m；KPS 70-80，OS为27.8m；KPS70，OS为3.5m（P0.001）Kimberly L，et al.Journal of clinical oncology 2015.62.0138单纯脑转移患者生存期长于同时伴有脑外转移者单纯脑转移患者生存期长于同时伴有脑外转移者发生脑转移时，身体状况好者优于身体状况较差者发生脑转移时，身体状况好者优于身体状
29、况较差者35诊断时颅内病灶的数量，与长期生存未见显著相关；在使用ALK-TKI前，即出现脑转移的NSCLC患者，生存期较接受ALK-TKI治疗过程中出现脑转移的患者更长，提示：应用放疗加强对CNS病灶的控制，是影响OS的重要因素Kimberly L，et al.Journal of clinical oncology 2015.62.0138炉内病灶数量与长期生存无显著相关；炉内病灶数量与长期生存无显著相关；用用ALKALK靶向治疗的时机对生存有很大的影响。靶向治疗的时机对生存有很大的影响。3620162016年最新年最新 NCCN NCCN指南指南 V3中ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC中脑转移中脑转移PDPD后治疗更新后治疗更新继续使用继续使用ALK-I推荐推荐Ceritinib/Alectinib37结结 论论37p一线克唑替尼治疗，对于无论是否在基线时存在脑转移的ALK阳性NSCLC，均显示出了良好的疗效 12周时，颅内病灶的疾病控制率达到56%；对于基线时有脑转移的患者，PFS达到9.0个月；对于接受克唑替尼治疗的患者，颅内病灶进展后治疗持续时间，中位20.4周p对于伴有脑转移的ALK阳性患者，ALK抑制剂克唑替尼，联合放疗，可以获得49.549.5个月个月的长期生存。
