1、 糖尿病口服药物治疗 中国2型糖尿病的控制目标目标值目标值血糖（mmol/L）空腹3.97.2 非空腹10.0LDL-C（mmol/L）无冠心病 2.6 合并冠心病 1.8Hb bA1c c(%)7尿蛋白/肌酐（mg/mmol）男性 2.5女性 3.5血压 (mmHg)130/80体重指数（BMI，kg/m2）24HDL-C（mmol/L）男性1.0 女性1.3尿蛋白排泄率 20(m mg/min)TG（mmol/L）1.7主动有氧活动(分钟/周)1502010中国2型糖尿病防治指南高血糖的管理糖尿病教育血糖监测饮食治疗运动治疗口服降糖药物胰岛素2010中国2型糖尿病防治指南 糖尿病的营养治疗
2、和运动治疗是控制2 2型糖尿病高血糖的根本措施。在上述措施不能控制血糖达标时，应及时采用包括口服药物治疗口服药物治疗在内的药物治疗措施。IDF2型糖尿病预防共识：当单独采取生活方式干预无法达到预期体重和血糖控制目标时，采取药物干预措施。ACE/AACE糖尿病前期诊断与治疗共识：对高危糖尿病前期人群,单纯生活方式干预不能控制血糖恶化时，可考虑进行药物干预。ADA糖尿病治疗指南：所有糖尿病前期人群进行生活方式干预，对高危人群可用药物干预。1.Garber AJ,et al.Endocrine Practice.2008;14(7):933-46.2.J Clin Endocrinol Metab,
3、2008;93(10):36713689.3.American Diabetes Association.Diabetes Care.2010;33 Suppl 1:S11-61.2010中国2型糖尿病防治指南 如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)，则进入下一步治疗 主要治疗路径 备选治疗路径二甲双胍胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂基础胰岛素或预混胰岛素胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂GLP-1受体激动剂一线药物治疗二线药物治
4、疗三线药物治疗四线药物治疗生活方式干预双胍类胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类肠促胰素 一、糖尿病的口服降糖药物分类 二、各类口服降糖药的作用部位格列奈类磺脲类肠促胰素胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖 葡 萄 糖 苷 酶抑制剂 肠道高血糖肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂肠促胰素二甲双胍胰岛素增敏剂三、降糖药物解析双胍类胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类肠促胰素双胍类：作用机制和适应证1、作用机制激活周围组织的AMP蛋白激酶(AMPK)活性改善胰岛素的信号转导，减轻胰岛素抵抗增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用抑制肝糖的产生和输出增加骨骼肌和脂肪组织对葡
5、萄糖的氧化和代谢双胍类：作用机制和适应证 T2DM：肥胖/超重的患者，首选药物；T2DM：非肥胖/超重的患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药，可能获得良效；T1DM患者：改善胰岛素敏感性，减少胰岛素用量;IGT患者：延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展。2、适应证双胍类常见不良反应乳酸酸中毒 维生素B12B12吸收不良，但极少引起贫血发生率30，血清VB12下降29维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用消化道反应常见，发生率520金属味、厌食、腹泻、恶心、呕吐、胃胀等小剂量开始，逐渐加量可使症状减轻体重减轻潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007.是双胍类最严重的不
6、良反应 准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的4848小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用急性肾功能不全血管内注射碘剂造影乳酸性酸中毒二甲双胍二甲双胍注意事项：血管内造影前后4848小时暂停服用二甲双胍血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等严重肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒血清肌酐水平男性1.5mg/dL(132.6umol/L)女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌酐清除率60
7、ml/min二甲双胍注意事项：严重肾功能不全患者禁用二甲双胍禁用二甲双胍严重肝功能不全乳酸主要在肝脏进行有氧代谢血中乳酸增加乳酸性酸中毒二甲双胍注意事项：严重肝功能不全患者禁用二甲双胍禁用二甲双胍二甲双胍二甲双胍注意事项：心血管禁忌1.Eur Heart J 2007;28:88-136.2.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.严重心肺疾病患者慎用严重心肺疾病患者慎用20072007年年ESC/EASDESC/EASD糖尿病指南糖尿病指南心衰患者禁用心衰患者禁用20072007年年ADAADA糖尿病指南糖尿病指南缺血缺氧缺血缺氧乳酸堆积乳酸堆积二甲
8、双胍其他注意事项不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用6565岁以上老年患者慎用不推荐8080岁以上的患者使用 与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加 地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，二者合用时应密切监测肾功能 二甲双胍可增加华法令的抗凝作用二甲双胍 乳酸性酸中毒是严重不良反应 胃肠道反应最常见 血管内造影前后48小时暂停服用 严重肝功能不全患者禁用 严重肾功能不全患者禁用 严重心肺疾病患者慎用 心衰患者禁用降糖药物解析双胍类胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类肠促胰素磺脲类药物的作用机制磺脲类药物非肥胖的2 2型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间
9、及持续时间可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜使用 a.1a.1型糖尿病 b.b.妊娠或哺乳期 c.c.肝功能不全 d.d.有严重感染、创伤等应激状态适应证促泌剂促泌剂胰岛胰岛细胞细胞分泌分泌胰岛素胰岛素促进促进肾脏或肝脏功能不全肾脏或肝脏功能不全年纪较大年纪较大低血糖低血糖磺脲类药物不良反应 低血糖营养不良营养不良身体状态有改变患者身体状态有改变患者肾上腺功能减退症肾上腺功能减退症垂体功能减退症患者垂体功能减退症患者不按时用餐不按时用餐血糖下降血糖下降慎用促泌剂慎用促泌剂磺脲类药物其他的不良反应 过敏反应药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，粒细胞缺乏 肝功能异常（偶见
10、）体重增加磺脲类药物 低血糖是严重不良反应 体重增加常见 肝功能不全患者禁用 肾功能不全患者禁用140 Kd 格列奈类的作用机制磺脲类磺脲类胰岛素分泌药物种类瑞格列奈：苯甲酸衍生物那格列奈：D-D-苯丙氨酸衍生物米格列奈:双-2-2-苄基-3-3-顺式全氢异吲哚作用 有效降低T2DMT2DM患者的餐后血糖刺激胰岛素的早期分泌吸收快、起效快、排泄快、消失快格列奈类 格列奈类的适应证和禁忌证适应证：适应证：T2DMT2DM早期早期以餐后高血以餐后高血糖为主的阶糖为主的阶段段格列奈类禁忌证或不禁忌证或不适应证：严适应证：严重并发症、重并发症、T1DMT1DM、儿童、儿童、手术、孕、手术、孕妇、过敏妇
11、、过敏 格列奈类的不良反应过敏反应药疹（不常见，较轻）体重增加低血糖降糖药物解析双胍类胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类肠促胰素-糖苷酶抑制剂的作用机制竞争性地与-糖苷酶相结合，阻止碳水化合物在小肠上部的消化和吸收。使未能在小肠上部消化的碳水化合物继续在小肠下部中被逐步消化和吸收，延缓其吸收速度。-糖苷酶抑制剂的作用机制竞争性地与-糖苷酶相结合，阻止碳水化合物在小肠上部的消化和吸收。使未能在小肠上部消化的碳水化合物继续在小肠下部中被逐步消化和吸收，延缓其吸收速度。-糖苷酶抑制剂特点：极少吸收入血仅1 12 2的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小轻、中度肝
12、、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少-糖苷酶抑制剂：适应证配合饮食控制，用于2 2型糖尿病IGTIGT人群 中国药监局于20022002年正式批准增加IGTIGT适应证 是全球唯一被批准用于干预IGTIGT的降糖药物 内分泌学2004人民卫生出版社低血糖发生次数P0.001n=8286250255075100预混人胰岛素 预混人胰岛素+-糖苷酶抑制剂沈云峰.实用临床医学 2004;5;6:7-9.-糖苷酶抑制剂与胰岛素合用可减少低血糖发生-糖苷酶抑制剂不良反应碳水化合物短链脂肪酸+气体细菌厌氧发酵丁酸乙酸丙酸甲烷CO2H290-97%被吸收排出胃肠胀气结肠结肠胃肠道不良反应-糖苷
13、酶抑制剂的注意事项与其他药物联用时，若出现急性低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应 原因：-糖苷酶抑制剂可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢 -糖苷酶抑制剂 极少吸收入血 不良反应轻微 常见不良反应是胃肠道反应 轻、中度肝肾损伤的患者无需调整剂量 无心血管禁忌 降低心血管事件发生风险 安全性最佳，是唯一拥有IGTIGT适应证的药物降糖药物解析双胍类胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类肠促胰素适应证 胰岛素抵抗为突出表现的T2DM患者，即肥胖/超重的T2DM患者。1.单独使用：疗效略逊二甲双胍和磺脲类(SU)。2.与SU联用:可显著改善SU继发失效患者的血糖
14、。3.与双胍类联用：两者合用显示良好的效果。4.与胰岛素联用：在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。但增加体重和水钠潴留！噻唑烷二酮类TZD的不良反应水钠潴留机制不明机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因可能原因1 11.Diabetes Care 2006;29:581587.2.Eur Heart J 2007;28:88-136.3.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.水肿和体重增加水肿和体重增加加重心衰风险加重心衰风险水肿患者慎用水肿患者慎用有心衰危险的患者密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能心功能NYH
15、ANYHA分级分级、级密切监测级密切监测心功能心功能NYHANYHA、级心衰禁用级心衰禁用2 2心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病慎用3 3水钠潴留水钠潴留TZD的不良反应 体重增加水钠潴留水钠潴留干细胞脂肪细胞脂肪组织增加体重增加体重增加TZDTZD潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007 虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检查肝功能。TZD的不良反应 肝脏毒性罗格列酮注意事项：肾衰患者慎用TZD肾衰时的代谢不受影响，但肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，可使心衰是因
16、为水钠潴留，可使心衰风险增加风险增加Yale J-F,et al.J Am Soc Nephrol 16:S7S10罗格列酮注意事项 心血管禁忌美国食品和药物管理局宣布，2011年11月起全面下架因大幅增加服用者心脏病发作及卒中的风险备受争议的文迪雅（马来酸罗格列酮片）。文迪雅今后在美国只能用于两类人群：无法通过使用其他药物控制血糖的2型糖尿病患者 目前正在使用文迪雅且效果良好的患者 这些患者需要知道文迪雅的安全风险且愿意坚持服用。文迪雅（马来酸罗格列酮片）下架噻唑烷二酮类肝毒性是严重不良反应（曲格列酮）常见不良反应是水钠潴留增加心血管风险心衰患者禁用肝功能不全患者禁用肾功能不全患者慎用严重心
17、脏疾病患者慎用降糖药物解析双胍类胰岛素促分泌剂磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类肠促胰素GLP-1和GIP:两种主要的肠促胰素 由回肠和结肠的L细胞释放 以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素 抑制胃排空 减少食物摄入和降低体重 以葡萄糖依赖的方式抑制细胞释放胰高血糖素 临床前模型证实其有促进细胞存活的作用 由十二指肠的K细胞释放 以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素 未能或轻度抑制胃排空 对摄食和体重没有明显作用 没有抑制细胞释放胰高血糖素的作用 临床前模型证实其有促进细胞存活的作用GLP-1GLP-1GIPGIPMeier JJ et al.Meier JJ et al.Best Pr
18、act Res Clin Endocrinol MetabBest Pract Res Clin Endocrinol Metab.2004;18.2004;18：587606587606：Drucker DJ.Drucker DJ.Diabetes CareDiabetes Care.2003;26.2003;26：29292940.Farilla L et al.29292940.Farilla L et al.Endocrinology.Endocrinology.2003;1442003;144：51495158.51495158.GLP-1(胰高糖素样肽 1)GIP(葡萄糖依赖性促胰
19、岛素多肽)肠促胰素的5 5种关键作用靶器官肠促胰素的5种作用1-4肠促胰素的关键临床效应4增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌持续血糖控制 减轻体重 低血糖风险低促进胰岛 细胞增殖、减少凋亡恢复1相胰岛素反应延缓胃排空减少食物摄入，增加饱腹感*抑制胰高糖素，降低肝糖输出1.Kolterman OG,et al.J Clin Endocrinol Metab.2003;88:3082-3089.2.Nielsen LL,et al.Regul Pept.2004;117:77 3.Fehse F,et al.J Clin Endocrinol Metab.2005;90:5991-5997.4.Blond
20、e L,et al.Diabetes Obes Metab.2006;8:436*This effect is postulated to be mediated through the central nervous system.GLP-1受体激动剂的作用机制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐 活性GLP-1(7-3
21、6)DPP-4 酶GLP-1 类似物GLP-1受体激动剂艾塞那肽毒蜥属动物唾液中分离毒蜥属动物唾液中分离用法：用法：起始剂量起始剂量5 5g,g,皮下注射，皮下注射，2/2/日，持续一个月日，持续一个月,第二个月第二个月开始开始1010g g每次并一直保持在这每次并一直保持在这个剂量。给药时间为个剂量。给药时间为2 2顿主餐顿主餐前前1 1小时内，无需根据进餐量小时内，无需根据进餐量或运动量调整剂量，无需额外或运动量调整剂量，无需额外监测血糖监测血糖半衰期半衰期2 2-4h4h利拉鲁肽人人GLP-1GLP-1长效类似物，天然长效类似物，天然GLP-1GLP-1分子结构上更换了一个分子结构上更换
22、了一个氨基酸，并增加了一个氨基酸，并增加了一个1616碳碳棕榈酰侧链，与人体天然棕榈酰侧链，与人体天然GLP-1GLP-1有有97%97%的同源性，抗体的同源性，抗体产生很少。产生很少。用法：起始剂量用法：起始剂量0.6mg0.6mg，治疗，治疗剂量剂量1.2mg-1.2mg-1.8mg 1.8mg，一天一一天一次，皮下注射次，皮下注射半衰期半衰期11-15h11-15hDPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4 DPP-4，提高体内GLP-1GLP-1浓度，延长其作用时间刺激胰岛细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进胰岛素分泌抑制胰高血糖素的释放，降低胰高血糖素的浓度减缓胃的排空改善胰岛素抵抗 二甲双胍加用
23、DPP-4DPP-4抑制剂而非加用磺脲类药物：低血糖及其后果为患者带来高度危险的人群（老年人、特种职业者、独居者）或患者不能耐受磺脲类药物磺脲类药物加用DPP-4DPP-4抑制剂而非加用二甲双胍：禁忌或不能耐受二甲双胍的患者DPP-4DPP-4抑制剂应优先于TZDTZD类药物使用：体重（进一步）增加会引起或加剧健康问题禁忌证存在患者不耐受或对TZDTZD药物无响应DPP-4抑制剂在英国NICE指南中的推荐National Institute for Health and Clinical Excellence.Type 2 diabetes:newer agents for blood glu
24、cose control in type 2 diabetes.2009.(Clinical guideline 87.)肠促胰素类胃肠道反应是常见不良反应（GLP-1RA）肾功能不全患者减少药物用量肠促胰素可单独使用，或联合其 他口服药物使用可有效减轻体重（GLP-1RA）低血糖风险低四、糖尿病药物选择注意事项（一）1型糖尿病如何选药首选胰岛素治疗每日胰岛素多次注射胰岛素泵治疗世界上最小的戴泵者 -5周大的婴儿（英国）阶梯式强化治疗Raccah D Raccah D et alet al.Diabetes Obes Metab Diabetes Obes Metab 2008;10(2):76-82.2008;10(2):76-82.生活方式双胍类-糖苷酶抑制剂、增敏剂促泌剂肠促胰素胰岛素替代基于胰岛功能现状的替代治疗（二）2型糖尿病如何选药 双胍类、糖苷酶抑制剂及胰岛素促泌剂均 可互相联用 同类药物之间不联用 双胍类常与胰岛素联用 胰岛素促泌剂很少与胰岛素合用（三）药物的合理搭配
