1、非小细胞肺癌规范外科治疗非小细胞肺癌规范外科治疗天津医科大学肿瘤医院天津医科大学肿瘤医院天津市肺癌诊治中心天津市肺癌诊治中心王长利王长利我国最新肿瘤流调，估计新发病例突破我国最新肿瘤流调，估计新发病例突破300万万国家癌症登记中心2010年145家中心,共覆盖入选登记处人群1亿5840 余万人，其中城市人口占58.35%，农村人口占41.45%Chen W et al.Chin J Cancer Res.2014 Feb;26(1):48-58.2010年估计癌症新发例数3,093,039例 死亡例数为1,956,622例。（例数）前前10位恶性肿瘤发病率上，位恶性肿瘤发病率上，肺癌居首位，其
2、次为女性乳腺癌、胃癌、肝癌和食管癌肺癌居首位，其次为女性乳腺癌、胃癌、肝癌和食管癌 2010年中国恶性肿瘤发病居第1位的是肺癌 每年新发病例约60万发病率（/10万）Chen W et al.Chin J Cancer Res.2014 Feb;26(1):48-58.前前10位恶性肿瘤死亡率上，位恶性肿瘤死亡率上，肺癌居首位，其次是肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌肺癌居首位，其次是肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌 2010年中国恶性肿瘤死亡第1位的是肺癌 每年死亡约49万(超过80%新发病例死亡)Chen W et al.Chin J Cancer Res.2014 Feb;26(1):48-58.
3、死亡率（/10万）早期肺癌治疗的选择早期肺癌治疗的选择 淋巴结清扫与预后 NSCLC术后辅助治疗肺癌肺癌Case 79 岁岁/男性男性2006/10 咳嗽咳嗽 发现发现肺癌肺癌 鳞鳞癌癌.(T1N0M0)KPS:80 肺功能：中度通气功能障碍 治疗选择：手术？放疗？疗前疗前 CT疗前疗前 PET-CT早期肺癌治疗的选择早期肺癌治疗的选择CK(2006.11.)60 Gy/3fx(82%剂量线剂量线)疗后疗后 5周周CT疗前疗前 CT已已经经存活存活7年，至今无瘤存活年，至今无瘤存活疗后疗后 5年年CT 2007-2012年 79例早期肺癌患者 男性40例，女性39例 中位年龄 73岁（53-8
4、8岁）中位肿瘤体积 19.2 ml(3.3-93.0ml)全部采用同步呼吸追踪技术（Synchony）天津肿瘤医院立体定向放射治疗结果天津肿瘤医院立体定向放射治疗结果 中位处方剂量 60Gy/4f 3年局部控制率 93.7%3年总生存率 69%(中位随访34月)没有3级以上的不良反应出现 天津肿瘤医院立体定向放射治疗结果天津肿瘤医院立体定向放射治疗结果I 期NSCLC立体定向放疗与手术对比研究Onishi H Jpn J Clin Oncol 2013I 期NSCLC立体定向放疗与手术对比研究 III期临床实验研究：过去在全世界范围内开展过两个 荷兰：ROSEL实验，NCT 00687986
5、美国：STARS实验，NCT00840749 两项III期临床实验研究均由于入组人数太少而被迫于2011年和2013年终止 I 期NSCLC放疗与手术对比研究 SEER数据库中1988-2007年共有I期患者8579例 结果显示：手术患者生存最佳 与可手术但拒绝的而接受放疗患者相比 手术使得生存提高56%(HR 0.437,95%CI 0.301-0.632)不同时间段放疗生存相比，1998-2002 优于1988-1992，提示放疗技术的提高。早期患者的治疗早期患者的治疗 首选依然是手术而非放疗首选依然是手术而非放疗 LungCancer.2013 Oct;82(1):90-4.早期肺癌手术
6、方式的选择早期肺癌手术方式的选择GGO病变-肺癌局部切除 GGO(ground glass opacity)病变中恶性比例高 以腺癌为主以腺癌为主 随访39例30mm GGO中：37例腺癌，1例小细胞癌，仅1例良性病变 T1、T2a影像学上无侵袭表现影像学上无侵袭表现 部分呈实性病变 在病理上多表现无侵袭性、淋巴结转移率低 可考虑行局部切除 56例T1aN0M0的GGO患者行局部切除长期随访结果：5年及10年无复发率100%5年及10年生存达96%2013 WCLC Oral 13.022013 WCLC Poster 2.07-0122013 WCLC Mini Oral 02.02 GGO
7、病变随访 随访中病变有缩小的GGO仍有相当比例恶性 仍应提高警惕 17例恶性中13例在出现实性区时病变有缩小 32个磨玻璃结节，中位随访时间21个月 随访过程中有一半病变出现缩小 病理提示这可能是病变演进为侵袭性腺癌的时间 肿瘤缩小可能是行手术切除的最佳时间2013 WCLC Poster 2.07-008Kaneda H,et al.Lung Cancer 2014早期肺癌治疗的选择早期肺癌治疗的选择淋巴结清扫与预后淋巴结清扫与预后NSCLC术后辅助治疗术后辅助治疗淋巴结清扫 尸体解剖纵隔淋巴结站数与数目 62例尸解：中位淋巴结中位淋巴结23枚（枚（11-54）2R4R区淋巴结较对侧多见且更
8、重、更大 4R和7区淋巴结在各站中数目最多 其次是5、6区Ziyade S et al.J Cardiothoracic Surg 2013各站淋巴结检出比例淋巴结清扫与分期 回顾分析312例手术患者，淋巴结考虑转移者行有创性检查（EBUS、纵隔镜等）尽管术前分期详细，由于淋巴结清扫：术后分期改变 25.3%，术后分期上调 20.8%偶然性N2占 9.9%（32例）对于那些未手术“早期”患者 可能存在分期不准，影响治疗及预后的情形Kirmani BH et al.Eur J Cardiothorac Surg 2013BMC Cancer.2014 Jun 10;14:422.手术切手术切缘缘
9、阳性阳性130(4.8)阴性阴性2581(95.2)病理病理鳞癌鳞癌1365(50.4)腺癌腺癌924(34.1)大细胞大细胞癌癌33(1.2)腺鳞癌腺鳞癌159(5.9)其它其它 230(8.5)BMC Cancer.2014 Jun 10;14:422.T stageT1/T22354(86.8)T3/T4 357(13.2)N stageN01544(57.0)N1/N21167(43.0)TNM StageI1151(42.5)II 669(24.7)III891(32.9)临床资料(N=2711)年龄年龄(岁岁)59.6 9.6性别性别男男1803(66.5)女女908(33.5)吸
10、烟史吸烟史有有1722(63.5)否否989(36.5)手术范围手术范围肺段切除术肺段切除术65(2.4)肺叶切除术肺叶切除术2254(83.1)扩大切除术扩大切除术19(0.7)VariablesHR(95%CI)5-yP valueAJCC TNM Stage0.001*Ireference 57.8%II 1.612(1.405,1.850)41.1%0.001*III2.172(1.917,2.461)28.1%0.001*淋巴结清扫组数淋巴结清扫组数 6 groupreference 46.1%6 group1.197(1.075,1.333)42.0%0.001*淋巴结清扫个数淋巴
11、结清扫个数0.001*20reference 45.7%10-200.954(0.842,1.082)47.7%0.463 101.264(1.109,1.441)38.5%0.001*单因素分析结果BMC Cancer.2014 Jun 10;14:422.Followed IASLC guidelines 5-yYes0.715(0.641,0.797)0.001*0.840(0.716,0.985)50.3%0.032*Noreference reference 40.1%Followed ACOSOG guidelinesYes0.816(0.733,0.908)0.001*1.088
12、(0.389,3.045)46.5%0.873No reference reference 41.7%Followed RADIANT guidelinesYes0.785(0.696,0.885)0.001*0.887(0.735,1.071)46.0%0.213No reference reference 39.7%Followed NCCN guidelinesYes0.814(0.732,0.906)0.001*1.089(0.422,2.811)46.5%0.860No referencereference 41.7%单因素及多因素分析影响预后的四种手术方式比较项目项目5-y s（%
13、）2001-20045-y s（%）2005-2008分期分期IAIB54.551.066.358.6符合符合IASLC标准标准是否53.8（符合：46.5%)52.3(符合：53.5%)68.7(符合：75.3%)56.1(符合：24.7%)不同时间区间相关因素生存比较Yue D,Wang C.BMC Cancer.2014 Jun 10;14(1):422.比较2个时间区间的总生存(2001-2004 vs 2005-2008)符合完全性切除标准，也就是国际肺癌研究协会制定的标准，生存能够明显获益 特别推荐执行 完全性切除的手术标准 -肺叶切除肺叶切除+系统性淋巴结清扫系统性淋巴结清扫、三
14、期术后要求辅助化疗 含铂双药 3-4 个周期1、早期肺癌术后辅助化疗2、化疗药的分子标志物价值3、术后辅助靶向治疗 早期肺癌治疗的选择淋巴结清扫与预后 NSCLC术后辅助治疗 瘤体大于4cm（高危因素之一）IB 期NSCLC患者 是否需要进行辅助化疗的研究：一项SEER分析 从SEER数据库中提取 从1992至2009年的2999例I期行肺叶切除的NSCLC患者进行分析 结果：进行术后辅助化疗相较于单纯的手术切除有助于 提高患者的生存率(HR,0.82;95%CI 0.68-0.99)辅助化疗联合放疗与较差的预后相关(HR 2.27;95%CI,1.58 to 3.28)ASCO Abstra
15、ct NO.e18508 与单纯接受手术组相比较 辅助化疗引起的最为显著的不良反应为:嗜中性粒细胞减少症(OR 7.8;95%CI,2.4-25.3)而贫血、血小板减少症和急性肾功能衰竭 则无太大差异。该回顾分析结论：以铂类为基础的辅助化疗有助于降低瘤体大于4cm 的I期 NSCLC老年患者的死亡率 但同时增加严重不良反应发生率 ASCO Abstract NO.e18508 ERCC1 Isoform Expression and DNA Repair ERCC1 Isoform Expression and DNA Repair in NonSmall-Cell Lung Cancer i
16、n NonSmall-Cell Lung Cancer （在非小细胞肺癌中在非小细胞肺癌中ERCC1ERCC1的亚型表达与的亚型表达与DNADNA的修复的修复）Friboulet L et al.N Engl J Med.March、21、2013 2006年、这个题目首次发表于新英格兰杂志由法国人牵头 IALT 生物实验提供了初步的证据支持个体化术后辅助化疗个体化术后辅助化疗 （ERCC1 ERCC1的表达与化疗疗效的关系）的表达与化疗疗效的关系）ERCC1ERCC1的不同表达与化疗的关系的不同表达与化疗的关系Friboulet L et al.N Engl J Med.March.21.2
17、013 化疗药的分子标志物价值 英国Lee S等比较基于ERCC1筛选含铂与非铂方案在进展期肺癌疗效 入组648例，177鳞癌，471非鳞癌 鳞癌使用 顺铂+吉西他滨 或紫杉醇+吉西他滨 非鳞癌 顺铂+培美曲塞 或紫杉醇+培美曲塞Lee,S et al.2014 ESMO 1690 2012停止鳞癌入组，原因是疗效与ERCC1状态无关，非铂方案生存劣于含铂方案。2013终止非鳞癌入组，原因是ERCC1不能预测化疗疗效。结论：基于ERCC1表达选择使用含铂或非含铂方案不影响生存，无临床意义 可能与目前所采用抗体效能有关Lee,S et al.2014 ESMO 1690标志物标志物研究研究预测？
18、预测？预后？预后？确认？确认？ERCC1IALTYesYesNoLYMPHOID INFILTRATEIALTNoYesYesMUCINCALGBNoYesPROGNOSTIC(DFS)-TUBULINJBR10TrendYesPROGNOSTICP27IALTYesYesNoFASLIALTTrendNoNoFAS/FASLIALTYesYesNoBAXIALTTrendNoNoLACE的生物标志物分析Seymou,L et al.2014 ESMO 1670 对LACE研究包括的几项研究中1500样本进行的生物标志物的分析比较厄洛替尼和安慰剂辅助治疗完整手术切除后接受或未接受化疗的IB-I
19、IIA期、EGFR阳性（IHC/FISH）患者的随机、双盲、III期研究：RADIANTu 主要终点：DFSu 次要终点：总生存期(OS)、EGFR M+亚组（19 缺失/L858R）的DFS和OS（N=973）随机分层因素：随机分层因素：病理类型，分期，病理类型，分期，前期辅助化疗，前期辅助化疗，EGFR FISH结果，结果，吸烟史，国家吸烟史，国家4周期含铂周期含铂双药化疗双药化疗（n=623）E150mg/du 影像学评估：治疗过程中，每3月一次；长期随访过程中，每年一次。2年治疗期分期分期IB-IIIANSCLC完全手术完全手术切除切除无辅助化疗无辅助化疗最多最多4周期周期含铂双药化疗
20、含铂双药化疗（N=973）随机分层因素：随机分层因素：病理类型，分期，病理类型，分期，前期辅助化疗，前期辅助化疗，EGFR FISH状态，状态，吸烟史，国家吸烟史，国家（n=623）厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d（n=350）安慰剂安慰剂肿瘤样本EGFR IHC+和/或 EGFR FISH+90天180天2:1RADIANT：基线特征%厄洛替尼（n=623）安慰剂（n=350）全组（n=973）无吸烟史20.720.020.5腺癌58.960.359.4分期*：IB52.847.751.0 IIA6.76.96.8 IIB24.928.326.1 IIIA14.916.615.5前期辅助化疗
21、50.657.152.9EGFR突变状态 19缺失/L858R16.4?16.916.5 野生型73.570.072.3 19缺失/L858R状态未明4.74.64.6 罕见突变3.05.13.8*此外，6例患者的分期在I-IIIA以外；厄洛替尼组有IA(n=1),IIIB(n=2)以及IV期（n=1），安慰剂组有IA（n=2）2.1%患者为19缺失/L858R为阴性但未接受其他突变的检测；缺少0.7%患者的数据?1例患者同时有T790MRADIANT：DFS Kelly K,et al.2014 ASCO Abstract 75011.00.80.60.40.20.0061218243036
22、4248546066无疾病生存比例无疾病生存时间(月)安慰剂(n=350)厄洛替尼(n=623)安慰剂(156个事件)中位:48.2个月厄洛替尼(254个事件)中位:50.5个月Log rank:P=0.3235 HR:0.90(95%CI:0.741,1.104)RADIANT：EGFR M+基线特征%厄洛替尼（n=102）安慰剂（n=59）腺癌89.293.2分期*：IB51.049.0 IIA8.80 IIB20.628.8 IIIA17.630.5辅助化疗45.155.9肿瘤 40mm65.776.3突变位点：19缺失54.955.9 L858R 45.1 44.1*此外，3例患者分期
23、在IB-IIIA以外，厄洛替尼组IA（n=1）和IV（n=1），安慰剂组 IA（n=1）。一例同时有T790MRADIANT：EGFR M+DFSKelly K,et al.2014 ASCO Abstract 75011.00.80.60.40.20.00612182430364248546066安慰剂(n=59)厄洛替尼(n=102)安慰剂(32个事件)，中位:28.5个月厄洛替尼(39个事件)，中位:46.4个月Log-rank 检验：p=0.0391（根据Hierarchical检验，未达显著差异）HR:0.61(95%CI:0.384,0.981)无疾病生存比例无疾病生存时间（月）R
24、ADIANT：EGFR M+OSKelly K,et al.2014 ASCO Abstract 75011.00.80.60.40.20.00612182430364248546066总生存比例总生存时间（月）安慰剂(n=59)厄洛替尼(n=102)安慰剂(13个事件)，中位:未达到厄洛替尼(22个事件)，中位:未达到Log-rank 检验：p=0.8153 HR:1.09(95%CI:0.545,2.161)小 结 可手术的早期患者的治疗、首选依然是手术而非放疗 立体定向放疗治疗依然是具有选择性-初治时拒绝手术或体能不宜手术者 手术方式：解剖性肺段切除-GGO 解剖性肺叶切除+淋巴结清扫-浸润型 标准术式-肺叶切除肺叶切除+系统性淋巴结清扫系统性淋巴结清扫 IB期的高危人群适合术后辅助化疗 化疗分子标志物依然不成熟 术后辅助分子靶向药物治疗：无证据 谢谢 谢谢 大大 家家
