1、癫痫诊断与治疗的进展癫痫诊断与治疗的进展1.1 概念概念 癫痫是一种慢性综合病征 患病率5 国内患病人口约600万 世界患病人口约4000万1.2 癫痫的发病率 1岁内：118/10万 1-10岁：46/10万 11-15岁：21/10万 青中：20-40/10万 老年：17-53/10万 据1982年流调平均35/10万 年新发病人口约43万1.3 对癫痫病人诊断治疗三步曲 是否为癫痫,如为EPIL需正确分类(发作和综合征)尽可能确定病因 合理的治疗1.3.1 关于癫痫诊断-最基本的是观察到病人的发作过程(全身表现,意识,瞳孔,病理征)1.3.2 但目前癫痫的诊断主要是依靠病史,并作为初步评
2、定和处理的基础(因为医生很少能亲自观察到发作)1.3.3 病史了解有其难点 由于全身性发作的突然性 病人方面(意识,遗忘)目睹者(仅注意全身性抽动,夸大了发作的时间)1.3.4a 病史了解要点（表1）刚发作前的第一个征兆 发作的演变过程及伴随症状(咬舌,尿裤,外伤等)发作后的表现(局部或弥散)有无多种类型发作?发作样式有无改变?首次发作时间和情况 以后发作的促发因素等1.3.4b 续前表 起病年龄,发作频率(及平均频率),最长间隔 对过去所用AED的效果(剂量,用法,血浓度)家族史(祖辈,父母,子女,同胞)Epil其它精神,神经及全身性疾病 有无新生儿期的发作和热性惊厥 既往脑外伤史,寄生虫病
3、,脑部感染,CO中毒等病史1.4a 体格和神经系统检查(主要为对Epil的可能性和病因的寻查提供线索)1.4b 临床体检的主要内容 神经系统:平时及发作后 皮肤:神经-皮肤疾病的提示 头颅与躯体外形 眼和视觉:视盘,视野及眼疾 内脏(不能忽视):心血管(失律,杂音等)血压(儿童)认知,行为及社交:简短交谈提问2.1a 2.1a 癫痫发作的癫痫发作的 国际分类国际分类(1981(1981年年)全面性发作全面性发作(GS)失神失神,不典型失神不典型失神(ABS,AABS)全身强直性发作全身强直性发作(GTS)全身阵挛性发作全身阵挛性发作(GCS)全身强直阵挛性发作全身强直阵挛性发作(GTCS)全身
4、失张力性全身失张力性(GATS)2.1b 部分性发作(PS)简单部分性(SPS)复杂部分性(CPS)部分性到全身性(PS-GS)不能分类(资料不全)2.2a 癫痫与癫痫综合征国际分类(1989年）与部位有关的:特发性(儿童良性)症状性 隐源性2.2b 全身性癫痫和癫痫综合征 特发性:按年龄,觉醒与特殊刺激(反射性)隐源性和症状性:West,Lennox-Gastaut 症状性:非特异性,特异性(并发于多种病征)2.2c 不能确定为局限性或全身性:兼有:新生儿,慢性睡眠期电癫痫状态,Landan-Kleffner 无明确特点:许多睡眠中GTCS等 特殊综合征:热性惊厥,孤立一次(发作或状态),急
5、性代谢中毒所致的癫痫2.3a 常见几种癫痫发作与癫痫综合征及简要临床说明 失神发作(ABS)肌阵挛发作(MCS)全身强直阵挛性发作(GTCS)失张力发作(ATS)简单部分性发作(SPS)复杂部分性发作(CPS)部分性到GTCS(PS-GTCS或SGTCS)儿童良性癫痫(中央区棘波)症状性部分性癫痫 WestWest综合征综合征 lennox-Gastant综合征 儿童型失神性癫痫 青年型失神性癫痫 青年型肌阵挛性癫痫 获得性失语综合征 NREM期电癫痫状态2.3b 续前 2.4 辅助诊断试验 选择常规基础检查 针对病因的多种检查 （神经生化、免疫学、遗传学、影像学等）EEG/MEG2.4.1
6、CT,MRI 对癫痫脑部器质性病灶的检出是一大重大的进步,一般讲MRI优于CT,但不能代替CT(钙化,脑内金属物,时间长等)2.4.2 SPECT（Single photon emission computed tomography)将核素如198Xe(氙),99Tc,15()等用于CT一种新的技术,主要测rCBF,Epil发作时病灶局部rCBF增高非发作时病灶局部rCBF减低但在非发作期阳性率较低一般比CT，比REEG阳性率高与EEG异常范围基本一致(二者可互补)2.4.3 PET (positron emission tomography)利用发射期短的正电子的放射性核素的标记物,如15
7、O,18 F(2-10分)以及11CO2,18NH3,18FDG等,可观察rCBF和脑的代谢,系功能图像.发作时病灶区的代谢增高,发作间减低(比SPECT敏感)是研究Epil较好的工具,但尚不能提供Epil特异性的特征,价格贵2.4.4 小结 上述各项辅助检查均不能做长时间的监测,不能在床旁检查 都不能代替EEG2.5 脑电图在辅助癫痫 诊断中的作用 癫痫症在发作间期EEG不一定能记录到“痫样放电”有“痫样放电”的病人不一定就是癫痫 必须以病史与EEG相结合来分析,可靠的病史是首位的 有可疑的癫痫病史者,EEG有协助确证的作用2.5.1 脑电图描记的发展 常规EEG(基本要求)诱发试验(常规应
8、用主)癫痫病人发作间期记录阳性率在50%左右2.5.2 遥测EEG (Telemetry EEG,T-EEG)无线T-EEG:无线发射与接受,现今干扰大 有线T-EEG:调频与解频,电话线繁忙,时间长,价格高,未能推广2.5.3a 动态EEG(AEEG)磁带4导(70年代)-“小硬盘”16导(80年代末-90年代)记录时间长(24h),使癫痫病人痫性放电检出率明显提高(80%以上)3.1.1 癫痫的治疗 经典和近代AEDs治疗 经典和近代外科治疗 其它新技术(如迷走神经刺激术等）辅助治疗(丙种球蛋白,生酮饮食等)传统的中药治疗（尚待开发有效药物配方）(不包括“江湖医生”的“中药”或“秘方”治疗
9、）3.1.2 西方抗痫药(AED)发展 大致可分为三个时代 第一时代：(元前-1857年)迷信、庸医时期 (the era of charlatinism)第二时代：(1857-1980)偶然发现时期(the era of serendipity)第三时代：(1980-至今)合理研制开发时期(the era of rational drug design)3.1.3 第二时代 (经典抗癫痫药发现简史)1857-1912 溴化钾 1912 苯巴比妥(PB)1937 苯妥英钠(PHT)19世纪60年代后 乙琥胺(ESM)扑痫酮(PM)卡马西平(CBZ)丙戊酸钠(VPA)苯二氮卓(BDZ)(WHO推
10、荐六种一线AEDs)3.1.4 第三时代 AED不断发展的新纪元 开始按抗癫痫作用机制设计新AED 按抗癫痫作用机制理解经典AED3.2 癫痫的药物治疗取得良好 效果的基本要点 诊断正确(临床为主)病因尽可能尽早查明(疗法不同)遵循用药的基本原则（按发作与综合征类型用药，了解AEDs的作用机制）掌握AEDs药代动力学的基本知识 了解各种AED毒副作用 改善病人(家属)服用AEDs的依从性 (沟通，解释，信任，用药次数/日等)3.3.a 按发作类型给药 失神发作 ESM,VPA,CZP LTG,TPM 肌阵挛性发作 VPA,CZP,PM LTG,PGB 强直阵挛性 PB,VPA,PHT LTG,
11、GBPCBZ,PM PGB,ZNS3.3.b 简单部分性 CBZ,PB,PHT LTG,TPM,GBP FBM,OCBZ,ZNS 复杂部分性 CBZ,PHT,PM LTG,TPM,GBP FBM,OCBZ,ZNS 部分性-全身性 CBZ,PHT,PM LTG,TPM,GBP OCBZ,VGB,ZNS 3.4 按癫痫和癫痫综合征选药 儿童良性癫痫 VPA,CBZ,PB OCBZ 反射性癫痫 VPA?,CBZ?LTG,CLB West ACTH,VPA LTG,TPM,VGB NZP,CZP Lennox VPA?,CZP?,NZP?Gastaut LTG,TPM,CLB FBM,VGB,ZNS
12、热性惊厥 解热药,DZ灌肠,VPA,PB?3.5 按发作类型给药经典AED全身性发作:主要用药为VPA 部分性发作:主要用药为CBZ 3.5.1a VPA 多种盐类,多种剂型,短链脂肪酸 吸收完全 作用机制:主要可能为脑内GABA增高,减低兴奋性递质传递作用,作用于钙,钾通道 半衰期:均12h 代谢产物:VPA-2-烯,半衰期长(活性)VPA-4-烃,肝毒和致畸3.5.1b VPA 毒副作用:体重增加,脱发,震颤 一般无镇静作用 血小板减少,急性胰腺炎(2岁内)致死性中毒性肝炎(1:10778)致畸:神经管缺陷(1-2%),脊柱裂(6%)3.5.1c VPA改进型德巴金糖浆德巴金静脉注射液3.
13、5.2a CBZ 亚氨 衍生物 吸收慢,不稳定(与食物同用时吸收增加)代谢产物:10,11-环氧化物(活性,毒性)半衰期:单剂-24-36h,复用-12-15h(自身诱导),加用肝酶诱导剂-6h 交互作用3.5.2b 妊娠-CBZ浓度降低,但10,11-环氧化物增高 毒副反应:见于1/3病人,5%停药 主要副反应为皮疹,CNS(如复视)肝,血液的副作用罕见 致畸作用比PB,PM,VPA均少3.5.2c CBZ改进型 奥卡西平(OCBZ)3.5.3 其它经典AEDs的用途 PB:多种作用机制,服用方便,经济 PHT:对老年人可增加高密脂蛋白 PM:与蛋白结合低,有两种活性产物 BDZ:多种作用机
14、制,主要缺陷为耐药性有特殊用途4.1 按作用机制按作用机制设计和理解新旧设计和理解新旧 AEDs 作用于离子通道（作用于离子通道（Na,K,Ca,Cl等）等）抑制碳酸酐酶抑制碳酸酐酶 增强增强GABA中介的抑制中介的抑制 减低兴奋性氨基酸的作用减低兴奋性氨基酸的作用 作用于向代谢性受体作用于向代谢性受体 作用于神经调质作用于神经调质 依靠分子生物学和遗传学的新途径依靠分子生物学和遗传学的新途径4.2 几种经典几种经典 AED 作用作用/可能作用机制可能作用机制4.2.2 卡马西平卡马西平(CBZ)作用机制作用机制:阻断电压门控阻断电压门控Na+通道通道 增强增强K+电导电导 增加游离增加游离5
15、-HT-GABA 减低减低NENE 用途用途:较广谱较广谱AED(PS-CPS-sGTCSAED(PS-CPS-sGTCS)镇痛镇痛,稳定情绪稳定情绪 4.2.3 奥卡西平奥卡西平(OXC)作用机制作用机制:大致同大致同CBZ 不同点不同点:无无10,11-环氧化物环氧化物(毒性毒性)有中间活性产物有中间活性产物MHD 阻断阻断Na+通道通道 与与K+、Ca2+通道有交互作用通道有交互作用 用途：（亦属新用途：（亦属新AED）大致同上，）大致同上，耐药性较好耐药性较好4.2.1a 丙戊酸丙戊酸(VPA)作用机制作用机制:可能与可能与GABA有关有关(抗抗Epil),对对Ca2+-T型通道阻断型
16、通道阻断(抗抗ABS)脑膜小脑膜小A神经丛内神经丛内GABA中介的中介的 抑制作用抑制作用(抗偏头痛抗偏头痛)MRSMRS示仅示仅GABAGABA转换率转换率 2.3.1b 丙戊酸丙戊酸(VPA)阻断阻断NaNa+通道通道(海马切片不显海马切片不显)高浓度高浓度-K+电导电导,NMDA-RNMDA-R的反应减低的反应减低 (矛盾矛盾),),减低蛋白激酶减低蛋白激酶C C和和G G蛋白活性蛋白活性-防止防止 NMDA-RNMDA-R磷酸化磷酸化,减少递质减少递质(调质调质)释放释放 用途用途:(:(广谱广谱,多用于原发性全面发作多用于原发性全面发作)抗偏头痛抗偏头痛,治疗双向性疾病治疗双向性疾病
17、4.3 几种新几种新AED作用机制作用机制4.3.1 氨己烯酸氨己烯酸(Vigabatrin,VGB)作用机制作用机制:明确。即对明确。即对GABA转氨酶转氨酶 呈不可逆的结合呈不可逆的结合,增加脑内增加脑内 GABA浓度浓度,服用不能按半服用不能按半 衰期（衰期（T1/2）计算）计算 用途：用途：I.E.(PS)。尤以结节性硬化所致。尤以结节性硬化所致 Epil,可改善其预后可改善其预后 4.3.2 泰佳平泰佳平(Tiagabine,TGB)作用机制作用机制:明确。抑制突触前神经元膜对明确。抑制突触前神经元膜对GABA的重吸收的重吸收,增加突触间增加突触间GABA浓度浓度 用途用途:添加治疗
18、添加治疗AE(PS-sGTCS)有效有效4.3.3a 妥吡脂妥吡脂(Topira mate,TPM)作用机制作用机制:阻断电压门控阻断电压门控Na+通道通道 抑制抑制Glu的的AMPT/KA-R活性活性 增强增强GABA作用作用(可能经调质可能经调质)对对 和和型碳酸酰酶有抑制作用型碳酸酰酶有抑制作用 近年发现尚可作用于近年发现尚可作用于Ca2+通道亚型通道亚型4.3.3b 妥吡脂妥吡脂(Topira mate,TPM)用途：用途：广谱，高治疗指数的广谱，高治疗指数的AED，(IE/及各型及各型Epil)用于治疗发作性疼痛用于治疗发作性疼痛 对受损脑细胞有保护作用对受损脑细胞有保护作用是否可用
19、于缺血性是否可用于缺血性CVD，尚有待研究和观察，尚有待研究和观察4.3.4 拉莫三嗪拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)作用机理作用机理:阻断电压门控性阻断电压门控性Na+通道和通道和Ca2+通道通道（N和和P型）型）减少突触前兴奋性氨基酸（减少突触前兴奋性氨基酸（EAA），尤以），尤以Glu病理性释放病理性释放 近年发现：抑制酪氨酸羟化酶，减低近年发现：抑制酪氨酸羟化酶，减低DA的结的结合合 用途：广谱高效用途：广谱高效AED，镇痛；，镇痛；可能有一定的抗精神病作用可能有一定的抗精神病作用4.3.5a 加巴喷丁加巴喷丁(Gabapantin,GBP)作用机制作用机制:尚不完全明了尚不
20、完全明了(虽其设计和结构似虽其设计和结构似GABA)虽增加脑虽增加脑GABA,但不像但不像VGB那样持久那样持久 现仅知其作用于脑内以前未知的一种受体现仅知其作用于脑内以前未知的一种受体(R)也可能减低也可能减低Glu含量含量,减低减低Glu中介的神经毒性中介的神经毒性(机机制不明制不明)减低减低L型型Ca2+通道的通道的Ca2+电流电流,减低神经元高频放减低神经元高频放电电(与与CBZ,PH不同不同)提高血浆中提高血浆中5-HT浓度浓度4.3.5b 加巴喷丁加巴喷丁(Gabapantin,GBP)用途用途:AED(PS-sGTCS)改善改善NERM的的期睡眠期睡眠 可能对受损脑组织有保护作用
21、可能对受损脑组织有保护作用?4.3.6 非氨脂非氨脂(Felbamate,FBM)作用机制作用机制:尚未完全明了尚未完全明了 可能为抑制可能为抑制EAA-Glu的的NMDA受体受体(脑脑保护作用保护作用)(但因发生几例再障但因发生几例再障,而未能推广而未能推广)用途用途:Lennox-Gastaut综合征综合征(其它新其它新AED无效者无效者,可选择地监护应用可选择地监护应用)4.3.7 唑尼沙胺唑尼沙胺(Zonisamide,ZNM)作用机制作用机制:阻断电压门控阻断电压门控Na+通道和通道和 Ca2+通道通道 用途用途:欧美临床试验欧美临床试验,肾结石发病率较高而停用肾结石发病率较高而停用
22、 日本临床试验则不高日本临床试验则不高,且抗痫有肯定效果且抗痫有肯定效果,安安全全,而广泛应用而广泛应用4.3.8 其它其它 如如:Remacemide(RMM)其作用机理似其作用机理似PHT,主要作用于主要作用于Na+通道通道,其中间产物可能有拮抗其中间产物可能有拮抗NMDA受体的作用受体的作用(详详细机制不明细机制不明)Nefiracemide(NFR):是对是对CVD和痴呆有和痴呆有 效的新药效的新药,近来发现有近来发现有AED作用作用,这些都是很有意义的有待进一步这些都是很有意义的有待进一步观察研究的新观察研究的新AED.Levetiracetam以及许多尚待观察和开发的新型以及许多尚
23、待观察和开发的新型AED5.AED的单一作用机制的单一作用机制 与多重作用机制与多重作用机制5.1 单一作用机制单一作用机制 据抗痫机制设计的新据抗痫机制设计的新AED,多倾向于单一作用多倾向于单一作用机制机制,成功的例子如成功的例子如VGB,TGB5.2 多重作用机制多重作用机制 近年研究发作许多新近年研究发作许多新AED有多重作用机制。有多重作用机制。一般讲这类药一般讲这类药,或抗痫谱广，治疗指数高，或抗痫谱广，治疗指数高，耐药性少见；或兼有其它作用耐药性少见；或兼有其它作用5.3a 多重作用机制多重作用机制 产生的途径产生的途径 分子仅一种药效基团分子仅一种药效基团(phamarcoph
24、ore),但可与两种但可与两种分子受体起作用分子受体起作用如如:作用于不同的作用于不同的Na+通道通道 作用于作用于Na+和和Ca2+通道通道 作用于促离子性和促代谢性受体等作用于促离子性和促代谢性受体等5.3b 多重作用机制多重作用机制 产生的途径产生的途径 AED分子含有多个药效基团分子含有多个药效基团 高科技合并化学高科技合并化学(combanation chemistry)可用来探索这种可能性可用来探索这种可能性5.4a 多重作用机制多重作用机制 AED的其它作用的其它作用 EAA可使神经元去极化可使神经元去极化-Ca2+内流内流 -Na+入入K+出出(正常生理作用之一正常生理作用之一
25、)-细胞内细胞内Ca2+超载超载-细胞坏死细胞坏死(病理性病理性)病理情况病理情况:在癫痫发作在癫痫发作,缺血性缺血性CVD等多种引起脑细等多种引起脑细胞组织损伤的发生胞组织损伤的发生,发展中发展中,EAA起重要作用。所以起重要作用。所以开发开发AED，其中可能有些兼有抗惊厥和抗脑（缺，其中可能有些兼有抗惊厥和抗脑（缺血性）损伤的脑保护作用（如前述血性）损伤的脑保护作用（如前述TPM，LER等）等）5.4b 多重作用机制多重作用机制 AED的其它作用的其它作用 有些有些AED尚可有其它用途尚可有其它用途:用于镇痛用于镇痛(发作性疼痛发作性疼痛-多与离子通道的功能障碍多与离子通道的功能障碍有关有
26、关)用于治疗偏头痛用于治疗偏头痛-VPA使脑膜小动脉的神经丛内使脑膜小动脉的神经丛内GABA中介作用增强中介作用增强 用于稳定情绪用于稳定情绪,治疗双向性疾病治疗双向性疾病,多与儿茶酚氨多与儿茶酚氨(CA)及五羟色胺及五羟色胺(5-HT)等神经递质等神经递质/调质作用有关调质作用有关 某些某些AED对受损脑细胞有保护性作用有关对受损脑细胞有保护性作用有关(如前述如前述)5.5 但具有多重作用机制的某一种但具有多重作用机制的某一种AED,不一定不一定对某一特定情况下的癫痫病人都有效果。对某一特定情况下的癫痫病人都有效果。有些尚可引起难以耐受的副反应有些尚可引起难以耐受的副反应(如某些如某些NMD
27、A受体拮抗剂受体拮抗剂)因此因此,临床还需结合具体临床还需结合具体AED的药代动力学的药代动力学,毒副作用和病人个体特性毒副作用和病人个体特性(剂量剂量),考虑用药依考虑用药依从性等情况具体用药从性等情况具体用药6.抗癫痫药物的抗癫痫药物的负性抗癫痫作用负性抗癫痫作用定义：定义：抗癫痫药物引起癫痫发作加剧抗癫痫药物引起癫痫发作加剧原因原因抗癫痫药物中毒及其中毒性脑抗癫痫药物中毒及其中毒性脑抗癫痫药物的矛盾反应抗癫痫药物的矛盾反应 或非抗癫痫药物中毒性脑病或非抗癫痫药物中毒性脑病用药不当（用药不当（2个含义）个含义）机理（尚不明确）机理（尚不明确）中毒中毒-抑制性中间神经脱抑制抑制性中间神经脱抑制特应性反应：与剂量无关，依赖宿主特应性反应：与剂量无关，依赖宿主与作用机制有关：离子通道与作用机制有关：离子通道(CBZ,PHT)全身性发作增加，全身性发作增加，GABA的不同效应的不同效应
