1、 1一、羰基一、羰基位碳原子的位碳原子的-羟烷基化羟烷基化（aldol缩合缩合)含有含有-活性氢的醛或酮，在碱或酸的催化活性氢的醛或酮，在碱或酸的催化下发生自身缩合或不同分子间的缩合，使羰基下发生自身缩合或不同分子间的缩合，使羰基-位位C原子上引入羟烷基，即原子上引入羟烷基，即生成的生成的-羟基醛羟基醛或酮，一般可进一步脱水生成或酮，一般可进一步脱水生成，-不饱和醛不饱和醛或酮。又称醛醇缩合或酮。又称醛醇缩合(aldol缩合缩合)。231、含有含有-活性氢的醛、酮的自身缩合活性氢的醛、酮的自身缩合 由于羰基的影响，在醛、酮中其羰基由于羰基的影响，在醛、酮中其羰基位上都有活泼位上都有活泼H，在酸
2、或碱催，在酸或碱催化下发生以下通式的反应：化下发生以下通式的反应：RROOH-/H+ROHRRRO-H2ORRORR式中：式中：R=H，脂肪基或芳烃基，脂肪基或芳烃基(1)碱催化的反应机理：碱催化的反应机理：前三步可逆，第一前三步可逆，第一步为限速反应。步为限速反应。C H3CHO+OHC H2CHO慢H2OC H2CHOC HC H3O快C H3CHO+H2O快C H2CHOC HC H3OHC H3C HC H2C HO+OH456 醛自身缩合应用较多，而酮的活性低于醛，酮醛自身缩合应用较多，而酮的活性低于醛，酮的自身缩合的速度较慢，需设法打破平衡，向反应的自身缩合的速度较慢，需设法打破平
3、衡，向反应右边转化，如丙酮的缩合：右边转化，如丙酮的缩合：对于活性醛，反应温度对于活性醛，反应温度较高或催化剂的碱性较较高或催化剂的碱性较强，有利于进行消除脱强，有利于进行消除脱水得水得,-不饱和醛不饱和醛CHO2NaOH25OHCHONaOH80CHO72OBa(OH)2OHOI2or H3PO4O2O弱酸性阳离子交换树脂O792CH3CHO5NaOH1518CHOH2/Ni140-150CHO10NaOH7080CHOH2/Cu160CH2OH8Soxhlet(索氏索氏)提取器提取器 丙酮自身缩合的仪器与过程丙酮自身缩合的仪器与过程 当下面烧瓶中丙酮沸腾时，蒸气当下面烧瓶中丙酮沸腾时，蒸气
4、沿着图中提取器左侧玻璃管沿着图中提取器左侧玻璃管A上升，上升，被冷凝管冷凝成为液体，流入被冷凝管冷凝成为液体，流入B管；管；B管中填充管中填充Ba(OH)2，蒸发上的丙酮，蒸发上的丙酮浸透在浸透在Ba(OH)2中，被催化发生自身中，被催化发生自身缩合，当提取器内液体液面缩合，当提取器内液体液面C超过虹超过虹吸管吸管D的最高处时，即产生自动虹吸，的最高处时，即产生自动虹吸，经虹吸管经虹吸管D将液体液流回到烧瓶中，将液体液流回到烧瓶中，不断循环，反应瓶中的缩合物浓度不不断循环，反应瓶中的缩合物浓度不断加大，直至完成反应。断加大，直至完成反应。9(2)(2)酸催化的反应机理：酸催化的反应机理：(酸催
5、化应用不多)RH2CCRO+HARH2CCROHRH2CCROH+ARH2CCROH-HRHCCROHRHCCROHRH2CCROHRHCCROH+HCCROHRH2CCROHRHCCRORH2CCROHR+HHCCRORH2CCROH2R限 速 步 骤CCRORH2CCRR-H2O,-H101112(3)(3)反应结果的总结：反应结果的总结：a、醛自身缩合，可发生在同一分子内部、醛自身缩合，可发生在同一分子内部(烷二醛烷二醛)，生成环，生成环 状化合物；状化合物；b、醛自身缩合，可得到多聚的环状物；、醛自身缩合，可得到多聚的环状物；c、酮自身缩合，若是对称酮，则缩合产品单一；、酮自身缩合，若
6、是对称酮，则缩合产品单一；d、酮自身缩合，若是不对称酮，则反应主要发生在羰基、酮自身缩合，若是不对称酮，则反应主要发生在羰基-位上取代基较少的位上取代基较少的C C原子上，得原子上，得-羟基酮或羟基酮或，-不饱和酮；不饱和酮；e e、具有特殊分子结构的多羰基、具有特殊分子结构的多羰基(即多酮即多酮)化合物，也发生分化合物，也发生分子内缩合反应子内缩合反应(常为分子内环合常为分子内环合)。2、不同醛、酮分子间的缩合不同醛、酮分子间的缩合 情况比较复杂情况比较复杂，产品为混合物。，产品为混合物。13 常发生交叉的醛酮缩合和自身缩合，常发生交叉的醛酮缩合和自身缩合，可能有四种产品，见下例：可能有四种
7、产品，见下例：(1)(1)反应规律反应规律a a、两个不同醛分子间发生缩合时，在碱催化下，一般是、两个不同醛分子间发生缩合时，在碱催化下，一般是-C原子上含有较多取代基的醛形成碳负离子向原子上含有较多取代基的醛形成碳负离子向-C原子上含原子上含有较少取代基的醛的羰基进行亲核加成，在室温下反应符有较少取代基的醛的羰基进行亲核加成，在室温下反应符合上述规律；高温下则不然，见下例：合上述规律；高温下则不然，见下例：RCH2CHORCH2CHOOH-RCH2 CH CH CHOOHRCH2 CH CH CHOOHRCH2 CH CH CHOOHRCH2 CH CH CHOOHRRRR14b、醛酮缩合时
8、，一般地说，易得醛自身缩合的产物；若是、醛酮缩合时，一般地说，易得醛自身缩合的产物；若是丙酮与醛反应，只因丙酮易形成碳负离子，而与醛的羰基发丙酮与醛反应，只因丙酮易形成碳负离子，而与醛的羰基发生亲核加成，脱水得生亲核加成，脱水得，-不饱和酮。不饱和酮。NaOH30 oCH3CCHCH2CHOH3C+CH3COCH3H3CCHCH2CHH3CCHCOCH3CH3CH2CHO +(CH3)2CHCHONaOH25 oCH3CH2CHCCCH3CH3OHCHO(H3C)2HCHCCCH3CHOCH3CH2CHO +(CH3)2CHCHONaOH80 oC15(2)(2)定向醛醇缩合定向醛醇缩合 (D
9、irected aldol condensation)为克服醛酮间缩合时易发生醛自身缩合，人们应用封闭基为克服醛酮间缩合时易发生醛自身缩合，人们应用封闭基团，首先与醛或酮作用，以保证定向缩合。团，首先与醛或酮作用，以保证定向缩合。a、烯醇盐法：先将某一种醛、酮与具位阻的碱烯醇盐法：先将某一种醛、酮与具位阻的碱(如如LDA，二，二异丙胺锂异丙胺锂)作用，生成所谓作用，生成所谓动力学动力学 烯醇盐烯醇盐，再与另一分子的，再与另一分子的醛、酮反应，实现区域或立体选择性的缩合。醛、酮反应，实现区域或立体选择性的缩合。C3H7COCH3LDA/THF-78C3H7OLiCH21)CH3CH2CH2CHO
10、2)H3OC3H7OC3H7-nHO16 LDA 作用主要有两方面：作用主要有两方面：一是专一定向缩合，如上例产生一种主产品，收一是专一定向缩合，如上例产生一种主产品，收率达率达65%；二是立体选择性缩合，二是立体选择性缩合，LDA与酮生成动力学的与酮生成动力学的Z和和E型烯醇锂盐，在与醛反应时，一般地，型烯醇锂盐，在与醛反应时，一般地，Z型烯醇型烯醇锂盐主要生成赤型醛醇，而锂盐主要生成赤型醛醇，而E型烯醇锂盐则生成以型烯醇锂盐则生成以苏型醛醇为主苏型醛醇为主。其解释是，在缩合中，反应经历了。其解释是，在缩合中，反应经历了一个椅式六元环过渡态，两个处于间位的体积较大一个椅式六元环过渡态，两个处
11、于间位的体积较大的直立基团，必然能量较高，这种过渡态就形成较的直立基团，必然能量较高，这种过渡态就形成较少，使产品经由能量较低过渡态而产生，形成上述少，使产品经由能量较低过渡态而产生，形成上述规律，具体见下图式：规律，具体见下图式：17R1C H O +R3O MR2H(E)OMHR1HR3R2OOMR1HHR3R2OOMR1HR3HR2OOMHR1R3HR2OR1C H O +R2O MHR3(Z)R1R2OO HR3R1R2OR3O H(主 )(主 )(次 )(次 )(赤 型 )(苏 型 )antisyn181920b、烯醇硅醚法：将其中一种醛、酮、烯醇硅醚法：将其中一种醛、酮(与如卤代三
12、烷与如卤代三烷基硅烷反应基硅烷反应)转变成烯醇硅醚，在转变成烯醇硅醚，在Lewis酸酸(如如TiCl4)催化下与另一分子醛、酮缩合。催化下与另一分子醛、酮缩合。R1R2R3OSi(CH3)3TiCl4CH2Cl2OR3R1R2Si(CH3)3OR5R4Cl-TiCl3-(CH3)3SiClCOTiCl3OR4R5R3R2R1H2OR3R5OR2R1OHR421c、亚胺法、亚胺法RCH2CHO+R3NH2RCH2CH=NR3LDARCHCH=NR3OR1R2NR3OLiRR1R2R1CR2CRCHOLiH2OCH3CH2CHONH2N1)LDANH3+O+2)Ph2C=OCH3PhPhOHPhC
13、PhHCOH CH3CHO螯合，稳定螯合，稳定具较大的具较大的亲核性亲核性C醛变为亚胺后，亲电醛变为亚胺后，亲电性减弱，自身缩合的性减弱，自身缩合的趋势变小趋势变小223 3、甲醛与含有、甲醛与含有-活性氢的醛酮缩合活性氢的醛酮缩合(1)(1)Tollens 缩合缩合(羟甲基化反应羟甲基化反应)含有含有-氢的醛或酮在氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱等碱的存在下，用甲醛处理的存在下，用甲醛处理(被碳负离子进攻被碳负离子进攻)，在醛、酮的，在醛、酮的-碳碳原子上引入羟甲基的反应称为原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。缩合反应。OHHRCH2CHOOHHOCHO
14、R-H2OCHOR2OHH+CHOK2CO31420,3hCHOCH2OHCH2OH23HCHOCH3COCH3稀NaOH4042+CH2OHCH2COCH3COOHCOOHH2OCH2CH COCH3O2NNHOO+OHHNaHCO3/EtOH3540,pH7O2NNHOOCH2OH24(2)(2)甲醛与醛或酮在强碱或多羟基碱作用下，可在醛甲醛与醛或酮在强碱或多羟基碱作用下，可在醛或酮上发生多次羟甲基化反应：或酮上发生多次羟甲基化反应：(57%)(85%)CH3CHOHCHO/25%Ca(OH)2CCHOCH2OHCH2OHHOH2CHCHO/Ca(OH)2Cannizzaro reacti
15、onC(CH2OH)4 +HCOOH or (HCOO)2CaOHCHO/CaOH2OOCH2OHCH2OHHOH2CHOH2C15-16oC55-60oC,35-40oC254、芳醛与含有芳醛与含有活性氢的醛、酮的缩合活性氢的醛、酮的缩合（Claisen-Schimidt 反应反应)ArCHO+RCH2CRArCHCHCR-H2OCHCRCROArOOHRO极不稳定，脱水极不稳定，脱水CHO+ONaOH/H2OEtOH/1530HPhHCOPh产物构型一般为产物构型一般为 反式反式26(1)(1)芳醛与丙酮芳醛与丙酮(含两个反应含两个反应活性氢活性氢)可得对称性的可得对称性的酮酮CHO+HP
16、hH2ONaOH/H2O/ETOH2025OHPhH(2)(2)芳醛与仅含有一个芳醛与仅含有一个活性氢的不对称酮反应，活性氢的不对称酮反应，酸或碱催化下，均得同一产品：酸或碱催化下，均得同一产品：+NaOH/H2O/EtOHCHOO2NOH2SO4/HOAcCHO2NHCO94%99%27 但也有缩合后不脱水的情况，这主要是温和反应但也有缩合后不脱水的情况，这主要是温和反应条件作用的结果，下例中还发生了卤素被碱性取代条件作用的结果，下例中还发生了卤素被碱性取代(1H NMR和和MS都证明之都证明之)：OOCH3H3COOOHCCl+OOClOCH3H3COOOOHOCH3H3COOHNaOH9
17、5%EtOH r.t.NaOH95%EtOH r.t.I MW=330.33 no 33%M+2II MW=330.76 yes 33%M+228(3)(3)芳醛与含有两个芳醛与含有两个活性氢的不对称酮反应，酸或活性氢的不对称酮反应，酸或碱分别催化下，得两种不同产品：碱分别催化下，得两种不同产品：CHO+NaOHHClOOCH3COCH2CH3碱催化时，碱催化时，1位形成碳负位形成碳负离子较离子较3位容易位容易酸催化时，考虑所形酸催化时，考虑所形成的烯醇的稳定性，成的烯醇的稳定性，缩合在缩合在3位发生位发生29 在酸催化时，在酸催化时，2,3-位形成双键的烯醇体的稳定性大的原因：位形成双键的烯
18、醇体的稳定性大的原因：a、存在存在p-共轭效应；共轭效应；b、3-位正碳离子的稳定性。位正碳离子的稳定性。H3CCOCH2CH3HH2CCOHCHCH3HH-H-HH3CCOHCHCH3H2CCOHCH2CH3H3CCOHCHCH3H2CCOHCH2CH3123OHCminormore稳定30(4)无溶剂条件下的芳醛与含有无溶剂条件下的芳醛与含有活性氢的醛、活性氢的醛、酮的缩酮的缩合合(新近研究报道，新近研究报道，绿色合成化学绿色合成化学)将粉末状的醛、酮和将粉末状的醛、酮和NaOH一起混合研磨，十多分钟后可看到反应发一起混合研磨，十多分钟后可看到反应发生，得到粘性固态物或粘稠状液体，放置可得
19、固化产物。生，得到粘性固态物或粘稠状液体，放置可得固化产物。Raston CL,Scott JL,Green Chem,2000,2:49H3COH3COOOPhOOCH3H3COOPhOCH3OCH3H3COOCH3OHNaOHNaOH31二、不饱和烃的二、不饱和烃的-羟烷基化反应羟烷基化反应(Prins反应反应)1、定义与反应过程定义与反应过程 在酸催化下，在酸催化下，甲醛甲醛(等其它醛等其它醛)和和烯烃烯烃加成得到加成得到1,3-二醇二醇或或进一步和进一步和甲醛甲醛反应生成反应生成环状缩醛环状缩醛(1,3-二氧六环二氧六环)的反应称为的反应称为Prins(甲醛甲醛-烯加成烯加成)反应。反
20、应。CH2O +HCH2OHCH2OHRCH=CH2RHCCH2CH2OHOH2RHCCH2CH2OHOHCH2O-H2OOORRCHCH2CH2OHH2O-H322、影响反应的因素、影响反应的因素(1)常用催化酸有稀常用催化酸有稀H2SO4、磷酸、强酸性离子交換树脂，以磷酸、强酸性离子交換树脂，以及及BF3、ZnCl2等等Lewis酸，但用酸，但用HCl与有机酸作催化剂时，产与有机酸作催化剂时，产物会有变化：物会有变化：+HCHOHCl/ZnCl2ClCH2OH(23%)OORRHCl-HCHORHCCHClRCH2OHRHCCHOHRCH2Clor+HCHOHCOOHPh-CH=CH2Ph
21、HCCH2CH2OCHOOCHOPhHCCH2CH2OHOHH2O-氯代醇副产物氯代醇副产物-氯代醇氯代醇1，3-二醇甲酸酯二醇甲酸酯 1，3-丙二醇衍生物丙二醇衍生物 33(2)烯烃的结构影响：烯烃的结构影响：乙烯与甲醛需在强烈条件下才能反应，乙烯与甲醛需在强烈条件下才能反应，而烃基取代的烯与甲醛反应较易；而烃基取代的烯与甲醛反应较易；RCH=CHR型烯烃反应后型烯烃反应后主产物为主产物为1,3-二醇二醇，但收率较低；，但收率较低；R2C=CH2 或或RCH=CH2型型烯烃反应后主产物为烯烃反应后主产物为环状缩醛环状缩醛，收率较高。，收率较高。(3)温度的影响：温度的影响：较低温度有利于较低
22、温度有利于环状缩醛环状缩醛产物的生成，强烈产物的生成，强烈条件下有利于条件下有利于1,3-二醇二醇的生成。的生成。H3CCH3CCH2OOH3CH3CH3CCCH2H3COH CH2OHH3CH3CCH3OH+CH2O+25%H2SO432oC,5.5 hH3CCCH2H3COH CH2OH70oC75%（甲醛计（甲醛计)9%（甲醛计）（甲醛计）15%（异丁烯计）（异丁烯计）34三、芳醛的三、芳醛的-羟烷基化反应羟烷基化反应(安息香缩合反应安息香缩合反应)芳醛在氰化钾芳醛在氰化钾(钠钠)催化下加热，双分子缩合生成催化下加热，双分子缩合生成-羟基酮的反应称为安息香缩合反应羟基酮的反应称为安息香缩
23、合反应。CHONaCN/EtOH/H2Oph 78/加热OOH96.5%-羟基酮羟基酮H3COCHO2H3COOCH3OOHKCN/EtOH44%35反应机理：反应机理：ArCHO+CNArCHOCNArCOHCNArCHOArCCArHOCNOHArCCArHOHCNOArCCArHOHO-CN+CN 芳香甲醛的苯环上有供电基时，则难以发生自身芳香甲醛的苯环上有供电基时，则难以发生自身缩合，生成对称的缩合，生成对称的-羟基酮，可与苯甲醛生成不羟基酮，可与苯甲醛生成不对称的对称的-羟基酮，见下例：羟基酮，见下例：36CHOCHON+NaCN/EtOH/H2OOOHNOCHONSC12H25Br
24、pH=8OOOHO 可用可用N烷基噻唑鎓盐作烷基噻唑鎓盐作为催化剂，在室温下几分为催化剂，在室温下几分钟就可完成。钟就可完成。/磷酸盐磷酸盐37四、有机金属化合物的四、有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化1、Reformatsky(瑞弗马斯基瑞弗马斯基)反应：反应：-卤代酸卤代酸酯在锌粉存在下生成类似于格氏试剂的锌有酯在锌粉存在下生成类似于格氏试剂的锌有机物，在酸性条件下与醛或酮反应，缩合而机物，在酸性条件下与醛或酮反应，缩合而得得-羟基酸酯或脱水产物。羟基酸酯或脱水产物。R1R2OXCHHCOORCCCOORR1R2OHHHR1CR2CHCOOR+1)Zn2)H3O-H2O38(1)反应过程：
25、反应过程：XCRR1CO2Et+ZnXZnCRR1CO2EtR2R3O+XZnCRR1CO2EtR2CR3CORR1CO2EtZnXR2CR3COHRR1CO2Et+X-Zn-OHR2CR3CR1CO2Et-H2OR=HH3O39(2)有机锌化物的制备、性质与结构有机锌化物的制备、性质与结构 a、无水，锌粉要活化，溶剂：乙醚、苯、四氢呋无水，锌粉要活化，溶剂：乙醚、苯、四氢呋喃、二氧六环等。喃、二氧六环等。b、-卤代酸酯的活性顺序为：卤代酸酯的活性顺序为：ICH2COOC2H5 BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5XCCOOC2H5 XCHCOOC2H5 XCH2COOC2H5R
26、RR40c、有机锌化物的结构：、有机锌化物的结构：XCRHCO2Et+ZnXZnCRHCO2EtCHPhCHORHCO2Et+X-Zn-OHH3OCRHCOZnXOEtIIIPhCHOOCHCHRCOXZnPhOEt41Reformatsky反应反应的应用的应用：*合成合成-羟基羧酸酯羟基羧酸酯*合成合成-羟基羧酸羟基羧酸*醛、酮增长碳链的方法之一醛、酮增长碳链的方法之一42注意：注意：分步进行可以避免羰基化合物被锌粉分步进行可以避免羰基化合物被锌粉 还原还原!Zn+BrCH2COOEtCH3OCH2OCH3BrZnCH2COOEtOCHO0OCOOEtOH 除了醛、酮外，酰氯、腈、稀胺等均可
27、与除了醛、酮外，酰氯、腈、稀胺等均可与-卤代酸脂缩卤代酸脂缩合，分别生成合，分别生成-酮酸脂、内酰胺等。酮酸脂、内酰胺等。+BrCH2COOEtZn+OEt2Or.tOHCH2COOEt432、Grignard(格利雅格利雅)反应反应 格氏试剂与醛、酮发生加成反应可制备格氏试剂与醛、酮发生加成反应可制备(仲、叔仲、叔)醇类的有效方法之一：醇类的有效方法之一：MgBr+RCORTHFROHR MgBr1)Cl3C-CHO2)NH4Cl-H2OCCl3HO44 -卤烷基化反应卤烷基化反应(Blanc反应）反应）1 1、芳烃在甲醛、氯化氢及芳烃在甲醛、氯化氢及Lewis酸或质子酸催化下，酸或质子酸催
28、化下，在芳烃上引入卤甲基的反应，称在芳烃上引入卤甲基的反应，称Blanc卤甲基化反应。卤甲基化反应。2、反应机理：、反应机理：属于亲电取代反应，亲电试剂为质子化的甲醛。属于亲电取代反应，亲电试剂为质子化的甲醛。芳环上有释电子基团有利于反应；吸电子基团，芳环上有释电子基团有利于反应；吸电子基团，不利于反应。不利于反应。45CH2=O +HCH2=OHCH2OHAr-H +ArCH2OH +HArCH2OH +HClArCH2Cl +H2OCH2OH3、其它氯甲基化试剂：、其它氯甲基化试剂：多聚甲醛多聚甲醛/氯化氢，二甲氧基甲烷氯化氢，二甲氧基甲烷/氯化氢，氯化氢，氯甲基甲醚氯甲基甲醚/氯化锌等。
29、氯化锌等。464、反应规律、反应规律(举例说明举例说明)：+OCH3HCHO/HCl015OCH3CH2ClOCH3CH2Cl+OCH3CH2ClCH2Cl60%7%OH3COO(CH2O)n+HClHOAc70,4hOH3COPhOCH2ClPh+47(CH2O)n/48%HBr120,5hCH2BrBrCH2CHOOHO2NCHOOHCH2ClO2NClCH2OCH3AlCl3 活性小的芳香化合物常用氯甲基甲醚作反应物，活性小的芳香化合物常用氯甲基甲醚作反应物，因其易形成较强的亲电试剂：因其易形成较强的亲电试剂：+CH2Cl.48H3CCH3CH3CH2BrH3CCH3CH3CH3H3CC
30、H3BrCH2CH2Br(CH2O)n/HBr(CH2O)n/HBr50,2h80,8h94%95%条件不同可引入两个或多个卤烷基条件不同可引入两个或多个卤烷基!49H3COH3COCHCH3ClCH3CHOHClOCOOCH3OCOOCH3ClCH2HCHO/HClZnCl283%芳杂环中的应用：芳杂环中的应用：乙醛代替乙醛代替甲醛甲醛50ArCH2ClCH2(COOC2H5)2/EtOArCH2CH(COOC2H5)21)水解2）CO2ArCH2CH2COOHCH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HClZnCl2KCNH2O 卤甲基可转化成卤甲基可转化成-CH2OH,-CH2OR,C
31、H2CN,-CHO,CH2NH2(or NR2),-CH3等，还可用于延长碳链，在等，还可用于延长碳链，在药物合成药物合成中中Blanc反应有广泛应用。反应有广泛应用。51-氨烷基化反应氨烷基化反应Mannich反应反应RCH2CR +HCHO +R2NHR2NCH2CHCROORor:RH +HCHO+R2NHR2NCH2R-H2O-H2O52上式中上式中：具具-活性氢化合物活性氢化合物(RH)常被称为常被称为“酸组份酸组份”，它们包括，它们包括有：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些杂环化合有：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些杂环化合物等，其中研究和应用较多的是酮类；物等，其中
32、研究和应用较多的是酮类；氨或胺氨或胺(R2NH)常被称为常被称为“碱组份碱组份”，它们常为：伯胺、，它们常为：伯胺、仲胺、氨；仲胺、氨；催化剂：酸或碱；催化剂：酸或碱；反应中必须有一定量的质子，反应中必须有一定量的质子，pH宜在宜在37之间。因此，常用胺的盐酸盐。之间。因此，常用胺的盐酸盐。醛醛(或称或称“醛组份醛组份”)可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛。活性大的脂肪醛和芳香醛。5354(德化学家德化学家C.Mannich在在1917年以后的年以后的30年内研究的结果，年内研究的结果，反反应中胺类和活性氢化合物为亲核性，甲醛为亲电性，甲
33、醛和胺类应先反应应中胺类和活性氢化合物为亲核性，甲醛为亲电性，甲醛和胺类应先反应)：R2NH+CH2OR2NCH2OHR2NCH2OR1R2NCH2NR12+R1OH,-H2O+R12NH,-H2OHHH(N-羟甲基化合物)(亚甲基胺，Schiff 碱)(亚甲基二胺)R2NCH2OH2R2NCH2OHR1R2NCH2NHR12R2NCH2R2N=CH2+R2NCH2R+HH2OR1OHR12NH+RH(亚甲胺正离子)Mannich 碱(盐)5556(1)胺类胺类(R2NH)和含有活性和含有活性H化合物化合物(RH)的亲核性的亲核性a、若、若RH和和 R2NH 亲核性相似或前者大于后者，则应用上
34、机理方法，亲核性相似或前者大于后者，则应用上机理方法，先将先将CH2O与与 R2NH 反应得上式中间体，再在少量酸催化下与反应得上式中间体，再在少量酸催化下与RH反应，反应，得产品。得产品。COCH2COCH3+(CH3)2NCH2N(CH3)2(CH3)2NH.HClEtOH,r.tNOO70%74甲醛和二甲胺甲醛和二甲胺的加成产物的加成产物OOOO 若反应物一起混合，则甲醛与若反应物一起混合，则甲醛与苯甲酰丙酮优先反应，得到相当多苯甲酰丙酮优先反应，得到相当多的副产物。的副产物。57b、芳胺碱性弱，较难进行、芳胺碱性弱，较难进行Mannich反应，则可用间接的方法制备反应，则可用间接的方法
35、制备Mannich碱，碱，即常将芳伯胺或芳仲胺与脂肪叔胺的即常将芳伯胺或芳仲胺与脂肪叔胺的Mannich碱进行交换而制取：碱进行交换而制取：HCHOHCNR2OHHH2CCOR+R2NH2R2NCH2CH2COR+OHO+HCHO +R2NHCH2CH2NR2OArNHRCH2CH2NROAr58a、当、当RH中具有两个或两个以上活性中具有两个或两个以上活性H时，在过量时，在过量HCHO与胺作用下，与胺作用下，可进行多取代氨甲基化反应：可进行多取代氨甲基化反应：OH+3HCHO+3(CH3)2NHOHNNNRCOCH3 +3HCHO +3NH3RCOC(CH2NH2)359b、当一分子中羰基两
36、侧、当一分子中羰基两侧-碳上碳上都有活性都有活性H原子时，应用原子时，应用Mannich反应可反应可形成环状产物：形成环状产物：CHOCHO+CH3NH2+COO-COO-OpH=5NCH3OCOO-COO-NCH3O2H+加热,-CO2抗胆碱药阿托品的中间体：颠茄酮抗胆碱药阿托品的中间体：颠茄酮OCH3CH2CCH2CH3NOH3CCH3CH3+2 HCHO +H2NCH360c、不对称酮往往得混合物。选择不同的试剂可得区域选择性产物：、不对称酮往往得混合物。选择不同的试剂可得区域选择性产物：OOCH2N(CH3)2+(HCHO)3 +(CH3)2NH.HClH3COH3CCH2N(i-Pr
37、)2CH367%33%(CH3)2N=CH2.CF3COOi-Pr2N=CH2.ClO461a、仲胺仅有一个、仲胺仅有一个H原子，产品较为单一：原子，产品较为单一：+HCHO+NH.HClNOON(CH2CH2COR)3H2NCH2CH2CORHN(CH2CH2COR)2RCOCH3+HCHORCOCH3+HCHONH3 HClRCOCH3+HCHOHClHClHClb、伯胺或氨的、伯胺或氨的Mannich反应，产品显复杂，因反应，产品显复杂，因N原子上的原子上的H都可参与缩合：都可参与缩合：-氨甲基化氨甲基化有位阻！有位阻！62OH3CCH3CHONO2OCH3NH2NO2H3COHNOCH
38、350%,(S)-94%eeL-脯氨酸(0.35eq.)+DMSO634、除醛与酮外，酚、酯和杂环化合物均可在、除醛与酮外，酚、酯和杂环化合物均可在HCHO、氨氨/胺作用下，发生胺作用下，发生Mannich反应，得到反应，得到Mannich碱碱/盐：盐：CH(COOC2H5)NHCHO1)HCHO/2)HNHNCH2CHCOOHNH2.HCl84%NCH2(CH2)2CH3NCH2(CH2)2CH3CH2N(CH3)2(H3C)2NCH2HCHO/HN(CH3)2.HCl64Michael 加加成的反应物成的反应物)，如下例：，如下例：PhCOCH2CH2CH3 +(HCHO)3 +(CH3)
39、2NH HClEtOHrefl.PhCOC(Et)HCH2N(CH3)2HCl水蒸汽蒸馏PhCOC=CH2Et(1)Na2CO3,H2O(2)CH3INaOH,H2O/CH3OH-2oCPhCOC(Et)HCH2N(CH3)3I65(2)Mannich产物的氢解产物的氢解 氢解中发生氢解中发生C-N键断裂，制得比原键断裂，制得比原起始物多一个碳原子的同系物：起始物多一个碳原子的同系物：COCH3H3COHCHO(CH3)2NH.HClCOCH2CH2N(CH3)2H3COH2/NiCOCH2CH3H3CO.HClOH+HCHO+(CH3)2NHOHNH2/NiEtOHOHCrO3HOAcOO6
40、6(3)(3)转化转化 Mannich碱碱/盐被强的盐被强的亲核试剂置换亲核试剂置换：NHCH2COOHHCl/H2ONCH2CNNaCN/H2O/EtOHNHCH2N(CH3)2(70%)67Mannich反应用途归纳：反应用途归纳：制备制备C-氨甲基化产物氨甲基化产物 Michael 加成的反应物加成的反应物 转化转化(如亲核试剂置换如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物制备多一个碳的同系物68 醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到-氨基腈，水解生成氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备氨基酸合成反应
41、。该反应是制备-氨氨基酸的方便方法基酸的方便方法。ONaCNNH4ClCCNNH2水解CCOOHNH2+69 一、一、-羟烷基化反应羟烷基化反应 主要是以环氧乙烷为反应物，在主要是以环氧乙烷为反应物，在Lewis酸或碱等作用下，发生环氧乙烷的开环缩酸或碱等作用下，发生环氧乙烷的开环缩合反应，形成合反应，形成-羟烷基化产物。羟烷基化产物。这里应熟悉芳烃的这里应熟悉芳烃的-羟烷基化反应。羟烷基化反应。70 在在Lewis酸酸(如如AlCl3、SnCl4等等)催化下，催化下，芳烃与环氧乙烷发生芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，反应，生成生成 -芳基乙醇的反应。芳基乙醇的反应。ArH
42、CH2CH2OAlCl3ArCH2CH2OH+71Michael 反应反应1、在碱性催化下，活性亚甲基化合物和在碱性催化下，活性亚甲基化合物和,-不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物(如如酮、酯或腈等酮、酯或腈等)发发生加成缩合，生成生加成缩合，生成-羰烷基化合物，称为羰烷基化合物，称为Michael(亲核亚甲基加成亲核亚甲基加成)反应。反应。又为又为双键加成缩合双键加成缩合反应，该反应也可发反应，该反应也可发生在有该结构条件生在有该结构条件分子内分子内，有广泛的应用。，有广泛的应用。72ACHC CAAH+C CAACH2A式中：A、A、A为-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,
43、-NO2,-SOR,SO2R 等吸电子基团。可用下通式表示 Michael 反应：73742、参加的反应物：参加的反应物：Michael供电体供电体(d-合成子，或合成子，或d0合成子合成子)：丙二酸酯、腈乙酸酯、丙二酸酯、腈乙酸酯、-酮酸酯、乙酰丙酮、硝基烷等；酮酸酯、乙酰丙酮、硝基烷等；Michael受电体受电体(a-合成子，或合成子，或a3合成子合成子)：,-烯醛、烯醛、,-烯酮、烯酮、,-炔酮、炔酮、,-烯腈、烯腈、,-烯酯等；烯酯等；碱催化剂：碱催化剂：醇钠醇钠(钾钾)、氢氧化钠、氢氧化钠(钾钾)，金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、，金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等三
44、乙胺以及季铵碱等。753、反应过程：反应过程：+CH2(COOC2H5)2C2H5ONaCH(COOC2H5)2NaPhCHCHCOC2H5CH(COOC2H5)2OPhCHCHCOC2H5CH(COOC2H5)2OC2H5OHPhCHCH2COC2H5CH(COOC2H5)2OPhCHCHCOC2H5O+CH(COOC2H5)2C2H5O+76774、碱催化剂选择与用量规律、碱催化剂选择与用量规律(1)碱催化剂选择与供电体活性碱催化剂选择与供电体活性(即酸碱度即酸碱度)、反应条件有关：、反应条件有关：供电体的酸度大供电体的酸度大(即碱度小即碱度小)，易形成碳负离子，则采用弱碱催，易形成碳负离
45、子，则采用弱碱催化，如下例：化，如下例：CH2(COOEt)2C6H5CH=CHCOC6H5 +NH/EtOHC6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H5C6H5CH=C(COOC2H5)2 +C6H5COCH3NH/EtOHNRpKa13pKa19，酸性小，在弱碱催化下不反应！78(2)供电体与受电体都活泼时，则用弱碱供电体与受电体都活泼时，则用弱碱(如如NaCN)或不用催或不用催化剂化剂CNCNCNNaCN/H2OTriton BCNCNCNCNCNTriton:R4NOH 氢氧四烃胺(弱碱)79(3)催化剂用量：催化剂用量：强碱强碱催化剂量：催化剂量：0.10.3当量当量，且反
46、应温度不且反应温度不应太高应太高(用弱碱催化时，反应温度可提高用弱碱催化时，反应温度可提高)，否则增加副反应：，否则增加副反应：a、可使加成产物的、可使加成产物的C-C键断裂而分解；键断裂而分解；b、发生不正常反应；、发生不正常反应；c、用不饱和酮作受电体时，可发生分子内、用不饱和酮作受电体时，可发生分子内Claisen缩合而生成缩合而生成环二酮类化合物环二酮类化合物.以上可参见书中的例子。以上可参见书中的例子。5、主要应用：主要应用：(1)在活性亚甲基上引进三个碳原子的侧链在活性亚甲基上引进三个碳原子的侧链80CNC2H5H+CNKOH/CH3OH9095CNC2H5CH2CH2CNOCH3
47、CH2CH2COOCH3CHCNC2H5CH2CHCNKOH/MeOH9095CH5C2CNCH2CH2CN+OCH3CH2CHCOOCH3+t BuOK/t BuOH81(2)合成二环或多环不饱和酮类合成二环或多环不饱和酮类OCH3OPhH带水NHOCH3OCH2CH2COCH3KOH/CH3OHOCH3O+CH2CHCOCH3Robinson增环反应CH3NCH3OCH3O1)CH2=CHCOCH32)HOAc/NaOAc,H2O82一、羰基烯化反应一、羰基烯化反应Wittig反应反应 (Carbonyl-methylene Condensation)1、醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、
48、酮醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称称Wittig羰基成烯反应羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三其中烃代亚甲基三苯膦称为苯膦称为Wittig试剂。试剂。83R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等，常为苯基；R1,R2,R3,R4：氢(不同时为H)、烷基、烯基、芳基、以及含有各种官能团的芳基和烷基等。反应通式：反应通式：Wittig试剂R3CR4OR3PCR1R2R4CR3CR1R2R3PO+84852、Wittig试剂的制备试剂的制备(C6H
49、5)3P+X CHR1R2(C6H5)3PCHR1R2X(C6H5)3PCR1R2(C6H5)3PCR1R2C6H5Li-HXPCl3+3 C6H5Cl+6NaTol(C6H5)3P+6NaClylideylene季鏻盐正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠、氢氧化钠etc无水、绝氧条件！86873、反应机理：反应机理：顺式消除(C6H5)3PCR1R2R3CR4O(C6H5)3PCR1R2OR4R3OPCCR2R3R4R1CR2CR3R4+R1+Ph3P=OPh38889 由机理可知，双键产物可形成由机理可知，双键产物可形成 Z 或或 E 两两种异构体，分别由内鎓盐的赤型种异构体，分别由内鎓
50、盐的赤型(syn)和苏型和苏型(anti)消除分解而得：消除分解而得：(C6H5)3PCR1H(C6H5)3PCR1H+R2CHOOPh3PPh3POHHHR2R1R2R1HHCR2CHR1R2CHCHR1赤型苏型(Z)(E)904、Wittig试剂的活性与稳定性，以及试剂的活性与稳定性，以及Wittig反应的立反应的立体控制体控制(1)Wittig试剂的类型与其性质的关系试剂的类型与其性质的关系 Wittig试剂存在着试剂存在着d-p共轭，则该试剂较一般碳负离子稳定；共轭，则该试剂较一般碳负离子稳定；但其稳定性又和试剂类型相联系，大致分为两大类型：但其稳定性又和试剂类型相联系，大致分为两大类
