1、糖尿病肾损害机制与早期识别目 录糖尿病肾损害的机制糖尿病肾损害的早期识别糖尿病肾损害的药物治疗原则糖尿病是引起糖尿病是引起ESRD ESRD 的首要基础疾病的首要基础疾病-来自来自20122012美国肾脏疾病数据库美国肾脏疾病数据库糖尿病是引起糖尿病是引起ESRD ESRD 的首要基础疾病的首要基础疾病糖尿病导致的糖尿病导致的ESRDESRD发生率在近年趋发生率在近年趋于稳定于稳定 发病率已校正年龄，性别和种族 2013 USRDS annual data report Volume two.Atlas of End-Stage Renal Disease in the United Stat
2、esESRD：终末期肾病;USRDS:美国肾脏数据系统 肾小球肾炎 多囊肾 高血压 糖尿病糖尿病是北京糖尿病是北京ESRDESRD透析患者原发疾病第二位透析患者原发疾病第二位20072007年北京地区血液透析治疗患者原发疾病调查年北京地区血液透析治疗患者原发疾病调查李明旭等.中国血液净化.2010;9(4):227-901020304050601998199920002001200220032004200520062007慢性肾炎慢性肾炎糖尿病肾病糖尿病肾病高血压高血压慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎其他其他ESRD基础疾病患病率（基础疾病患病率（%）慢性肾炎慢性肾炎30.8糖尿病肾病糖尿病肾病2
3、1高血压高血压14.7慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎10.7其他其他22.8人群百分比人群百分比(%)日历年日历年 肾脏疾病状态增加糖尿病患者肾脏疾病状态增加糖尿病患者1010年累积死亡率年累积死亡率Afkarian M et al.J Am Soc Nephrol.2013:24:302-308 虚线表示无糖尿病无肾脏病人群的累积死亡率，为7.7%。图中数字为较对照组增加的累积死亡率。数据经年龄，性别和种族标准化白蛋白尿：尿白蛋白/肌酐比(UACR)30 mg/g GFR 受损：eGFR60 ml/min per 1.73 m2 来自美国第三次全国健康和营养调查数据来自美国第三次全国健康和营养
4、调查数据 如果不伴有肾脏疾病，糖尿病不会导致死亡率的大幅增加如果不伴有肾脏疾病，糖尿病不会导致死亡率的大幅增加7.7%无肾脏疾病无肾脏疾病单纯单纯白蛋白尿白蛋白尿白蛋白尿并白蛋白尿并GFR受损受损单纯单纯GFR受损受损标准化标准化10年累计死亡率年累计死亡率(%)糖尿病肾病的启动和促进因素 DKD的启动因素1 高血糖 易感基因*DKD促进因素1 高血糖 高血压 血脂异常 高尿酸 胰岛素抵抗 吸烟 促凝状态 糖尿病长病程*贫血 种族 西化生活方式*性别*年龄*蛋白尿1.MacIsaac RJ,et al.Am J Kidney Dis.2014;63(2 suppl 2):S39S62.2.Am
5、in AP,et al.Am J Kidney Dis.2013;61(4 suppl 2):S1223.糖尿病患者中,eGFR较低和蛋白尿分别与死亡率及糖尿病肾病进展为ESRD独立相关，且具有较强的协同作用 2STENO-2STENO-2基线白蛋白尿、基线白蛋白尿、GFRGFR、HbA1c HbA1c、收缩压收缩压和血红蛋白与肌酐和血红蛋白与肌酐2 2倍升高或倍升高或ESRDESRD发生相关发生相关统计分析中缺乏显著性的参数：年龄，性别，糖尿病病程，舒张压，BMI 和血清胆固醇Rossing K et al.Kidney International.2004;66:1596-1605基线基线
6、HR(95%CI)P尿白蛋白 log107.35(3.35-15.70)0.001GFR 10ml/min0.86(0.74-0.96)0.01收缩压 10mmHg1.23(1.07-1.38)0.001HbA1c 1%1.48(1.21-1.80)0.001血红蛋白 1mmol/L0.75(0.57-0.98)0.030DM和HT是CKD发生及进展的最主要的危险因素危险因素定义实例易感因素对肾脏损害的易感性 老年，CKD家族史，肾脏质量下降，低出生体重，美国少数民族，低收入开始因素直接引起肾脏损害 DM，HT，自身免疫病，系统感染，泌尿系感染，尿路结石，药物毒性进展因素发病后，引起肾脏损害加
7、重，肾功能下降加速 大量蛋白尿，高血压，DM血糖控制不佳，吸烟Levev AS et al:Ann Intern Med 2003,139:137-141A.Y.T.Wu,N.C.T.Kong,F.A.de Leon,C.Y.Pan,et al.Diabetologia(2005)48:17-26临床蛋白尿临床蛋白尿18.81742.939.8MAUn=5,549020%40%60%患病率（患病率（%）亚洲亚洲中国中国MAPS:亚洲亚洲2型糖尿病高血压型糖尿病高血压患者中蛋白尿患病率高患者中蛋白尿患病率高n=2,1302型糖尿病患者肾病风险随TG水平的升高而增加Circulation,2014
8、,129:999-1008Sacks FM,Hermans MP,Fioretto P,et al.Association between plasma triglycerides and high-density lipoprotein cholesterol and microvascular kidney disease and retinopathy in type 2 diabetes mellitus:a global case-control study in 13 countries.Circulation,2014,129:999-1008.TG水平增加T2DM糖尿病肾病风险
9、 TG每升高0.5mmol/L,糖尿病肾病风险20%ACCORD血脂研究1非诺贝特显著减少蛋白尿以尿白蛋白/肌酐比值表示 mg/g白蛋白尿发生率(%)辛伐他汀+非诺贝特(n=2,765)辛伐他汀(n=2,753)下降率p 值微量蛋白尿(30 to 300mg/g)1,050(38.2%)1,137(41.6%)-8.17%0.01大量蛋白尿(300 mg/g)289(10.5%)337(12.3%)-14.63%0.03l 与既往DAIS/FIELD研究2,3结论 一致1.ACCORD Study Group,Ginsberg HN,Elam MB,et al.Effects of combi
10、nation lipid therapy in type 2 diabetes mellitus.N Engl J Med,2010,362(17):1563-74.2.Keech A,Simes RJ,Barter P,et al.Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus(the FIELD study):randomised controlled trial.Lancet.2005 Nov 26;366(9500
11、):1849-61.3.Ansquer JC1,Foucher C,Rattier S,et al.Fenofibrate reduces progression to microalbuminuria over 3 years in a placebo-controlled study in type 2 diabetes:results from the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study(DAIS).Am J Kidney Dis.2005 Mar;45(3):485-93.尿酸与糖尿病肾病的关系不同尿酸水平糖尿病患者大量蛋白尿累计发生
12、率大量蛋白尿累计发生率(%)患者尿酸249mol/l糖尿病病程(年)患者尿酸 300mg/24h，部分可表现为肾病综合征期：肾衰竭期CKD诊断分期中国2型糖尿病防治指南(2013年版)I期II期III期IV期V期糖尿病肾病的“高滤过性状态”GFR是DKD分层的有效指标1型糖尿病和血糖控制不良的人群，常可以发现高滤过性目前还没有高滤过性的统一定义，但是一个通用的方法是将糖耐量正常人群的GFR平均值加上两倍标准差作为GFR的阈值定义为“高滤过性状态”DKD的不同阶段GFR的自然变化史高滤过正常滤过低滤过诊断为糖尿病疾病病程糖尿病肾病的临床模式：A：正常-高滤过模式；B：正常-高-正常-高滤过模式；
13、C：正常-高-正常滤过模式；D：持续正常滤过模式糖尿病肾病的早期信号三种指标都可确定：尿微量白蛋白(UMA)：20200mg/L1 或尿白蛋白/肌酐比值(UACR)：30-300g/mg2 或尿白蛋白排泄率(AER)：20-200g/min(30-300mg/d)21.钱科威,等.氯吡格雷对早期糖尿病肾病患者血液流变学及尿MA的影响.实用糖尿病杂志.2011,6:48-49.2.中华医学会肾脏病学分会.临床诊疗指南肾脏病学分册.微量白蛋白尿是肾开始损伤的标志 定期检查尤为重要。腰酸，尿泡沫多水肿在肾脏出现损伤情况下，大量蛋白从尿中排出，导致低蛋白血症，液体从血管渗出到蛋白相对偏高的组织间隙，从
14、而引起水肿中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010,科普版)糖尿病肾病的早期信号CKD是糖尿病患者肾功能衰竭的主要原因2040%的2型糖尿病发生CKD尿白蛋白排泄量正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿和血清肌酐上升肾功能衰竭需透析或肾移植死亡糖尿病慢性肾脏疾病(CKD)特征中国2型糖尿病防治指南(2013年版)糖尿病指南推荐所有2型糖尿病患者自诊断开始,1型糖尿病诊断后5年，每年需进行CKD筛查1,2检测包括:1 尿样检测白蛋白/肌酐比值，血清肌酐检测计算eGFR所有糖尿病成人患者需每年检测血清白蛋白 2 CKD诊断标准1,3:肾脏结构或功能异常持续超过3个月 肾脏损伤标志：白蛋白尿,
15、尿沉渣异常,血清电解质异常,肾脏影像学异常,肾脏组织学异常,肾移植 肾功能异常 肾小球滤过率(GFR)60 ml/min/1.73m2微量蛋白尿：30 mg白蛋白/g肌酐显性蛋白尿：300 mg白蛋白/g肌酐1.AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force.Endocr Pract.2007;13(suppl 1):168.2.American Diabetes Association.Diabetes Care.2010;33(suppl 1):S11S61.3.Kidney Int Suppl.2013;3:5
16、14糖尿病患者需常规进行肾脏疾病筛查仅靠微量白蛋白尿预测存在一定的局限性晚期糖尿病肾病的诊断需依据蛋白尿发生和/或标志GFR降低的血清肌酐改变1,2 由于存在个体高度变异性，这些早期检测均不可靠微量白蛋白尿为糖尿病肾病的预测标记物1 然而，微量白蛋白尿的非特异性和高变异性，因此用其预测早期肾功能下降并不令人满意24 并非所有存在微量白蛋白尿的患者均会进展到CKD 患者可能恢复至正常白蛋白尿 肾功能减退的患者可能不伴随明显微量白蛋白尿病史1.Wang C,et al.Biomarker Res.2013;1:9.2.Good DM,et al.Mol Cell Proteomics.2010;9
17、:24242437.3.Merchant ML,et al.Kidney Int.2013;83:11771184.4.Mehta S,et al.Curr Biomark Find.2013;3:6778.需要糖尿病肾功能减退的精确标记物2,3eGFR eGFR 降低和白蛋白尿并不总是同时存在降低和白蛋白尿并不总是同时存在2013 USRDS annual data report Volume two.Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States来自美国全国调研数据来自美国全国调研数据近近6 6成成eGFReGFR中重度降低的患者
18、尿白蛋白正常中重度降低的患者尿白蛋白正常RIACE研究中 eGFR 902轻度降低伴肾脏损伤60-8933a GFR轻中度降低45-593b GFR中重度降低30-444重度降低15-295晚期或透析 15或透析CKD评估方法 检测尿液微量白蛋白最简单的方法是测定尿中白蛋白与肌酐的比值（ACR），只需单次随机尿标本即可检测 应每年检测血清肌酐浓度（Scr），并计算GFR，可以采用:Cockcroft-Gault(CG)公式Ccr（ml/min）=(140年龄)体重(kg)(0.85女性)/(72Scr)改良简化MDRD方程：GFRml（min.73)175Scr1.234(mg/dL)年龄0.
19、179（女性0.79）中国2型糖尿病防治指南(2013年版)寻找更精确地评估寻找更精确地评估GFRGFR的公式的公式GFR GFR 估算公式估算公式MDRD Study equationMDRD Study equation(单独血清肌酐)=175 x Scr-1.154 x age-203 x 0.75 女Cystatin CCystatin C(单独血清胱抑素C)=127.7 x (-0.105+1.13 x Scys)-1.17 x age-0.13 x 0.91 女 Creatinine-Cystatin CCreatinine-Cystatin C(血清肌酐和胱抑素C 联合)=177
20、.6 x Scr-0.65 x(-0.105+1.13 x Scys)-0.57 x age-0.20 x 0.82 女 Inker LA et al,NEJM 2012;367:20-9胱抑素胱抑素 C C 和肌酐联合估算和肌酐联合估算GFR GFR 准确度更高准确度更高准确度定义：估算的准确度定义：估算的GFRGFR与实际与实际GFRGFR偏离大于偏离大于30%30%人群百分比人群百分比(1-P30)(1-P30)eGFReGFRcr,cys cr,cys 的准确度均显著优于的准确度均显著优于eGFReGFRcrcr 和和eGFReGFRcyscys(两种指标两种指标P P均均0.0010
21、.001）Inker LA et al,NEJM 2012;367:20-9eGFRcr,cys:血清肌酐和胱抑素C联合评估；eGFRcr：单独血清肌酐评估；eGFRcys；单独血清胱抑素C 评估目 录糖尿病肾损害的机制糖尿病肾损害的早期识别糖尿病肾损害的药物治疗原则 血糖控制目标 血糖达标值为HbA1C 5 mmol/L以避免低血糖的发生中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870总结 糖尿病肾病的发生发展与多种因素相关 在进行糖尿病肾病筛查时，不仅仅要关注微量蛋白尿，还要关注其他相关因子的变化 糖尿病肾病严重影响患者的生活质量 应关注糖尿病肾病的早期症状，及时识别从而尽早干预治疗，实现更好的治疗结局 目前糖尿病肾病的降糖治疗面临一定的挑战，在选择降糖药物时要关注降糖药物对肾脏的影响以及低血糖风险，保护肾脏安全谢谢！
