1、Section 1 Action Mechanism临床应用临床应用胶原组胶原组织疾病织疾病关节炎关节炎风湿性风湿性关节炎关节炎类风湿性类风湿性关节炎关节炎骨关节炎骨关节炎头痛发热头痛发热解热解热作用作用镇痛镇痛作用作用抗炎抗炎作用作用NSAIDs解热镇痛药的作用特点：解热镇痛药的作用特点：镇痛镇痛:对慢性钝痛有良好作用对慢性钝痛有良好作用,常见牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等解热解热:使发热体温降至正常？使发热体温降至正常？解热镇痛药的作用部位解热镇痛药的作用部位v作用于下丘脑体温调作用于下丘脑体温调节中枢，节中枢，使发热体温降至正常。使发热体温降
2、至正常。v对正常体温无影响对正常体温无影响v作用于外周抑制环氧作用于外周抑制环氧酶酶对牙痛、头痛、神经对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有等常见的慢性钝痛有良好的作用良好的作用作用靶点作用靶点v前列腺素前列腺素(Prostaglandine，PG)v作用机理：作用机理：抑制抑制Prostaglandine的生物合成的生物合成v实验依据：实验依据：在体外有抑制在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。Chemical Substances致炎物质致炎物质前列腺素前
3、列腺素PGs白三烯白三烯LTs缓激肽缓激肽5-羟色胺羟色胺5-HTsPGs(Prostaglandines)PGsPGE1PGE2PGG2PGF2抑制血抑制血小板聚集小板聚集舒张舒张支气管支气管PGH2收缩收缩支气管支气管保护保护胃粘膜胃粘膜收缩收缩血管血管COOHOHOHOPGE2Biosynthesis of PGsAAPGG2PGH2PG derivatives环氧合酶环氧合酶过氧合酶过氧合酶COX-1COX-2缓激肽缓激肽5-HTs COX (Cyclo-oxygenase)Biosynthesis of TXAsPGH2血栓素类血栓素类 TXAsTXA合酶合酶血小板聚集血小板聚集收缩
4、血管收缩血管Biosyn of LTsAAAALTsLTs酯氧化酶酯氧化酶过敏反应过敏反应支气管收缩支气管收缩 白细胞趋化白细胞趋化诱发炎症诱发炎症收缩平滑收缩平滑磷磷 酯酯磷酯酶磷酯酶脂氧化酶拮抗剂脂氧化酶拮抗剂环氧合酶拮抗剂环氧合酶拮抗剂白三烯类白三烯类(LTs)脂氧化酶脂氧化酶环氧合酶环氧合酶CO2HCH3甾体抗炎药作用靶点甾体抗炎药作用靶点非甾体抗炎药作用靶点非甾体抗炎药作用靶点COOH1358910111213151719207AA抗炎作用机制抗炎作用机制NSAIDsSAIDsNSAIDsSection 2 Antipyretic Analgesics第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛
5、药解热镇痛药解热镇痛药水杨酸类水杨酸类乙酰苯胺类乙酰苯胺类吡唑酮类吡唑酮类5-吡唑吡唑啉酮类啉酮类芳基芳基烷酸类烷酸类邻氨基邻氨基苯甲酸类苯甲酸类1,2-苯苯并噻嗪类并噻嗪类StructureClassification3,5-吡唑吡唑烷二酮类烷二酮类阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚2.1 水杨酸类水杨酸类 Aspirin and its derivatives水杨酸类水杨酸类阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林盐盐赖氨匹林赖氨匹林乙酰水杨酸铝乙酰水杨酸铝阿司匹林阿司匹林酯类酯类双水杨酯双水杨酯贝诺酯贝诺酯阿司匹林阿司匹林酰胺酰胺乙水杨胺乙水杨胺TD-1 阿司匹林阿司匹林(Aspirin)
6、v化学名：化学名：2-2-乙酰氧基苯乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水杨酸甲酸，又名乙酰水杨酸v2-Acetoxybenzoic acid v用途：发热、头痛、神用途：发热、头痛、神经痛、风湿热、风湿性经痛、风湿热、风湿性和类风湿性关节炎等和类风湿性关节炎等;v还用于心机梗死、动脉还用于心机梗死、动脉血栓等的预防和治疗。血栓等的预防和治疗。发现发现-早期历史早期历史v在公元前十五世纪在公元前十五世纪Hippocratesv描述了咀嚼柳树皮可以描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛减轻疼痛v在在1838年年Salicylic Acid首次从植物提取出首次从植物提取出来。来。发现发现-水杨酸水杨酸v1860年年Ko
7、lbe合成合成v开辟了一条工业生产的道路开辟了一条工业生产的道路发现：从水杨酸到乙酰水杨酸发现：从水杨酸到乙酰水杨酸 vSalicylic Acid的衍生的衍生物在临床上使用物在临床上使用v1875年水杨酸钠作为在年水杨酸钠作为在临床上使用临床上使用v1886年水杨酸苯酯应用年水杨酸苯酯应用于临床。于临床。v乙酰水杨酸乙酰水杨酸于于1853年被年被合成合成v在在1899年开始药用。年开始药用。Mechanism and Side effectsEICOX-2TXA2Anti-pyretic AnalgesicsCardiovascularDrugs胃出血胃出血PG 受抑制受抑制水杨酸水杨酸刺激
8、胃粘膜刺激胃粘膜胃粘膜失去保护胃粘膜失去保护可引起胃及十二指肠出血等症可引起胃及十二指肠出血等症,将将Aspirin的游离羧基制成前药的游离羧基制成前药不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A2(TXA2)合成合成 具有强效抗血小板凝聚作用具有强效抗血小板凝聚作用作用靶点作用靶点Structure Modification of Aspirin成酯成酯成酰胺成酰胺成盐成盐COOHv保护游离羧酸保护游离羧酸v降低胃肠道刺激性降低胃肠道刺激性v提高疗效提高疗效SaltificationCOOHOOCOO-OOAlOH2COO-OOH3NNH3C
9、OO-COO-OONOH乙酰水杨酸铝乙酰水杨酸铝Aluminum acetyl salicylate乙酰水杨酸赖氨酸盐乙酰水杨酸赖氨酸盐-赖氨匹林赖氨匹林Aspirin-Lysine水杨酸胆碱水杨酸胆碱Choline salicylateEsterificationCOOHOOOH双水杨酯双水杨酯Salsalate贝诺酯贝诺酯BenorilateOOOHNOOAcylamidation and other SMsCONH2OCOOHOHFF乙水杨胺乙水杨胺Etenzamide二氟尼柳二氟尼柳Diflunisal卡巴匹林钙卡巴匹林钙,阿司匹林钙脲阿司匹林钙脲,乙酰水杨酸钙脲乙酰水杨酸钙脲,Asp
10、irn Calcium-urea 构效关系构效关系Retro-syn analysis of AspirinCOOHOOCOOHOHOX+OOOOClorMaterial analysisv1)Salicylic acidv v2)Acetic anhydrideCOOHOHOOOActivity of various acetylation reagents：chloride anhydride acidSynthesis Route1)Catalyst:H2SO4 Acetic acid2)Temperature:Self condensation occur at higher temp
11、erature.3)Impurity:Salicylic acid;different property.Impurities:Salicylic Acidv来源：来源：未反应的原料和产品储存水解产生水未反应的原料和产品储存水解产生水杨酸杨酸v限定原因：水杨酸的限定原因：水杨酸的游离酚羟基易被氧化生游离酚羟基易被氧化生成一系列醌型有色物质成一系列醌型有色物质.v中国药典规定检查游离水杨酸中国药典规定检查游离水杨酸:v检查法：检查法：采用与采用与硫酸铁硫酸铁(Fe(Fe3+3+)反应产生反应产生紫紫堇堇色色进行检查。进行检查。过敏性杂质过敏性杂质v合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成合成中可能有乙
12、酰水杨酸酐副产物生成可引起过敏反应可引起过敏反应含量不超过含量不超过0.003%(W/W)时，则无影响时，则无影响其它杂质其它杂质v药典规定应检查碳酸钠中不溶物药典规定应检查碳酸钠中不溶物PropertiesFunctional GroupCOOHEster bondAcidityStabilityHydrolysis Salicylic AcidOxidationOtho-BidentateIdentificationCOOHOO Physical PropertiesvForms:白色结晶或结晶性粉白色结晶或结晶性粉末；末；vSmell:无臭或微带醋酸臭；无臭或微带醋酸臭；vTaste:味
13、微酸；味微酸；vSolubility:溶于乙醇、氯仿、溶于乙醇、氯仿、乙醚，微溶于水，乙醚，微溶于水，vAcidity:其水溶液显酸性。其水溶液显酸性。Properities of-COOHv1)1)弱酸型药物，在酸性条件下不易解离，口服后弱酸型药物，在酸性条件下不易解离，口服后易被吸收易被吸收;之后很快被酯酶之后很快被酯酶水解水解生成水杨酸和醋酸生成水杨酸和醋酸;v v2)2)可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中;同时被同时被水解水解生成水杨酸钠和醋酸钠，加热时水解更快，酸化后生成水杨酸钠和醋酸钠，加热时水解更快，酸化后即析出白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭味。即析出白色水
14、杨酸沉淀，并发生醋酸的臭味。Hydrolyze of ester Ester bond：Stabilityv阿司匹林在干燥空气中稳定阿司匹林在干燥空气中稳定;v遇湿气时分子中酯键易被水解遇湿气时分子中酯键易被水解,生成水杨酸和醋酸生成水杨酸和醋酸;v应置于密闭容器中于干燥处保存。应置于密闭容器中于干燥处保存。COOHOOCOOHOH+OHOHydrolysisReview,2014,10,29vThe properties of Aspirin:COOHOOCOOHOH+OHOHydrolysisSalicylic AcidSalicylic Acid 较易氧化较易氧化:酚羟基被氧化成醌型有色
15、物质酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色,水溶液变化更快水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。Oxydation of salicylic acidsIdentification Methodsv1 1本身无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应；本身无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应；v2.2.将阿司匹林加水煮沸即被水解生成水杨酸将阿司匹林加水煮沸即被水解生成水杨酸;v3.3.水解产物水杨酸可与水解产物水杨酸可与三氯化铁三氯化铁反应，呈反应，呈紫堇色紫堇色.CO
16、OHOOCOOHOH+OHOHydrolysis鉴别反应鉴别反应vAspirin的碳酸钠溶液加热放冷后的碳酸钠溶液加热放冷后v与稀硫酸反应与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气析出白色沉淀，并发出醋酸臭气鉴别反应鉴别反应vAspirin的水溶液加热放冷后的水溶液加热放冷后v与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色Aspirin的代谢途径的代谢途径v代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外。此从肾脏排出体外。116 anniversary of aspirin 1838 Salicylic acid was ext
17、racted from willow bark1860 Synthesis of salicylic acid1875 Clinical usages of sodium salicylic acid1898 AspirinAnti-pyretic analgeisicHoffmann at BayerCardiovascular drugNew usages of old drugv用于心血管系统疾病的预防和治疗用于心血管系统疾病的预防和治疗v最近研究还表明：对结肠癌有预防作用最近研究还表明：对结肠癌有预防作用v应用范围不断被拓展应用范围不断被拓展TD-2 贝诺酯贝诺酯(Benorilate
18、)v化学名：化学名：4-羟基乙酰苯胺乙羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯，又名苯乐来。酰水杨酸酯，又名苯乐来。SM of aspirin:EsterificationRetro-synthesis of Benorilate vRaw material analysis:v阿司匹林阿司匹林(乙酰水杨酸乙酰水杨酸)v对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚;OCOOHOOOHNOHOHNO+OOSynthetic RouteOOOHNOHONHONaONHOOCOOHOOCOClOO前药原理前药原理 Pro-drug PrinciplevA prodrug is a pharmacological substance t
19、hat is administered in an inactive(or less than fully active)form,and is subsequently converted to an active pharmacological agent(drug)through normal metabolic processes(bioactivation).A prodrug serves as a type of precursor to the intended drug.vProdrugs can be used to improve how the intended dru
20、g is absorbed,distributed,metabolized and excreted(ADME).Prodrugs are often designed to improve oral bioavailability in cases where the intended drug is poorly absorbed through the gastrointestinal tract.A prodrug may also be used to improve how selectively the intended drug interacts with cells or
21、processes that are not its intended target.This reduces the adverse or unintended effects of the intended drug,especially important in treatments like chemotherapy,which can have severe unintended and undesirable side effects.v阿司匹林及扑热息痛均具有解热镇痛作用阿司匹林及扑热息痛均具有解热镇痛作用;阿司匹林为酸性药物阿司匹林为酸性药物,对胃粘对胃粘膜有刺激作用膜有刺激作
22、用;为减小其副作用为减小其副作用,提高药物吸收度提高药物吸收度,使二者成酯得苯乐来使二者成酯得苯乐来;苯乐来为苯乐来为前药前药Pro-drug,在体内被水解为乙酰水杨酸及对乙酰氨基酚在体内被水解为乙酰水杨酸及对乙酰氨基酚.前药举例：芬布芬前药举例：芬布芬(Fenbufen)v具有羰基酸结构，为具有羰基酸结构，为前体药物前体药物，在体内生成，在体内生成联苯乙酸联苯乙酸发挥药效。发挥药效。2.2 乙酰苯胺类乙酰苯胺类Acetyl aniline乙酰苯胺类乙酰苯胺类乙酰苯胺乙酰苯胺对氨基酚对氨基酚非那西丁非那西丁对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚SMSMDevelopment of Drugs 苯胺苯胺乙酰苯
23、胺乙酰苯胺对氨基酚对氨基酚非那西丁非那西丁乙酰氨基酚乙酰氨基酚NH2HNONH2OHHNOHONH2O致癌被淘汰致癌被淘汰毒性大毒性大毒性较小毒性较小解热镇痛药解热镇痛药无抗炎活性无抗炎活性对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(Paracetamol)v化学名化学名 N-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺，又名扑热息痛。乙酰胺，又名扑热息痛。vUsages 为解热镇痛药，无抗炎活性为解热镇痛药，无抗炎活性,CNS;用于用于发热、头痛等发热、头痛等;常用于复方感冒药中。常用于复方感冒药中。vForms 白色结晶或粉末白色结晶或粉末,在空气中稳定在空气中稳定,水溶液在水溶液在pH6时最稳定时最稳定.Propert
24、iesFunctional GroupsPhenolAcetamideAr-NH2Ar-OHHNOHOProperties of Ar-OH v乙酰氨基酚水溶液在乙酰氨基酚水溶液在pH6时最稳定时最稳定;pKa=6.v对乙酰氨基酚结构中有酚羟基对乙酰氨基酚结构中有酚羟基Ar-OH,与三氯与三氯化铁试液反应，生成化铁试液反应，生成蓝蓝紫紫色配位化合物。色配位化合物。Properties of Acetamidev在酸性及碱性条件下被水解为对氨基酚，因对氨基在酸性及碱性条件下被水解为对氨基酚，因对氨基酚分子结构中有酚羟基和芳氨基，可被进一步氧化酚分子结构中有酚羟基和芳氨基，可被进一步氧化变色，制备
25、其变色，制备其制剂制剂时应予注意。时应予注意。HNOHONH2OHH+OH-Impuritiesv对氨基酚对氨基酚:v可利用对氨基酚与亚硝基铁可利用对氨基酚与亚硝基铁氰化钠试液反应显色进行限氰化钠试液反应显色进行限量检查量检查;v药典规定药典规定:对氨基酚含量不对氨基酚含量不得超过十万分之五。得超过十万分之五。NH2OHSynthesis Route of ParacetamolvCH3COOH:a weak acetylation reagents.OHHNO3H2SO4OHNO2OHNH2Fe,HClCH3COOHHNOHO2.3 吡唑酮类吡唑酮类Pyrazolidones 吡唑酮类吡唑酮
26、类5-5-吡唑酮类吡唑酮类3,5-3,5-吡唑烷吡唑烷二酮类二酮类安替比林安替比林氨基比林氨基比林保泰松保泰松羟布宗羟布宗安乃近安乃近2.3.1 5-吡唑酮类药物吡唑酮类药物 TDsNNONNONNNNOSONaOO12345NNO安替比林安替比林(Antipyrine)安乃近安乃近 Analgin(Metamizole Sodium)氨基比林氨基比林(Aminopyrine)异丙基安替比林异丙基安替比林(isopropyolantipyrine)引起白细胞减少引起白细胞减少及粒细胞缺乏症及粒细胞缺乏症引起粒细胞缺乏症引起粒细胞缺乏症,慎用慎用!解热镇痛作用迅速而强大，解热镇痛作用迅速而强大，
27、易溶于水，可制成注射液，易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效，对顽固性发热有效，解热镇痛效果好解热镇痛效果好毒副作用低毒副作用低5-pyrazolidinones and 3,5-pyrazolidinediones2.3.2 3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 TDsv保泰松保泰松(Phenylbutazone):良好的消炎镇痛作用良好的消炎镇痛作用,对胃肠道毒对胃肠道毒性大性大,长期服用可损伤肾脏、肝脏、心脏和神经系统长期服用可损伤肾脏、肝脏、心脏和神经系统,还可引还可引起再和粒细胞缺乏症等起再和粒细胞缺乏症等;v羟布宗羟布宗(Oxyphenbutazone):具有消炎抗风湿作用具有消炎
28、抗风湿作用,且毒性较且毒性较低低,副作用较小副作用较小;羟布宗为羟布宗为保泰松保泰松的体内代谢产物的体内代谢产物.Review-Oct,9,2014vThe mechanism of NSAIDsvVersus the mechanism of SAIDsReview-Oct,9,2014vStructural types of the NSAIDSNSAIDSSalicylates Acetanilide Pyrazole ketones Aryl alkyl acid Anthranilicacids1,2-BenzothiazinesReview-Oct,9,2014vThe struc
29、ture and stabilities of Paracetamol vChemical Name:vN-(4-hydroxyphenyl)-Acetamide;4-Acetamino phenol;AcetaminophenReview-Oct,9,2014vThe structure of Aspirin:vChemical Name:2-acetoxybenzoic acidvThe stabilities and the possible impurities of Aspirin.vThe source of aspirin and the methods to identify
30、them.3,5-pyrazolidinedionesvPhenylbutazone OxyphenbutazonevA metabolite of phenylbutazone SAR of PhenylbutazoneMetabolism of Phenylbutazone in vivo 2.4 芳基烷酸类芳基烷酸类Arylalkanoic acids 芳基烷酸类芳基烷酸类 芳基乙酸类芳基乙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类吲哚美辛吲哚美辛布洛芬布洛芬2.4.1 芳基乙酸类芳基乙酸类Aryl-acetic acidsNHHOOH5-HTNHCOOHCOOH吲哚乙酸萘乙酸苯氧乙酸OCOOHv植物生长
31、激素吲哚乙酸植物生长激素吲哚乙酸,萘乙酸萘乙酸,苯氧乙酸等具苯氧乙酸等具有抗炎活性有抗炎活性.NCOOHOClO吲哚美辛吲哚美辛,1961(Indomethacin)具有良好的抗炎活性具有良好的抗炎活性常有胃肠道等副反应常有胃肠道等副反应炎症介质炎症介质TD-1Discovery of Indomethacin典型药物：吲哚美辛典型药物：吲哚美辛vIndometacinv结构和化学名结构和化学名 v1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸v1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-a
32、cetic acid消炎痛的药理作用消炎痛的药理作用v强力镇痛消炎药强力镇痛消炎药约为约为Phenylbutazone的的25倍倍解热作用强于解热作用强于Aspirin和和Paracetamol 镇痛作用为镇痛作用为Aspirin的的10倍倍v治疗风湿性和类风湿性关节炎等治疗风湿性和类风湿性关节炎等.v毒副作用较严重毒副作用较严重芳基乙酸类芳基乙酸类非非NSAIDs发现发现v5-羟色胺羟色胺(Serotonin,5HT)为炎症的化学致痛为炎症的化学致痛物质物质Serotonin的体内生物来源与色氨酸的体内生物来源与色氨酸(Tryptophan)有关有关发现风湿患者体内发现风湿患者体内Trypt
33、ophan代谢水平较高代谢水平较高发现发现v对吲哚乙酸类衍生物进行了研究对吲哚乙酸类衍生物进行了研究v约约300多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到Indometacin 发现发现v不能拮抗不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢，不能纠正色氨酸的异常代谢v偶然性偶然性v“消炎痛的出现也并不偶然，不过是我们大量抗炎研究工作消炎痛的出现也并不偶然，不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了的必然酬报罢了”(沈宗瀛先生沈宗瀛先生)Indomethacin的合成的合成Fischer indole synthesis以对甲氧苯胺为原料以对甲氧苯胺为原料Synthesis AnalysisH3C
34、ONH21)NaNO2,HCI2)Na2SO3 H3CON=NSO3NaZn/HCIH3CONHNHSO3NaCICOCIH3CONHNSO3NaCOCl20%NaOHH3CONNH2OCINCH3OOHOCIOHH3COOHA cFischer indole synthesis以对甲氧苯胺为原料以对甲氧苯胺为原料Fischer indole synthesisvProduces the aromatic heterocycle indole from a(substituted)phenylhydrazine and an aldehyde or ketone under acidic co
35、nditions.Discovered in 1883 by Hermann Emil Fischer，1902 NPReaction MechanismPhysical Propertiesv吲哚美辛为类白色或微吲哚美辛为类白色或微黄色结晶性粉末，黄色结晶性粉末，v室温下在空气中稳定。室温下在空气中稳定。NCOOHOClOSPRFGCOOH-CONH-ReactionReactions1.1.酸性；酸性；2.2.水解性；水解性；3.3.鉴别反应鉴别反应Properties of-COOHvpKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液vIndomethacin
36、 could be soluble in NaOH(dilut.)to give a clear solution.酰胺键的水解性酰胺键的水解性v可被强酸或强碱水解可被强酸或强碱水解水溶液在水溶液在pH 28时较稳定时较稳定v室温空气中稳定，但对光敏感室温空气中稳定，但对光敏感Chemical Propertiesv酰胺键酰胺键:其水溶液在其水溶液在pH2-8时较稳定时较稳定,遇强酸遇强酸/碱易被水解碱易被水解;v其产物其产物5-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚3-乙酸可进一步氧化变色乙酸可进一步氧化变色;v吲哚美辛遇光也会逐渐分解，应避光保存。吲哚美辛遇光也会逐渐分解，应避光保存。
37、对氯苯甲酸对氯苯甲酸5-5-甲氧基甲氧基-2-2-甲基甲基-1-1H H-吲哚吲哚-3-3-乙酸乙酸NCOOHOClOClONHCOOHOOH+H+or OH-(conc.)or h水解产物的变化水解产物的变化 v5-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸脱羧生成乙酸脱羧生成5-甲氧基甲氧基-2,3-二甲基吲哚二甲基吲哚v可以被氧化成有色物质可以被氧化成有色物质鉴别反应鉴别反应v1.本品氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，本品氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色呈紫色:vSodium hydroxyde 1 +K2Cr2O7,Boiling，酰胺键被水解，再加，酰胺键被
38、水解，再加H2SO4加热则显加热则显紫色紫色。v2.本品氢氧化钠溶液与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿本品氢氧化钠溶液与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色色，放置后渐变黄色:vSodium hydroxyde 1 +NaNO2，Boiling Cool down，+HCl 显显绿色绿色，渐变，渐变黄色黄色。吸收与代谢吸收与代谢 v口服吸收迅速口服吸收迅速23小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值v与血浆蛋白高度结合与血浆蛋白高度结合(97%)酸性物质酸性物质(pKa=4.5)v代谢失活，代谢失活，大约大约50%为去甲基衍生物为去甲基衍生物10%与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合代谢途径代谢途径结合
39、结合 水解水解 脱甲基脱甲基作用机理作用机理 v不是对抗不是对抗5-羟色胺羟色胺v而是抑制而是抑制PG(Prostaglandins)的生物合成的生物合成吲哚美辛的同类药物吲哚美辛的同类药物v齐多美辛齐多美辛(Zidometacin)为为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且的抗炎作用强，且毒性较低毒性较低SM of Indomethacinv舒林酸舒林酸:将将N=用其电子等排体用其电子等排体-CH=取代取代,副作用较副作用较小。舒林酸为前药小。舒林酸为前药,体外无活性体外无活性,在体内被
40、代谢为甲在体内被代谢为甲硫化物发挥药效硫化物发挥药效,副作用比吲哚美辛小。副作用比吲哚美辛小。SM of Indomethacinv依托度酸依托度酸(Etodolac)与其他与其他多数非甾体抗炎药相比多数非甾体抗炎药相比,对对COX-2有更大的选择性有更大的选择性(COX-2:COX-1活性比约为活性比约为10),胃肠道副作用小。胃肠道副作用小。TD-2:临床常用临床常用苯乙酸衍生物。苯乙酸衍生物。TD-2 双氯芬酸钠双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)v又名又名 双氯灭痛。双氯灭痛。v化学名化学名 2-(2,6-二氯苯基二氯苯基)氨氨基基-苯乙酸钠，苯乙酸钠，vUsages 双氯
41、芬酸钠为强双氯芬酸钠为强COX抑制剂，具有消炎、解热抑制剂，具有消炎、解热镇痛作用。镇痛作用。Retrosynthesis analysis of Diclofenac SodiumCOOHNHClClCOOHXClClNH2+COOHClCOOHNHClClNH2ClClOH+COONaNHClClNHClClClOHO+Synthesis Route COOHClClClNH2+CuCatalystCOOHNHClClNaOHCOONaNHClCl?Synthesis RouteClClOHNH2NHClClClOClNClClONaOHNHClClONaO2,6-二氯苯酚二氯苯酚ClCl
42、NH2鉴别反应鉴别反应v双氯芬酸钠为苯乙酸衍生物双氯芬酸钠为苯乙酸衍生物,结构中有结构中有Cl,v加碳酸钠炽灼至炭化加碳酸钠炽灼至炭化,进行有机破坏后进行有机破坏后,v加水煮沸过滤加水煮沸过滤,滤液显氯化物鉴别反应。滤液显氯化物鉴别反应。2.4.2 芳基丙酸类芳基丙酸类Aryl-propanoic acidsv引入引入Me可增强消炎镇可增强消炎镇痛作用并减小副作用痛作用并减小副作用;v光学异构体光学异构体:S(+)异构异构体的活性一般强于体的活性一般强于R(-)异构体。异构体。General Formular ofAryl-propanoic acidsTDs of Aryl-propanoi
43、c acids布洛芬布洛芬(Ibuprofen);萘普生萘普生(Naproxen)KetoprofenFenoprofenFlurbiprofenTD-1 布洛芬布洛芬(Ibuprofen)v化学名化学名 2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸，丙酸，又名又名 异丁苯丙酸异丁苯丙酸vUsages NSAIDs,用于治疗风湿性关节炎、骨关用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。节炎等。vForms 白色结晶性粉末白色结晶性粉末,几乎不溶于水，几乎不溶于水，SPRFG-COOHChiral CarbonProperties v1.易溶于氢氧化钠或碳酸钠试液易溶于氢氧化钠或碳酸钠试液;v2.对光学异构体，对
44、光学异构体，S(+)异构体活性强于异构体活性强于R(-)异构体。异构体。v3.供药用为其外消旋体。供药用为其外消旋体。Metabolismv在体内代谢过程中，大多以原药及其氧化物在体内代谢过程中，大多以原药及其氧化物异丁苯乙酮，异丁苯乙醇及异丁基，异丁苯乙酮，异丁苯乙醇及异丁基，a-羟基羟基异丙酸形式从尿液排出；异丙酸形式从尿液排出；v部分部分R(-)异构体异构体 S(+)异构体。异构体。Retrosynthesis of IbuprofenCOOH+COOHX+-methyl acetic acid异丁苯的合成异丁苯的合成vOther alkylation methods:vWurtz-Fi
45、ttig Reaction;vGrignard Reaction.+碳阴离子加成法碳阴离子加成法:目标产物含量目标产物含量 96%;96%;丙烯来源丰富丙烯来源丰富.Introduction of-methyl acetic acid腈醇法腈醇法氢化还原氢化还原羰基化法羰基化法磺酸乳磺酸乳酸酯法酸酯法缩水甘缩水甘油酯法油酯法甲基甲基乙酸乙酸OOHAr*Introduction of methyl acetic acid甲基乙酸甲基乙酸缩水甘油酯法缩水甘油酯法腈醇法腈醇法磺酸乳酸酯法磺酸乳酸酯法氢化还原氢化还原羰基化法羰基化法缩水甘油酯法缩水甘油酯法(CH3CO)2OAlCl3O ClCH2CO
46、OC2H5C2H5ONaOCOOC2H5NaOH,H2OH+-CO2CHOH2NOH,HClOH-,H+COOHFriedel-Crafts Reaction腈醇法腈醇法ONaCNCH3COOHHOCNOH-H2OHOCOOHCOOHZn-HgHCl偕醇腈偕醇腈磺酸乳酸酯法磺酸乳酸酯法v Friedel-Crafts ReactionCOOHS OOOCOOC2H5AlCl3氢化还原氢化还原,羰基化法羰基化法OH2/NiOHCOCOOHvThese above methods are also suit for the synthesis of naproxen,whose structure
47、 contain the-methyl acetic acid.TD-2 萘普生萘普生(Naproxen)v化学名化学名(+)-甲基甲基-6-甲氧基甲氧基-2-萘乙萘乙酸酸;vEng Name(+)-methyl-6-methoxyl-2-naphthaleneacetic acid;v用途用途 萘普生为非选择性萘普生为非选择性COX抑制抑制剂。用于治疗风湿性关节炎、骨关节剂。用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。炎等。Half life13hrs。Chiral centerS S(+)(+)异构体供药用异构体供药用 遇光变色遇光变色 避光保存避光保存Solubility vSoluble in
48、methanol,ethanol,chloroform,etc.vSlightly soluble in ether,vNot soluble in water.vM.p.153-158.SAR of Arylalkanoic Acids COOHXArCH3S构型构型 间位引入间位引入F，Cl活性增强活性增强对位可以取代芳对位可以取代芳基杂环脂环等基杂环脂环等引入甲基或引入甲基或乙基乙基2.5 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 灭酸类灭酸类v为为N N-芳基邻氨基苯甲酸芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强类衍生物，均具有较强的消炎镇痛作用，此类的消炎镇痛作用，此类药物也称为灭酸类药物。药物也称为
49、灭酸类药物。临床上用于治疗风湿性临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。及类风湿性关节炎。灭酸类的灭酸类的TDsv甲芬那酸甲芬那酸(Mefenamic Acid，R1R2CH3，R3H)v氯芬那酸氯芬那酸(Chlofenamic Acid，R1R2H，R3Cl)v氟芬那酸氟芬那酸(Flufenamic Acid，R1R2H，R3CF3)v甲氯芬那酸甲氯芬那酸(Meclofenamic Acid，R1R3Cl，R2CH3)临床作用临床作用v用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约抗炎活性约Phenylbutazone的的1.5倍倍Meclofena Side effectsv
50、胃肠道障碍胃肠道障碍:恶心、呕吐、恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等腹泻、食欲不振等;v粒性白细胞缺乏症粒性白细胞缺乏症;v临床上已渐少用。临床上已渐少用。甲芬那酸甲芬那酸 Meclofena v结构和化学名结构和化学名:v2-(2,3-二甲基苯基二甲基苯基)氨基氨基苯甲酸苯甲酸v2-(2,3-Dimethylphenyl)aminobenzoic acid 发现发现v采用生物电子等排原理设计采用生物电子等排原理设计以氮原子取代以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物中氧原子的衍生物v较较Salicylic acid类药物并无明显的优点类药物并无明显的优点生物电子等排代换生物电子等排
