1、非线性回归和统计矩原理优选非线性回归和统计矩原理可转化为线性的非线性可转化为线性的非线性 指数函数模型 指数函数模型：Y1=A1ebX 上式两边取对数：lnY1=lnA1+bX 令Y=lnY1，lnA1=A 原模型化为标准的线性回归模型：Y=A+bX可转化为线性的非线性可转化为线性的非线性 幂函数模型 幂函数模型：Yi=AXib 上式两边取对数：lnYi=lnA+blnXi 令Y=lnYi,A=lnA,X=lnXi，原模型化为标准的线性回归模型：Y=A+bX不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性 非线性最小二乘法非线性最小二乘法2.1.42.1
2、.3不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性现在的问题在于如何求解非线性方程(2.1.4)。对于多参数非线性模型，用矩阵形式表示(2.1.1)为 Y=f(X,)+(2.1.5)其中各个符号的意义与线性模型相同。向量的普通最小平方估计值应该使得残差平方和（2.1.6）不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性2.高斯高斯-牛顿迭代法牛顿迭代法 对于非线性方程(2.1.4)，直接解法已不适用，只能采用迭代解法，高斯-牛顿(Gauss-Newton)迭代法就是一种较为实用的一种。(2.1.3)代入(2.1.3)，得到：研究药物吸收动力学时，常以ka(表观一级速率常数)表示吸收快慢。上式两边取对
3、数：lnYi=lnA+blnXi：药-时曲线末端直线部分的lnC对t线性回归的斜率血药浓度-时间曲线可看作是药物的统计分布曲线，用于统计矩分析。采用多剂量给药时用相同的给药方法作单剂量给药，通过面积分析可以预计达稳态某一分数所需的时间，即伟大的事业，需要决心，能力，组织和责任感。2%所需的时间，非线性回归和统计矩原理因为滴注为恒速滴注，所以注入体内的药量符合正态变化，平均注入时间为T/2。蝴蝶如要在百花园里得到飞舞的欢乐，那首先得忍受与蛹决裂的痛苦。你不必和因果争吵，因果从来就不会误人。现在的问题在于如何求解非线性方程(2.不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性于是，将(2.1.3)取极
4、小值变成对(2.1.8)取极小值。不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性如果有一个线性模型：最小。比较(2.1.8)与(2.1.10)后发现，满足使(2.1.10)达到最小的估计值 同时也是使(2.1.8)达到最小的 。统计矩原理统计矩原理(Statistical moment theory)统计矩原理统计矩原理 也称为矩量法也称为矩量法 统计矩源于概率统计理论，将药物的体内转运过程视为随统计矩源于概率统计理论，将药物的体内转运过程视为随机过程机过程 血药浓度血药浓度-时间曲线可看作是药物的统计分布曲线，用于时间曲线可看作是药物的统计分布曲线，用于统计矩分析。统计矩分析。主要优点主要优点
5、:不受数学模型的限制，适用于线性动力学的任不受数学模型的限制，适用于线性动力学的任何隔室模型何隔室模型概率统计相关知识1 1随机变量随机变量 随机变量是指在试验或观察的的结果中能取随机变量是指在试验或观察的的结果中能取得不同数值的量，他的取值随偶然因素而变化，得不同数值的量，他的取值随偶然因素而变化，但又遵从一定的统计学规律。但又遵从一定的统计学规律。随机变量又可分为离散型和连续型。离散型随机变量又可分为离散型和连续型。离散型随机变量仅可取得有限个或无限可数多个数值；随机变量仅可取得有限个或无限可数多个数值；连续型随机变量可取得某一区间内任何数值连续型随机变量可取得某一区间内任何数值2 2.数
6、学期望和统计矩量数学期望和统计矩量（1 1）数学期望（总体均值）数学期望（总体均值）设连续变量设连续变量X(aX(a，b)b)的概率密度函数为的概率密度函数为f(x)f(x)。而函数在。而函数在(-(-，+)+)区间是有限值，则样品的总体均值区间是有限值，则样品的总体均值(数学期望数学期望)为为:dxxfx)(概率密度函数的主要性质概率密度函数的主要性质0)(xf(1)(2)1)(dxxf（2 2）原点矩（均值）原点矩（均值）样品随机变量样品随机变量x x的的k k次幂的数学期望，称为随机变量次幂的数学期望，称为随机变量x x的的k k阶阶 原点矩。即原点矩。即dxxfxkk)(k=0k=0
7、0 0阶原点矩阶原点矩k=1 k=1 1 1阶原点矩阶原点矩k=2 k=2 2 2阶原点矩阶原点矩（3 3）中心矩）中心矩(方差方差)样品随机变量样品随机变量x x的离差的的离差的k k次幂的数学期望，称为随机变量次幂的数学期望，称为随机变量x x的的k k阶中心矩（阶中心矩（v vk k），则），则dxxfxvkk)()(一、统计矩概念 当一定量的药物进入机体后，具有相同化学结构的当一定量的药物进入机体后，具有相同化学结构的各个药物分子，通过身体的过程是一个随机过程，血药浓各个药物分子，通过身体的过程是一个随机过程，血药浓度度-时间曲线通常可看成是一种统计分布曲线，可用于统时间曲线通常可看成
8、是一种统计分布曲线，可用于统计分析。计分析。设在时间设在时间t t，血药浓度为，血药浓度为C C，则药时曲线下的面积，则药时曲线下的面积AUCAUC为为dtCAUC0零阶矩零阶矩零阶矩零阶矩(zero moment)将血药浓度将血药浓度-时间曲线下面积定义为零阶矩时间曲线下面积定义为零阶矩,即：即：药：药-时曲线末端直线部分的时曲线末端直线部分的lnC对对t线性回归的斜率线性回归的斜率Cn：最末测定的血药浓度值：最末测定的血药浓度值nnnnCCdtdtCdtCCdtAUC000niiniiiCttCCAUC1112一阶矩一阶矩(First moment)AUMC:时间与血药浓度的乘积时间与血药
9、浓度的乘积-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUMC)，即以，即以tC对对t作图，所得曲线下的面积。作图，所得曲线下的面积。nnttttttCtCtCdtdttAetCdtdtctdtctdtctAUMC20000一阶矩的计算一阶矩的计算ttdtCtdtCtdtCtAUMC00tdtCt0tdtCt可用梯形法求出可用梯形法求出可用积分法求出（分部积分法）可用积分法求出（分部积分法）duvuvdvudttAedtCttktt那么那么ktdeAkktdteAkttkt)(kdteAteAtkttktduvuvdvukkeAeAtktkt002kCkCt则则niiiiiiittCtCtAUMC1111
10、2)()(2kCkCt平均滞留时间平均滞留时间(MRT，mean residence time)AUCAUMCCdtdttCMRT00平均滞留时间：即药物分子在房室或体内滞留时间的平均值。平均滞留时间：即药物分子在房室或体内滞留时间的平均值。it第第i i件事发生的时间件事发生的时间if经过经过titi时间段第时间段第i i件事发生的频率件事发生的频率则事件的平均时间为则事件的平均时间为niiniiifftt11niiniiiCCtMRT11对于连续性变量有对于连续性变量有AUCAUMCCdtdttCMRT00理论上，正态分布的累积曲线，理论上，正态分布的累积曲线，“平均平均”发生在样本总体水
11、发生在样本总体水平的平的50%50%处处对数正态分布的累积曲线，对数正态分布的累积曲线，“平均平均”则发生在样本总体水平则发生在样本总体水平的的63.2%63.2%处处MRTMRT表示从给药后到药物消除表示从给药后到药物消除63.2%63.2%所需要的时间。所需要的时间。前提条件：体内过程符合线性过程前提条件：体内过程符合线性过程用矩量法估算药物动力学参数用矩量法估算药物动力学参数生物半衰期生物半衰期 t 清除率清除率 CL稳态表观分布容积稳态表观分布容积 Vss平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度 Css达稳分数达稳分数 fssKtCCt0lnKKkKCCtMRT19997.0368.01ln)
12、632.01(ln00632.0632.000)632.01(lnktCC MRTMRT为给药剂量或血药浓度消除为给药剂量或血药浓度消除63.2%63.2%所需的时间，所需的时间，MRT=t0.632一一.生物半衰期生物半衰期KdteCdtetCCdttCdtAUCAUMCMRTKCKCktkt1020000000ivMRTK1由广义积分值计算由广义积分值计算kt693.02/1=0.693 MRTiv静脉滴注静脉滴注(inf)求算求算T1/2 因为滴注为恒速滴注，所以注入体内的药量符合正因为滴注为恒速滴注，所以注入体内的药量符合正态变化，平均注入时间为态变化，平均注入时间为T/2。通过静脉滴
13、注实验。通过静脉滴注实验数据求出数据求出MRTinf以后，就可以间接得到以后，就可以间接得到MRTiv，然，然后根据上述关系式进一步求出后根据上述关系式进一步求出k和和T1/2。2infTMRTMRTivT为静脉滴注的持续时间为静脉滴注的持续时间 二二.清除率清除率清除率：清除率：静脉注射给药后剂量标准化的血药浓度静脉注射给药后剂量标准化的血药浓度-时间曲线的时间曲线的零阶距量的倒数零阶距量的倒数 X0为静注给药剂量；为静注给药剂量；AUC就是零阶矩量就是零阶矩量 常通过静脉注射一定剂量求算常通过静脉注射一定剂量求算)(000/ivivAUCXCdtdXCdtdXCL三三.稳态表观分布容积稳态
14、表观分布容积V Vssss200AUCAUMCXAUCAUMCAUCXMRTCLkCLVivss20TAUCAUMCAUCXVss稳态表观分布容积为表征药物分布的重要参数。根据统稳态表观分布容积为表征药物分布的重要参数。根据统计矩原理，计矩原理，VdVd可在药物单剂量静注后仅仅通过清除率与可在药物单剂量静注后仅仅通过清除率与平均留时的简单相乘求得：平均留时的简单相乘求得：静脉滴注静脉滴注：式中：式中：T T为滴注持续的时间；滴注剂量为滴注持续的时间；滴注剂量X X0 0等于滴注速度等于滴注速度k k0 0乘以乘以T T四四.平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度AUCSdtCCssss00平均稳态血
15、药浓度等于稳态时一个剂量间期内药平均稳态血药浓度等于稳态时一个剂量间期内药时曲线下面积除以给药间隔时间（时曲线下面积除以给药间隔时间（）我们已经证明在稳态时一个剂量间期内药我们已经证明在稳态时一个剂量间期内药-时曲线下时曲线下面积等于单剂量给药时曲线下面积，即：面积等于单剂量给药时曲线下面积，即：210dtCCdtss因此因此AUCCss前面已经证明：用单室模型表征的药物，达到前面已经证明：用单室模型表征的药物，达到稳态的某一份数所需要时间与该药的生物半衰稳态的某一份数所需要时间与该药的生物半衰期有较简单的函数关系。期有较简单的函数关系。五、达稳时间五、达稳时间nknsseCC11nkssns
16、seCCf1)1lg(3026.2ssfnk)1lg(32.32/1ssftn移项得移项得ssnkfe1取对数后取对数后而具有多室特征的药物则情况较为复杂，统计矩原理为解决而具有多室特征的药物则情况较为复杂，统计矩原理为解决这一问题提供了独特的方法。采用多剂量给药时用相同的给这一问题提供了独特的方法。采用多剂量给药时用相同的给药方法作单剂量给药，通过面积分析可以预计达稳态某一分药方法作单剂量给药，通过面积分析可以预计达稳态某一分数所需的时间，即数所需的时间，即AUCAUCftss0达稳分数达稳分数用矩量法研究体内过程用矩量法研究体内过程吸收动力学 研究药物吸收动力学时，常以ka(表观一级速率常
17、数)表示吸收快慢。MAT=MRTniMRTiv 式中，MRT为平均吸收时间，MRTni为非瞬间方式给药后的平均滞留时间，MRTiv 为静脉注射后的平均滞留时间。单纯一级速率过程时，则：MAT=ak1如果惧怕前面跌宕的山岩，生命就永远只能是死水一潭。伟大的事业，需要决心，能力，组织和责任感。易卜生利人乎即为，不利人乎即止。墨子你不必和因果争吵，因果从来就不会误人。你也不必和命运争吵，命运它是最公平的审判官。生活总是让我们遍体鳞伤，但到后来，那些受伤的地方一定会变成我们最强壮的地方。不要觉得全心全意去做看起来微不足道的事，是一种浪费，小事做的得心应手了，大事自然水到渠成。才须学也。非学无以广才，非志无以成学。孔明蝴蝶如要在百花园里得到飞舞的欢乐，那首先得忍受与蛹决裂的痛苦。人生终有许多选择。每一步都要慎重。但是一次选择不能决定一切。不要犹豫，作出选择就不要后悔。只要我们能不屈不挠地奋斗，胜利就在前方。谁若游戏人生，他就一事无成；谁不主宰自己，永远是一个奴隶。歌德瞩目远方，你才会加快步伐；观赏风景，你才会步履轻盈；结伴同行，你才能欢歌笑语；风雨兼程，你才能成功登顶。如你想要拥有完美无暇的友谊，可能一辈子找不到朋友。
