1、林巧平 缓控释给药系统处方开发Formulation development of oral extended-release drug delivery system口服缓控释制剂简介 缓控释制剂的概念缓控释制剂的概念 缓释：一级速率，非恒速释放。按释药速率的差异分 控释：以零级或接近零级释放。按释药部位分：胃溶型和肠溶型。口服缓控释制剂简介 定速定速释放给药：骨架、膜控、离子交换树脂、渗透泵、固体分散体 定位定位释放给药：胃内滞留、结肠定位、靶向给药；定时定时释放给药：药物根据人体生物节律变化特点，针对疾病易发病的时间而释放。口服缓控释制剂的释药类型口服缓控释制剂的释药类型口服缓控释制剂简
2、介u口服缓控释释放曲线口服缓控释释放曲线口服缓控释制剂简介一、片剂一、片剂1.骨架片骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀型骨架片（蜡质）、不溶性骨架片、生物粘附片、多层片、结肠定位片等。2.膜控片膜控片：肠溶片、微孔膜片。3.渗透泵片渗透泵片：添加电解质或有机酸产生渗透压。4.胃内滞留片胃内滞留片：主要是胃内漂浮片，处方内添加MgCO3、NaHCO3、高级醇或蜡增加浮力。5.多层片多层片：速释+缓释或复方成分。二、胶囊剂二、胶囊剂 主要指多颗粒制剂，分为膜控型、骨架型、膜控与骨架技术相结合。三、液体制剂三、液体制剂 缓释混悬剂、缓释乳剂、缓释凝胶剂。口服缓控释制剂的类型口服缓控释制剂的类型6CPU缓控
3、释辅料缓控释辅料骨架型阻滞材料包衣阻滞材料增稠剂水溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、PVP、CMC、PVACAP、Eurdragit L、S、HPMCP、HPMCASEC、CA、Eudragit NE30DEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑剂、致孔剂口服缓控释制剂简介口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料 稀释剂稀释剂：乳糖（乳糖（Lactose），使用时应注意，乳糖与含伯胺或仲胺的药物易发生Maillard缩合反应，因此以阿司匹林、茶碱
4、阿司匹林、茶碱、青霉素、苯巴比妥、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。蔗糖蔗糖（Sucrose），与抗坏血酸产生配伍禁忌。糖尿病、肥胖糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用蔗糖。症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用蔗糖。淀粉（Starch），玉米淀粉的平均粒径为17m，小麦淀粉的平均粒径为23m。微晶纤维素微晶纤维素（microcrystallinecellulose，MCC）与其他辅料相比，MCC微丸有更高的强度和硬度，而且释药速率较缓，微丸有更高的强度和硬度，而且释药速率较缓，不会出现塌崩现象，它是制丸工艺中较理想的辅料不会出现塌崩现象，它是制丸工艺中较理
5、想的辅料。丸芯常用辅料丸芯常用辅料口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料 成膜材料成膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体、肠溶材料如虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯等。增塑剂增塑剂：水溶性增塑剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇类；脂溶性增塑剂有柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油等。致孔剂致孔剂：聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。抗粘剂抗粘剂：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等。其它其它：着色剂、稳定剂、表面活性剂如十二烷基硫酸钠、消泡剂如二甲基硅油。衣膜常用辅料衣膜常用辅料口服缓控释制剂简介-骨架型
6、多颗粒口服缓释制剂 骨架型多颗粒缓释制剂是将药物与合适的骨架材料混合后通过挤出挤出-滚圆滚圆等工艺制备的颗粒或小丸状制剂。根据颗粒组成结构及释药机制的不同，可分为骨骨架微丸架微丸和采用骨架技术与膜控技术相结合制备而成的骨架骨架-膜控微丸膜控微丸两种类型。主要内容1234基于药物结构的处方设计与开发概述基于药物结构的处方设计与开发概述口服缓释制剂释放度研究口服缓释制剂释放度研究案例分享案例分享总结与展望总结与展望基于药物结构的处方设计与开发概述 药物结构决定：药物结构决定：药理活性药理活性物理化学性质物理化学性质水溶性脂溶性分配性晶型化学稳定性药代动力学性质药代动力学性质渗透性酶稳定性血浆蛋白结
7、合组织分布排泄毒理学性质毒理学性质药理药效学性质药理药效学性质缓释制剂处方设计开发的药物因素缓释制剂处方设计开发的药物因素1.溶解性与渗透性溶解性与渗透性热力学溶解度热力学溶解度动力学溶解度动力学溶解度亲水性亲水性/亲酯性亲酯性BCS分类分类2.转运机制：转运机制：被动扩散与载体介导被动扩散与载体介导3.熔点熔点4.固相特征：固相特征：晶型、溶剂化物、无定形，粒径晶型、溶剂化物、无定形，粒径5.盐效应盐效应活性物质成盐类别活性物质成盐类别易与水形成溶剂化物的离子成盐易与水形成溶剂化物的离子成盐形成晶格能不同的盐形成晶格能不同的盐形成形成pH值不同的盐值不同的盐释放环境（接收介质或消化道内容物）
8、：释放环境（接收介质或消化道内容物）：金属离子、金属离子、pH6.稳定性稳定性化学稳定性化学稳定性与辅料的相互作用与辅料的相互作用u原辅料活性基团：氨基与羰基，氨基与羧基原辅料活性基团：氨基与羰基，氨基与羧基u辅料杂质含量与种类辅料杂质含量与种类水解：酯类、酰胺类等水解：酯类、酰胺类等氧化：醛类、醇类、酚类、糖类、生物碱类、不饱和脂肪酸等氧化：醛类、醇类、酚类、糖类、生物碱类、不饱和脂肪酸等生物稳定性生物稳定性物理稳定性物理稳定性缓释制剂处方设计开发的药物因素 缓释制剂处方设计开发的药物因素缓释制剂处方设计开发的药物因素n 适宜制备缓释制剂的药物适宜制备缓释制剂的药物l 35个已上市缓释制剂
9、活性成分BCS分类统计。l 结合生物药剂学分类系统及缓释制剂的释药特点，生物药剂学1类药物比较容易制备成缓释制剂，生物药剂学3类和4类药物不宜制备成缓释制剂.口服释药系统处方工艺开发流程n 处方前研究处方前研究 p原料药特性的研究 物理和化学性质生物药剂学特性p辅料选择：相容性试验n 分析方法的建立分析方法的建立n 辅料种类辅料种类用量筛选用量筛选n 工艺研究n 包装材料选择与包装材料选择与相容性试验相容性试验n 质量研究质量研究p质量标准研究p稳定性研究n 临床前药代、药临床前药代、药效及安全性评价效及安全性评价n人体试验人体试验p含量、有关物质、释放度、稳定性等分析方法研究。n 途径、剂型
10、设计主要内容1234基于药物结构的处方设计与开发概述基于药物结构的处方设计与开发概述口服缓释制剂释放度研究口服缓释制剂释放度研究案例分享案例分享总结与展望总结与展望口服缓释制剂释放度研究n 释放度研究的目的释放度研究的目的p 指导处方工艺开发指导处方工艺开发:核心关键核心关键p 评价工艺稳定性和产品稳定性评价工艺稳定性和产品稳定性p 控制产品质量：制定质量标准控制产品质量：制定质量标准n 释放度研究需要考虑的因素释放度研究需要考虑的因素1.与药物理化性质和生物药剂学相关的因素与药物理化性质和生物药剂学相关的因素 剂量 溶解性 pH溶解度关系 物理化学稳定性 晶型（多晶型现象）润湿性 溶剂化作用
11、 粒径分布 药物在消化道的吸收部位 生物药剂学性质口服缓释制剂释放度研究n 释放度研究需要考虑的因素释放度研究需要考虑的因素2.与剂型相关的因素与剂型相关的因素微丸、胶囊、片剂、混悬剂复方缓控释制剂3.与释药技术相关的因素与释药技术相关的因素p膜控系统水溶性药物渗透泵释药系统：零级释药扩散释药系统：膜的种类、厚度和孔隙率决定药物释放速度，零级或一级释药 有孔或无孔薄膜包衣p骨架系统不溶性骨架溶蚀或溶胀骨架p混合系统 速释核心+缓释包衣溶蚀或溶胀核心+缓释包衣一单元或多单元系统p离子交换系统释药速度与扩散面积、扩散路径长度、交联强度和离子强度有关树脂+药物-+X-树脂+X-+药物-树脂-药物+X
12、+树脂-X+药物+口服缓释制剂释放度研究n 释放度研究需要考虑的因素释放度研究需要考虑的因素4.与释放度测定条件相关的因素：与释放度测定条件相关的因素：溶出装置 温度 转速 溶出介质 水性介质、加入表面活性剂或有机溶剂 体积（漏槽条件）缓冲盐浓度和离子强度 介质的pH梯度 与生理相关的溶出介质 流体动力学 测定方法口服缓释制剂释放度研究n 释放度研究需要考虑的因素释放度研究需要考虑的因素5.缓释制剂释放轮廓缓释制剂释放轮廓 第一点：0.52h，考察药物突释突释；第二点：累计释放量约为50左右，考察释药特性释药特性及释药平稳性释药平稳性；第三点：累计释放量至少达80，考察药物释放是否完全完全。控
13、释制剂除上述取样点外，还应增加2个取样时间点，此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。口服缓释制剂释放度研究n 释放度研究需要考虑的因素释放度研究需要考虑的因素6.多介质考察 充分了解所研发制剂的释药特性，为质量标准释放度测定条件提供依据。仿制药，与原研产品进行对比研究，以充分了解所研发制剂和原研制剂药学等同性，减少体内不等效的风险。7.释药模型研究 通过释药模型的研究，可以在一定程度上量化释放特性。对释药机制进行探讨，有效控制产品质量。口服缓释制剂释放度研究n 释放度研究需要考虑的因素释放度研究需要考虑的因素8.限度的确定 释放度限度主要应根据临床试验研究用样品的检测结果确定。一般规定每个时
14、间点上下浮动范围不得超过 20（即10），如具有充分的理由，偏差浮动可适当放宽至25以内；如超过25的限度，可能影响到产品的体内行为，建议进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。9.法规符合性p FDA溶出度数据库：http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfmp SFDA溶出度数据库：药品体外溶出试验信息库p 指导原则 口服缓释制剂释放度研究10.体内外相关性体内外相关性p IVIVC目的 体外释放度预测生物利用度 制定质量标准 替代或豁免生物等效实验（BCS，A水平相关）临床研究阶段体内外相关性研究，为进一
15、步改进处方工艺、优化体外释放度测定条件、预测体内吸收行为提供依据。药品生产过程(处方、工艺、场地)变更评价p 开发过程的IVIVC 研究 p 体内外相关性评价体内外相关性评价（线、点或参数相关）体外累积释放率-时间的释放曲线体内吸收率-时间的吸收曲线相关预测体内血药浓度-时间曲线线性最小二乘法回归 Release%Absorption%口服缓释制剂释放度研究口服缓释制剂释放度研究n 小结小结p 用于评价批间质量的一致性。p 指导制剂的开发。p 产品质量标准的制定。p 产品发生某些变更后如处方、工艺、生产场所及生产工艺放大后，确保质量和疗效的一致性。p 用于稳定性研究。p 建立IVIVC，可用于
16、体内释药行为的预测、评价药品生产过程变更主要内容1234基于药物结构的处方设计与开发概述口服缓释制剂释放度研究案例分享总结与展望案例分享n 氨茶碱缓释片：氨茶碱缓释片：不同释药技术的影响不同释药技术的影响n 盐酸曲马多缓释片（盐酸曲马多缓释片（）：骨架与膜控混合释药系统：骨架与膜控混合释药系统 释放度影响因素释放度影响因素n 美沙拉嗪肠溶缓释片：美沙拉嗪肠溶缓释片：结肠靶向制剂开发结肠靶向制剂开发n 阿莫西林脉冲释放片：阿莫西林脉冲释放片：多单元脉冲释放片开发多单元脉冲释放片开发案例1氨茶碱缓释片氨茶碱结构与性质氨茶碱结构与性质n 理化性质理化性质l 结构式：l 特点：乙二胺盐溶解性好水不稳定
17、，与pH有关，易分解：析出茶碱（难溶性）、释放乙二胺温度不稳定金属离子：氧化变色（黄到棕）治疗窗狭窄：520ug/mln BCS分类：BCS 案例1氨茶碱缓释片n 国外上市信息国外上市信息l 活性成分：Aminophylline l 商品名：Phyllocontin Continus and Phyllocontin Forte Continus l 上市规格：225mg/片n 国内注册信息国内注册信息l 1985年上市l 国内首个缓控释制剂l 规格：100mg/片l 上市9家案例1氨茶碱缓释片骨架系统：处方工艺（一）骨架系统：处方工艺（一）n Phyllocontin处方l 片芯：羟乙基纤维
18、素、聚维酮、硬脂酸镁、十八醇/十六醇 l 包衣处方：羟丙甲纤维素、PEG 400、Opaspray M-1-3058n Phyllocontin制备工艺：压片包衣n 释药技术：凝胶骨架和蜡质（溶蚀型）骨架混合型n 释药机制：扩散释药机理案例1氨茶碱缓释片骨架膜控系统：处方工艺（二）骨架膜控系统：处方工艺（二）n 制备处方与工艺制备处方与工艺 案例1氨茶碱缓释片骨架膜控系统：处方工艺（二）骨架膜控系统：处方工艺（二）n 释放度测定条件释放度测定条件p 注册标准注册标准p 药典标准药典标准时间（时间（hours）溶出介质溶出介质pH转速转速(rpm)限度限度011.250转篮法122.5234.5
19、4060%347.05070%487.57090%时间（时间（hours）溶出介质溶出介质转速转速(rpm)限度限度2稀盐酸溶液（24 至1000）50转篮法2545%43555%650%以上n 体外释放影响因素体外释放影响因素 注册标准注册标准 药典标准药典标准时间（h）时间（h）骨架膜控系统：处方工艺（二）骨架膜控系统：处方工艺（二）案例1氨茶碱缓释片332案例1氨茶碱缓释片亲水凝胶骨架：亲水凝胶骨架：处方工艺（三）处方工艺（三）n 制备处方与工艺制备处方与工艺 l 提高规模化制备工艺适应性l 提高药物稳定性l 亲水凝胶骨架，降低工艺成本，提高产品质量n释放度影响因素释放度影响因素 亲水凝
20、胶骨架：亲水凝胶骨架：处方工艺（三）处方工艺（三）案例1氨茶碱缓释片34案例1氨茶碱缓释片小结小结n 不溶性骨架膜控不溶性骨架膜控n 释放度影响关键因素：p 压片压力p 功能性包衣处方，包衣增重量n 主要问题p 工艺技术：规模生产适应性p 理化稳定性：温度（工艺温度不超过45 ）、湿度（水分含量控制）p 货架期稳定性（12个月）：释放度，含量与有关物质n 亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架n 释放度影响关键因素p HPMC用量p HPMC规格n 优势p 释放度影响因素少p 生产规模适应性强p 质量可控性强、稳定p 生产成本低案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）理化性质理化性质结构式：结构式：pKa：9.
21、41logP：1.35（pH=7）溶解性：盐酸曲马多易溶于水和乙醇溶解性：盐酸曲马多易溶于水和乙醇 BCS分类：分类：BCS 药理学性质：药理学性质：t1/2：6h Tmax：23h 曲马多口服易吸收，首过效应，绝对生物利用度为68%左右。曲马多主要在肝脏经过葡萄苷酸化、硫酸盐化和由细胞色素P450同功酶CYP3A4和CYP2D6N-和O-去甲基化代谢。代谢产物O-去甲基曲马多具有药理活性，原药和代谢产物主要经肾脏排除体外。曲马多体内分布广，并能透过血脑和胎盘屏障，乳汁中含有少量活性成分，血浆蛋白结合率低H3C OO HHC H2NC H3C H3.H C l案例2盐酸曲马多缓释片()（24h
22、）n上市基本信息上市基本信息l商品名：ULTRAM ERl上市规格：100、200、300mgl上市公司：VALEANT INTERNATIONAL BARBADOS SRLlFDA批准时间：2005/09/08 n国内注册信息l上市11家，10家12小时缓释，1家24小时缓释l上市规格：50、100、150mgl盐酸曲马多缓释片()SFDA批准上市时间：2002案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）处方工艺处方工艺制备路线及工艺流程制备路线及工艺流程 第一步：制备缓释骨架片芯第一步：制备缓释骨架片芯第二步：制备薄膜包衣片第二步：制备薄膜包衣片过 筛混 合压 片 缓释片芯包 衣配制包衣料 产品质
23、量检验 处方处方:片芯片芯-包衣包衣-原辅料名称原辅料名称质量标准质量标准盐酸曲马多酸曲马多羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素(Methocel K15M）预胶化淀粉预胶化淀粉硬脂酸镁硬脂酸镁滑石粉滑石粉WSUSP-NFUSP-NFChp2000Chp2000原辅料名称原辅料名称质量标准质量标准Eudragit RS100PVP K30邻苯二甲酸二丁酯邻苯二甲酸二丁酯(DBP)滑石粉滑石粉二氧化钛二氧化钛95%乙醇乙醇USP-NFUSP-NFUSP-NFChP2000ChP2000ChP2000案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）释放度影响因素研究-K4M、K15M、K100M三种 粘度规 格的
24、HPMC制备的盐酸曲马多缓释片（片 芯）释放曲线无显著差异。采用采用HPMCK15M作为骨架控释材料作为骨架控释材料。图图4.12 不不同同粘粘度度H HP PM MC C制制备备的的缓缓释释片片(片片芯芯)释释放放曲曲线线0102030405060708090100012345678时间（h）累积释放百分率（%）主药：HPMCk4M 1:2主药：HPMCk15M 1:2主药：HPMCk100M 1:2 缓释片（片芯）释药速率随HPMC 15M用量增加而降低。当主药与 HPMC k15M用量比例达到1：0.5 时，HPMC具有明显的缓释效果,但释放速率仍较快；当主药与HPMC用量 比例超过1：
25、1.67时，释放速率降低趋势减缓,达到临界阻滞用量。案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）释放度影响因素研究-稀释剂用量稀释剂用量 结论：预胶化淀粉（Starch 1500）对缓释片释放行为具有明显的影响在一定的比例范围内,缓释片释放度随预胶化淀粉（Starch 1500）用量增加而降低：主药:HPMC k15M:Starch1500=1.5:1:12、主药:HPMC k15M:Starch1500=1:1:0.51.5主药:HPMC k15M:Starch1500=1.5:2:0.51案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）释放度影响因素研究-在相同的处方、不同压片压力下压制的 硬度分别为411k
26、g范 围的盐酸曲马多 缓释片（片芯）释药速率基本相同。根据生产实践和包衣操作对片芯硬度要 求，选择，选择5-8kg硬度作为硬度控制范围。硬度作为硬度控制范围。图图4.14 不不同同硬硬度度的的缓缓释释片片（片片芯芯）释释放放曲曲线线0102030405060708090100012345678910时间（h）累积释放百分率（%）硬度：4-5kg硬度：6-7kg硬度：8-9kg硬度：10-11kg在考察范围内的粒径大小，对缓释片 （片芯）释放速率基本无影响。可能与 HPMC用量、盐酸曲马多良好的水溶 性有关。处方 主药：HPMC K15M=1：2案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）释放度影响因素
27、研究-压片工艺压片工艺过 筛混 合湿 法 制粒干燥整粒压片包衣配制包衣料 产品直接压片与湿法制粒压片工艺对直接压片与湿法制粒压片工艺对 缓释片药物释放无显著影响。缓释片药物释放无显著影响。过 筛混 合 压片包 衣产品配制包衣液案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）释放度影响因素研究-致孔剂种类致孔剂种类 选择水溶性高分子聚合物选择水溶性高分子聚合物PVP K30和和PEG6000作为致孔剂作为致孔剂 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）释放度影响因素研究-案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）方程类型方程式相关系数（r）备 注零级方程Q=6.949t+7.54690.9502线性关系较差一级方程L
28、n(100-Q)=4.7392-0.1646t0.9926相关性较好Higuchi方程Q=6.9445t1/2+7.82690.9476相关性较差二次多项式Q=-0.6841t2+16.526t-16.3960.9996相关性很好释药动力学案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）n室温留样考察试验结论：在室温条件下长期留样，1、3、6、12、18、24个月取样检测，各项指标符合规定，表明研究样品在2年内质量稳定。至24小时片子外形：30分钟依次为30min,1h,2h,3,4h,8h,12h,18h,20h,24h 案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）药动学参数：药动学参数：AUC0 7622 n
29、g/ml；Tmax68h；Cmax 350ng/mlt0.5 9.86 h；MRT 17.29 h；F(%)102体内外相关性检验：体内外相关性检验：f=3.076+1.260 x，r=0.996(p0.01)盐酸曲马多缓释片盐酸曲马多缓释片()体外释放与体内吸收相关性显著体外释放与体内吸收相关性显著案例3美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向)n 理化性质理化性质l 结构式：l BCS分类：BCS 溶解度：0.84 g/L at 20C logP：1.2l 药理学性质：t1/2：40min 4050%血浆蛋白结合率 在结肠部位的吸收程度取决于口服制剂在结肠中滞留的时间长短 普通制剂，急性期34次/天，
30、24片/次；维持期34次/天，12片/次案例3美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向)n 上市基本信息上市基本信息l 活性成分：mesalamine l 商品名：Lialdal 上市规格：1.2g/片 l 适应症：溃疡性结肠炎 急性期 1次/天，24片/次；维持期 1次/天，12片/次l 上市公司：SHIRE n 国内注册信息国内注册信息l 批准临床研究案例3美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向)n 上市处方信息l 处方：羧甲纤维素钠,巴西棕榈蜡，硬脂酸,二氧化硅(水和胶态),羧甲淀粉钠(type A),滑石粉,硬脂酸镁,甲基丙烯酸共聚物copolymer types A and B,柠檬酸三乙酯,二氧化钛，三
31、氧化铁和聚乙二醇6000n 上市产品制备工艺l 上市片Lialda采用亲脂性基质和水溶性基质混合基质的骨架片（MMX 专利技术）,包衣材料主要为甲基丙烯酸共聚物n MMX 技术的特点技术的特点l 亲水性和脂溶性材料混合的缓释载体l 结肠靶向（一）骨架系统（一）骨架系统：MMX 技术技术案例3美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向)n 处方处方 亲水凝胶骨架片，包衣材料为甲基丙烯酸共聚物。片芯：美沙拉嗪、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁 包衣处方：甲基丙烯酸共聚物、氧化铁红、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯n 制备工艺制备工艺 采用普通湿法制粒工艺制备凝胶骨架片 采用高效包衣锅进行结肠靶向包衣 骨架系统
32、（二）：骨架系统（二）：亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架片片案例3美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向)n 工艺流程图工艺流程图 骨架系统（二）：骨架系统（二）：亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架片片案例3美沙拉嗪肠溶缓释片(结肠靶向)n 上市产品与自制产品体外释放行为对比上市产品与自制产品体外释放行为对比l 采用“FDA homepage provides information about dissolution methods ofapproved drug products”公布的释放度方法进行释放度测定l 采用紫外分光光度法测定样品的释放度l 结果见下图：l 结论：体外释放行为一致结论：体外释放行为一致 骨架
33、系统（二）：骨架系统（二）：亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架片片释药影响因素总结 水溶性药物：释放以扩散为主。骨架水化速率 ，容易形成凝胶层，则药物释放 ；难溶性药物：释放以骨架溶蚀为主。骨架水化速率 ，但难溶性药物阻碍凝胶骨架水化后粘连，导致骨架溶蚀加快，释药 。亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片的释药动力学的释药动力学释药影响因素总结1、根据药物性质选择骨架材料：如前所述。、根据药物性质选择骨架材料：如前所述。2、骨架材料用量：、骨架材料用量：HPMC，大于片重的，大于片重的30%。3、粘度：、粘度：HPMC粘度增加，对水溶性药物释放影响不大，但使难溶性药物粘度增加，对水溶性药物释放影响不大，但使难溶性
34、药物溶出变慢。溶出变慢。4、粒径：、粒径：HPMC粒径减小，对水溶性药物释放影响不大，但使难溶性药物粒径减小，对水溶性药物释放影响不大，但使难溶性药物溶出变慢。溶出变慢。5、其他辅料：稀释剂的溶解性可调节药物在、其他辅料：稀释剂的溶解性可调节药物在HPMC中的释放速率，但只有中的释放速率，但只有在用量较大在用量较大(50）时，其溶解性对释药速率的影响才有意义。而且）时，其溶解性对释药速率的影响才有意义。而且应注意，大量不溶性稀释剂应注意，大量不溶性稀释剂 的存在可能破坏凝胶骨架的结构，使其失的存在可能破坏凝胶骨架的结构，使其失去缓释能力。去缓释能力。6、工艺因素：释药速度，一般湿法制粒压片、工
35、艺因素：释药速度，一般湿法制粒压片粉末直接压片。粉末直接压片。7、溶出条件：篮法、溶出条件：篮法or桨法，转速，介质桨法，转速，介质pH值（阴离子型的黄原胶、卡波值（阴离子型的黄原胶、卡波姆、姆、CMC-Na、海藻酸钠），离子强度（离子可与骨架材料竞争水分子、海藻酸钠），离子强度（离子可与骨架材料竞争水分子，影响其水化速度），影响其水化速度）影响药物在影响药物在亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片中释放的因素中释放的因素释药影响因素总结主要是处方因素。主要是处方因素。1.药物溶解性：脂溶性药物自骨架内释出的速度过缓，因而药物溶解性：脂溶性药物自骨架内释出的速度过缓，因而一般只有一般只有水溶性药物水溶性
36、药物适于制备此种骨架制剂。适于制备此种骨架制剂。2.骨架材料的性质：如低粘度骨架材料的性质：如低粘度EC中的药物释放速度较高粘度中的药物释放速度较高粘度EC快。快。3.致孔剂的类型与用量：常用的致孔剂主要包括电解质类（致孔剂的类型与用量：常用的致孔剂主要包括电解质类（如氯化钠、氯化钾等，最大加入量可达到片重的如氯化钠、氯化钾等，最大加入量可达到片重的30）、）、糖类（如乳糖、蔗糖、果糖或甘露醇等）和亲水性凝胶材糖类（如乳糖、蔗糖、果糖或甘露醇等）和亲水性凝胶材料（如料（如HPMC、CMC-Na等）。等）。影响药物在影响药物在不溶性骨架片不溶性骨架片释放的因素释放的因素案例4阿莫西林脉冲释放片n
37、 理化性质理化性质l 分子式：C16H19N3O5S3H2Ol 分子量：419.45l 结构式：l BCS分类：BCS 阿莫西林在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。l 药理学性质 阿莫西林可以耐受胃酸，相比氨苄西林更快和更完全吸收，给予250mg阿莫西林后，12h血药浓度的峰值为5g/mL，8h后血液中仍可以检测到阿莫西林。阿莫西林口服和肌肉注射可以达到相似的血药浓度。大约20%的阿莫西林与血浆蛋白结合，半衰期为11.5h。用法用量：250mg/次，一日4次。案例4阿莫西林脉冲释放片n上市基本信息上市基本信息l活性成分英文名：amoxicillin l商品名：MOXATAGl上市规格：775mg/片
38、 l上市公司：MiddleBrook开发，2008.1.23 FDA批准上市l首个、唯一的一个一日一次给药的阿莫西林制剂；用于化脓性链球菌扁桃体炎和/或咽炎的治疗；一天一次，775mg/次l采用脉冲系统专利技术制备，每片中含有3种不同释药速率的小丸，服药后68小时内以脉冲方式释药35次。l在临床前研究中发现，一些抗生素脉冲给药不仅可杀灭更多的细菌和更好地预防耐药菌株的出现，而且可显著降低药物剂量。n 国内注册信息国内注册信息l未上市案例4阿莫西林脉冲释放片 有三种不同释药速率小丸，一种速释小丸，两种迟释小丸。处方组成：阿莫西林、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、HPMCAS,硬脂酸镁、甲基丙烯酸共聚物
39、、微晶纤维素、PEG 400、聚氧乙烯蓖麻油、虫胶、二氧化硅、SLS、滑石粉、柠檬酸三乙酯n 上市处方上市处方案例4阿莫西林脉冲释放片n上市产品制备工艺简略图：上市产品制备工艺简略图：压片、外观包衣pH敏感包衣速释颗粒案例4阿莫西林脉冲释放片n释药机理：释药机理：l多单元释药系统（包衣微丸压片）l膜控型延迟释放微丸（采用pulse一日一次脉冲施药技术）l三相释放Pulse1：胃Pulse2：小肠上段Pulse3：小肠下段Pulse 1Pulse 2Pulse 3Totalc案例4阿莫西林脉冲释放片n释药模式选择的依据（脉冲释药的优势）释药模式选择的依据（脉冲释药的优势）l一日一次给药，提高患者
40、用药的顺应性。l降低抗生素的用药量l每一个微丸作为独立的释药单元，释放有效成分至整个胃肠道。l降低耐药性的产生l缩短治疗周期案例4阿莫西林脉冲释放片n仿制产品对释放行为需要考虑的因素仿制产品对释放行为需要考虑的因素l药物因素：原料药粒径对释放的影响？阿莫西林三水合物晶型对微丸成形和释放的影响？药物的粉体学性质（如休止角、密度等）是否会对微丸成形和释放有影响？l处方工艺因素：主药含量较大，需要考虑微丸载药量、肠溶包衣膜的完整性和衣膜厚度的均匀性，保证药物释放的均匀性？涉及包衣微丸压片，需要尽可能减小压片前后释放行为的差异，微丸强度？涉及三相释放，肠溶衣膜厚度范围选择？由于抗生素对湿热较为敏感，水
41、分含量范围选择？案例4阿莫西林脉冲释放片 片芯：阿莫西林三水合物、微晶纤维素、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇400、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、尤特奇L30D-55、尤特奇L100、尤特奇S100、滑石粉、柠檬酸三乙酯、硬脂酸镁、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠 外观包衣：欧巴代03B60724n 自制产品制备工艺 采用湿法制粒制备速释颗粒 采用挤出滚圆法制备高载药量的含药丸芯 采用流化床底喷包衣工艺制备不同pH敏感包衣微丸 采用高效包衣锅进行外观包衣n自制产品处方自制产品处方案例4阿莫西林脉冲释放片n自制产品制备工艺流程图混合均匀主药、填充剂、崩解剂外观包衣阿莫西林脉冲释放片含药微丸Pusle1颗粒混合
42、主药、填充剂、润滑剂粘合剂：HPMC 挤出滚圆肠溶包衣 Pusle3微丸Pusle2微丸 湿法制粒混合、压片阿莫西林脉冲释放片素片案例4阿莫西林脉冲释放片n 自制产品与原研产品临床前比格犬生物等效研究自制产品与原研产品临床前比格犬生物等效研究l 实验目的：考察自制产品与原研产品生物等效性l 实验设计：进行双交叉对比试验，将10只比格犬随机分为A、R两组（每组5只），A组经口给予受试制剂研制阿莫西林脉冲释放片，R组为参比制剂上市阿莫西林脉冲释放片，单次给药1片，每片 775mg l 实验结果：l 实验结论：采用DAS 2.0.1（安徽省芜湖市皖南医学院）软件对AUC0-t、Cmax进行方差分析和
43、T检验，对tmax进行非参数检验，结果表明，以AUC0-t和Cmax为评价指标研制和上市的阿莫西林脉冲释放片在比格犬身上生物等效。案例4阿莫西林脉冲释放片n 自制产品与原研产品制产品与原研产品稳定性研究l 实验目的：比较自制产品与原研产品稳定性l 实验参数：释放条件参数方法浆法转速100rpm温度37介质依次pH2.0、pH6.0、pH7.8磷酸盐缓冲液介质体积pH2.0磷酸盐缓冲液：900mLpH6.0磷酸盐缓冲液：加入适量5mol/L氢氧化钾溶液pH7.8磷酸盐缓冲液：加入适量5mol/L氢氧化钾溶液取样点pH2.0磷酸盐缓冲液：5、15、30、60、120minpH6.0磷酸盐缓冲液：1
44、5、30、60、120minpH7.8磷酸盐缓冲液：15、30、60、90、120min案例4阿莫西林脉冲释放片l结论：自制样品与国外上市片长期和加速稳定性考察结果一致。释药影响因素总结 包衣溶剂或分散介质的影响 药物颗粒大小及药物溶解度的影响 包衣材料的选择及包衣增重的影响 致孔剂的类型及用量 增塑剂的类型及用量 影响影响膜控型多颗粒缓释制剂膜控型多颗粒缓释制剂释药的因素释药的因素主要内容主要内容1234基于药物结构的处方设计与开发概述口服缓释制剂释放度研究案例分析总结与展望l 药物结构信息l 原辅料相互作用l 不同规模适应性、质量稳定性、可控性l 缓释制剂释放度及体内外相关性l 货架期内理化稳定性与释放度稳定性总结与展望n缓释制剂缓释制剂 处方工艺开发处方工艺开发 关注关注 的问题的问题p 基于药物结构特征通过药剂学手段提高化合物成药性p 缓控释处方工艺设计充分考虑药物结构特征p 重视生产过程的工艺参数控制和质量控制p 利用缓控释技术开展二次创新p 提高患者价值，提高市场价值 总结与展望Thank you Than you 谢谢！
