1、第第 八八 章章核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢Metabolism of Nucleotides 嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢 合成代谢合成代谢 分解代谢分解代谢 抗代谢物抗代谢物嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢 合成代谢合成代谢 分解代谢分解代谢 抗代谢物抗代谢物食物核酸的消化与吸收食物核酸的消化与吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNARNA及及DNADNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶嘌呤嘌呤(purine)(purine)NNNHN123456789NNNHNNH2腺嘌呤腺嘌呤(adenin
2、e,A)NNHNHNNH2O鸟嘌呤鸟嘌呤(guanine,G)碱碱 基基次黄嘌呤次黄嘌呤(guanine,G)NNHNHNONNH132456嘧啶嘧啶(pyrimidine)(pyrimidine)胞嘧啶胞嘧啶(cytosine,C)(cytosine,C)NN HN H2O尿嘧啶尿嘧啶(uracil,U)(uracil,U)NHNHOO胸腺嘧啶胸腺嘧啶(thymine,T)(thymine,T)NHNHOOCH3戊戊 糖糖（构成（构成RNA）1 2 3 4 5 OHOCH2OHOHOH核糖核糖(ribose)（构成（构成DNA）OHOCH2OHOH脱氧核糖脱氧核糖(deoxyribose)核
3、苷核苷(ribonucleoside)(ribonucleoside)的形成的形成碱基碱基 和和 核糖核糖 糖苷键糖苷键 核苷核苷碱基碱基 和和 脱氧核糖脱氧核糖 糖苷键糖苷键 脱氧核苷脱氧核苷 OHOCH2OHOHNNNH2O1胞苷胞苷POOO HOHOCH2O HO HNNN H2O5-5-核苷酸核苷酸核苷酸核苷酸(ribonucleotide)(ribonucleotide)的形成的形成核苷核苷 和和 磷酸磷酸 磷酸酯键磷酸酯键 核苷酸。核苷酸。脱氧核苷脱氧核苷 和和 磷酸磷酸 磷酸酯键磷酸酯键 脱氧核苷酸脱氧核苷酸POOOHOHOCH2OHOHNNNH2O1 1POOOHOHOCH2O
4、HOHNNNH2OONNNH2NN91 12 2345678AMP核苷酸的生物功用核苷酸的生物功用1.1.作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料,（最主要的功能）。（最主要的功能）。2.2.体内能量的利用形式体内能量的利用形式。ATP ATP 是主要的，是主要的，GTPGTP也可。也可。3.3.参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节。cAMPcAMP、cGMPcGMP是第二信使。是第二信使。4.4.组成辅酶组成辅酶（NADNAD、FADFAD、辅酶辅酶A A）5.5.活化中间代谢物活化中间代谢物（UDPGUDPG、CDP-CDP-胆碱、胆碱、CDP-CDP-乙醇胺乙醇胺 、CDP-CDP-甘油、甘
5、油、SAMSAM）第一节第一节 嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢Metabolism of Purine Nucleotides嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMPOIMP6662一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway)l补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。肝
6、肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，器官，其次是其次是小肠小肠和和胸腺胸腺，而而脑、骨髓脑、骨髓则无法进行此合成途径。则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义定义合成部位合成部位嘌呤碱基合成的元素来源嘌呤碱基合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸一碳单位一碳单位甘氨酸甘氨酸 （一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）1.IMP1.IMP的合成的合成2.AMP和和GMP的生成的生成过程过程R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）
7、在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶1.IMP的合成过程的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶N5,N10-甲炔甲炔-FH4FH4N10-甲酰甲酰-FH4FH4IMP生成总反应过程生成总反应过程腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GM
8、P合成酶合成酶2、AMP和和GMP的生成的生成AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶ATP、GTP的生成的生成激酶的作用下经过两次磷酸化反应激酶的作用下经过两次磷酸化反应1.嘌呤核苷酸是在嘌呤核苷酸是在磷酸核糖磷酸核糖分子上逐步分子上逐步 合成嘌呤环的。合成嘌呤环的。2.IMP2.IMP的合成需的合成需5 5个个ATPATP，6 6个高能磷酸键个高能磷酸键3.AMP、GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成特点特点 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过
9、简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。称为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义定义部位部位脑、骨髓脑、骨髓腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)参与补救合成的酶参与补救合成
10、的酶腺嘌呤腺嘌呤 +PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 +PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 +PRPPHGPRTGMP+PPi补救合成过程补救合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP补救合成的生理意义补救合成的生理意义u补救合成补救合成节省从头合成时的能量节省从头合成时的能量和和一些氨基酸的消耗一些氨基酸的消耗。u体内某些组织器官，如脑、骨髓体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。等只能进行补救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱
11、氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）（四）脱氧核糖核苷酸的生成：脱氧核糖核苷酸的生成：由相应的核糖核苷酸直接还原。由相应的核糖核苷酸直接还原。在在二磷酸核苷二磷酸核苷（NDP）水平上进行）水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）dNDP+ATP 激酶激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还还原型硫氧化还原蛋白原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶
12、（FAD）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成（五）（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物u嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。酸或叶酸等的类似物。u肿瘤细胞的核酸和蛋白质合成旺盛，因此抗肿瘤细胞的核酸和蛋白质合成旺盛，因此抗代谢物具有抗肿瘤的作用。代谢物具有抗肿瘤的作用。u主要以主要以竞争性抑制竞争性抑制或或“以假乱真以假乱真”的方式，的方式，干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成，进而阻止核干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成，进而阻止核酸及蛋白质的生物合成。酸及蛋白质的生物合成。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-
13、巯基嘌呤巯基嘌呤（6MP6MP）6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤等等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸(GlnGln结构类结构类似似)氨蝶呤氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤（MTXMTX）等等次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤巯基嘌呤的结构的结构甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IM
14、P次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目目 录录6-MPu6-MP 6-MP 生成生成6MP 6MP 核苷酸核苷酸 这种形式可抑制这种形式可抑制IMPIMP转转变为变为AMP AMP 及及GMPGMP。u还可反馈抑制还可反馈抑制PRPPPRPP酰胺转移酶，从而干扰磷酸酰胺转移酶，从而干扰磷酸核糖胺的形成，阻断嘌呤核苷酸的从头合成。核糖胺的形成，阻断嘌呤核苷酸的从头合成。u6-MP6-MP通过
15、竞争性抑制，影响次黄嘌呤通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，阻止补救合成。酸核糖转移酶，阻止补救合成。氨蝶呤和甲氨蝶呤氨蝶呤和甲氨蝶呤n是叶酸类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，是叶酸类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成二氢叶酸和四氢叶酸。使叶酸不能还原成二氢叶酸和四氢叶酸。n由此，嘌呤分子中由此，嘌呤分子中 来自一碳单位的来自一碳单位的C2及及C8均得不均得不到供应，抑制了嘌呤核苷酸的合成。到供应，抑制了嘌呤核苷酸的合成。n临床上甲氨蝶呤用于白血病等癌瘤的治疗。临床上甲氨蝶呤用于白血病等癌瘤的治疗。杂氮丝氨酸杂氮丝氨酸 与谷氨酰胺结构相似，干扰谷氨酰胺
16、在嘌呤与谷氨酰胺结构相似，干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPH H（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）G G（鸟嘌呤）鸟嘌呤）X X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶n尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物。正常血浆中尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物。正常血浆中尿酸的含量约为尿酸的含量约为2-6mg%2-6mg
17、%。尿酸的水溶性较差。尿酸的水溶性较差。n痛风症痛风症患者血中的尿酸含量升高，当超过患者血中的尿酸含量升高，当超过8mg%8mg%时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织、时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病，多见于成年男性。病，多见于成年男性。n此外：进食高嘌呤饮食此外：进食高嘌呤饮食 体内核酸大量分解（白血病、恶性肿瘤）体内核酸大量分解（白血病、恶性肿瘤）肾疾病时尿酸排泄障碍。肾疾病时尿酸排泄障碍。痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤
18、氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇第二节第二节嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotidesl嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构l从头合成途径从头合成途径l补救合成途径补救合成途径一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳氨基酸、二氧化碳等简单物质为原料，经过等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。定义
19、定义:合成部位合成部位:特点特点:先合成嘧啶环，再与磷酸核糖先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。相连。（与嘌呤核苷酸合成的不同点）（与嘌呤核苷酸合成的不同点）嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸合成过程合成过程1.1.尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 +HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 +氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有细细胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺无无分分布布氮氮源源变变构构激激活活剂剂功功能能尿尿素素
20、合合成成嘧嘧啶啶合合成成CPS-ICPS-II肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有细细胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺无无分分布布氮氮源源变变构构激激活活剂剂功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶I、II 的的区区别别2.胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi3.dTMP或或TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+
21、H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP从头合成的调节从头合成的调节-ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-（二）二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 +PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 +PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 +ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 +ATP胸苷激酶胸苷激酶T
22、MP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶CO2+NH3胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2O-丙氨酸丙氨酸与嘌呤碱的分解产生尿酸不同，与嘌呤碱的分解产生尿酸不同，嘧啶碱的降解产物均易溶于水。嘧啶碱的降解产物均易溶于水。
