1、第三十六章第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药甲状腺激素及抗甲状腺药 Thyroid Hormone and antithyroid Drugs辽宁医学院药理教研室辽宁医学院药理教研室辽宁医学院药理教研室辽宁医学院药理教研室辽宁医学院药理教研室辽宁医学院药理教研室 刘晓健刘晓健刘晓健刘晓健刘晓健刘晓健 讲师讲师讲师讲师讲师讲师基本要求基本要求1.1.掌握硫脲类抗甲状腺药的作用、作用机掌握硫脲类抗甲状腺药的作用、作用机制、临床用途，不良反应。制、临床用途，不良反应。2.2.掌握大剂量碘抗甲状腺作用和应用。掌握大剂量碘抗甲状腺作用和应用。3.3.了解放射性碘、了解放射性碘、受体阻断药对甲状腺机受体阻断
2、药对甲状腺机能亢进的治疗作用、应用注意。能亢进的治疗作用、应用注意。4.4.了解甲状腺素制剂的临床应用。了解甲状腺素制剂的临床应用。36.1 36.1 甲状腺激素甲状腺激素甲状腺素（甲状腺素（T T4 4）三碘甲状腺原氨酸（三碘甲状腺原氨酸（T T3 3）分泌过少呆小病分泌过少呆小病(cretinism)粘液性水肿粘液性水肿（myxedema)单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿分泌过多甲状腺功能亢进症分泌过多甲状腺功能亢进症 (hyperthyroidism),简称甲亢简称甲亢【甲状腺激素合成、分泌、调节和】1.1.维持正常生长发育维持正常生长发育 促进蛋白质合成及骨骼和促进蛋白质合成及骨骼和CNS
3、CNS的生长发育。的生长发育。T T3 3,T,T4 4分泌分泌不足不足：婴幼儿婴幼儿-呆小病呆小病（克汀病），（克汀病），成成 人人-粘液性水肿粘液性水肿。2.2.促进代谢和产热促进代谢和产热 促进物质氧化，使耗氧量促进物质氧化，使耗氧量，基，基础代谢率升高、产热量增多。础代谢率升高、产热量增多。3.3.提高机体交感提高机体交感-肾上腺系统的感受性肾上腺系统的感受性 提高机体对提高机体对儿茶酚胺的敏感性。儿茶酚胺的敏感性。T T3 3 T T4 4分泌分泌过多过多甲亢甲亢【生理及药理作用】【生理及药理作用】甲状腺激素受体甲状腺激素受体 T T3 3受体受体v分布：细胞膜、线粒体和核内分布：细
4、胞膜、线粒体和核内vT T3 3+R T+R T3 3R+CBP R+CBP 基因基因 （胞浆）（胞浆）（胞核）（胞核）【作用机制】【作用机制】调控转录与核受体结合后启动基因转录，促进与核受体结合后启动基因转录，促进mRNAmRNA形成，加速新蛋白质和各种酶的生成；形成，加速新蛋白质和各种酶的生成；影响转录后的过程、能量代谢和膜的转运影响转录后的过程、能量代谢和膜的转运功能，增加细胞摄入，加强多种酶和细胞功能，增加细胞摄入，加强多种酶和细胞活性。活性。【临床应用】【临床应用】1.1.甲状腺功能低下的补充替代疗法甲状腺功能低下的补充替代疗法1 1）呆小病）呆小病2 2）粘液性水肿）粘液性水肿 3
5、 3）单纯性甲状腺肿）单纯性甲状腺肿 2 2T T3 3抑制试验抑制试验甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism),(hyperthyroidism),简称简称甲亢甲亢，是多，是多种病因引起的甲状腺激素分泌过多导致的一种代谢紊种病因引起的甲状腺激素分泌过多导致的一种代谢紊乱综合症乱综合症 治疗治疗：手术治疗手术治疗 药物治疗药物治疗硫脲类 碘和碘化物放射性碘受体阻断药分类分类 1.1.硫氧嘧啶类硫氧嘧啶类 thiouracilsthiouracils MTU MTU 甲硫氧嘧啶甲硫氧嘧啶 PTU PTU 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 2.2.咪唑类咪唑类 imidazolesi
6、midazoles 甲巯咪唑（他巴唑）甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平卡比马唑（甲亢平）（甲巯咪唑的衍化物）（甲巯咪唑的衍化物）【硫脲类】【硫脲类】1.1.抑制甲状腺激素的合成抑制甲状腺激素的合成 抑制甲状腺抑制甲状腺过氧化物酶过氧化物酶 抑制酪氨酸的碘化及耦联，抑制酪氨酸的碘化及耦联，（药物本身被氧化）（药物本身被氧化）甲状腺激素生物合成甲状腺激素生物合成 对已合成的甲状腺激素无效，显效对已合成的甲状腺激素无效，显效慢慢。反馈性增加反馈性增加TSHTSH分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增大充血，严重者可出现压迫症状。大充血，严重者可出现压迫症状。【硫脲类药理作
7、用及机制【硫脲类药理作用及机制 】【硫脲类】【硫脲类】【硫脲类药理作用及机制】【硫脲类药理作用及机制】2.2.抑制外周组织的抑制外周组织的T4 转化为转化为T3 重症甲亢、甲亢危象的首选药重症甲亢、甲亢危象的首选药(PTU)(PTU)。3.3.免疫抑制作用免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白中甲状腺刺激性免疫球蛋白，有一定的对，有一定的对因治疗作用。因治疗作用。【硫脲类】【硫脲类】特点特点：起效慢；疗程长；：起效慢；疗程长；40407070不再复发不再复发【硫脲类临床应用】【硫脲类临床应用】1.1.甲亢的内科治疗甲亢的内科治
8、疗：轻型、不适宜手术或术后复发不适于轻型、不适宜手术或术后复发不适于131131I I治疗者。治疗者。2.2.术前准备术前准备：旨在减少麻醉和术后并发症及甲状腺危象。旨在减少麻醉和术后并发症及甲状腺危象。术前二周加服碘剂，利于手术。术前二周加服碘剂，利于手术。3.3.甲状腺危象的治疗甲状腺危象的治疗：大剂量碘剂大剂量碘剂+大剂量的硫脲类药大剂量的硫脲类药物物+其他综合措施其他综合措施【硫脲类】【硫脲类】1.1.过敏反应：最常见过敏反应：最常见2.2.消化道反应消化道反应3.3.粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症：最严重最严重，老年易发生，应定期检查血象。，老年易发生，应定期检查血象。4.4.甲状腺肿及甲
9、状腺功能减退：甲状腺肿及甲状腺功能减退：禁忌症禁忌症：哺乳期；结节性甲状腺肿；甲状腺癌者；：哺乳期；结节性甲状腺肿；甲状腺癌者；妊娠慎用或不用妊娠慎用或不用【不良反应及注意事项】【不良反应及注意事项】【硫脲类】【硫脲类】1.1.小剂量碘小剂量碘剂是甲状腺激素合成的剂是甲状腺激素合成的原料原料 用于：用于：防治单纯性甲状腺肿防治单纯性甲状腺肿2.2.大剂量碘大剂量碘剂产生剂产生抗甲状腺抗甲状腺作用：作用：机制：机制：抑制甲状腺抑制甲状腺球蛋白水解酶球蛋白水解酶TT3 3和和T T4 4游离释放游离释放 可能通过抑制可能通过抑制过氧化酶过氧化酶，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨
10、酸缩合缩合 T T3 3和和T T4 4合成合成 大剂量碘可大剂量碘可抑制抑制垂体分泌垂体分泌TSHTSH，使甲状腺缩小。，使甲状腺缩小。【碘和碘化物的药理作用及应用】【碘和碘化物的药理作用及应用】【碘和碘化物的药理作用及应用】【碘和碘化物的药理作用及应用】特点特点：1212天起效快而强，天起效快而强，10151015天达最大效应天达最大效应大剂量碘用于大剂量碘用于：甲亢甲亢术前准备术前准备，术前，术前2 2周加服碘剂；周加服碘剂；甲亢甲亢危象危象的治疗。的治疗。【不良反应】【不良反应】1.1.一般反应（慢性碘中毒）口腔及咽喉烧灼感一般反应（慢性碘中毒）口腔及咽喉烧灼感2.2.过敏反应（过敏反
11、应（急性反应）发热、皮疹、血管神经性水肿急性反应）发热、皮疹、血管神经性水肿3.3.诱发甲状腺功能紊乱诱发甲状腺功能紊乱不能单不能单独用于独用于甲亢药甲亢药物治疗物治疗放射性碘（放射性碘（131I）n 射线射线 （占（占9999）射程短射程短仅为仅为2mm2mm，破坏甲状腺实质破坏甲状腺实质n射线射线 （占（占1 1）射程长射程长可检测，可检测，甲状腺摄碘功能测定甲状腺摄碘功能测定用于用于：1.1.甲状腺功能亢进的治疗甲状腺功能亢进的治疗 131131I I适用于甲状腺次全切除后复发，不宜手术以及硫适用于甲状腺次全切除后复发，不宜手术以及硫脲类药物无效或过敏者脲类药物无效或过敏者 。2.2.甲
12、状腺功能的检查甲状腺功能的检查特点：特点：起效慢；应用局限；起效慢；应用局限；剂量不易掌握；多数需第剂量不易掌握；多数需第2 2次或次或3 3次治疗，间隔半年次治疗，间隔半年 受体阻断药受体阻断药 甲亢及甲状腺危象的有价值的甲亢及甲状腺危象的有价值的辅助治疗药辅助治疗药。可改善甲亢所致的心率加快、心收缩力增加等可改善甲亢所致的心率加快、心收缩力增加等交感神交感神经活性增强的症状经活性增强的症状，也能适当减少甲状腺激素的也能适当减少甲状腺激素的分泌分泌，并通过抑制，并通过抑制5-5-脱脱碘酶，减少组织中的碘酶，减少组织中的T T3 3生成。生成。用于用于：控制甲亢症状、帮助病人度过甲亢危象：控制
13、甲亢症状、帮助病人度过甲亢危象危险期和用于甲状腺手术前准备。危险期和用于甲状腺手术前准备。1.1.简答甲状腺激素的临床适应症有哪些简答甲状腺激素的临床适应症有哪些?2.2.简述丙硫氧嘧啶简述丙硫氧嘧啶(硫脲类硫脲类)的药理作用、的药理作用、机制及应用机制及应用.3.3.甲亢术前准备和甲状腺危象的治疗用药甲亢术前准备和甲状腺危象的治疗用药?Insulin and oral hypoglycaemic drugs基本要求基本要求1.1.掌握胰岛素的作用、临床应用和不掌握胰岛素的作用、临床应用和不良反应。良反应。2.2.了解胰岛素的作用机制和常用制剂了解胰岛素的作用机制和常用制剂特点特点3.3.了解
14、胰岛素增敏药、磺酰脲类、双了解胰岛素增敏药、磺酰脲类、双胍类、胍类、-糖苷酶抑制剂的作用特点。糖苷酶抑制剂的作用特点。糖尿病概述糖尿病概述胰岛素绝对或相对不足胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖为特引起的以高血糖为特征的征的一种代谢紊乱性一种代谢紊乱性疾病。疾病。持续的高血糖会引起多持续的高血糖会引起多器官的损害、功能异器官的损害、功能异常或衰竭。常或衰竭。临床表现：临床表现：三多一少三多一少急性并发症：急性并发症：高渗性非酮症糖尿病高渗性非酮症糖尿病昏迷、酮症酸中毒昏迷、酮症酸中毒w慢性并发症：慢性并发症：动脉粥样硬化：心、动脉粥样硬化：心、脑神经病变；多发性周围神经病变；脑神经病变；多发性周
15、围神经病变；皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌性感染染、急性细菌性感染型糖尿病型糖尿病 -胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病（幼年型）（幼年型）（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）自身免疫机制引起自身免疫机制引起B B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏细胞破坏，胰岛素绝对缺乏型糖尿病型糖尿病 -非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM）B B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗糖
16、尿病的分型糖尿病的分型治疗的药物治疗的药物 胰岛素胰岛素 口服降糖药口服降糖药37.1 胰岛素胰岛素胰岛素（胰岛素（insulin）来源：来源：n由胰岛由胰岛B B细胞分泌，由两条多肽链组成的酸性细胞分泌，由两条多肽链组成的酸性蛋白质。蛋白质。n药用胰岛素多从猪、牛的胰腺提取；药用胰岛素多从猪、牛的胰腺提取；DNADNA重组技术人工合成胰岛素可成。重组技术人工合成胰岛素可成。为抗原引起过敏为抗原引起过敏反应反应优点优点：减少过敏反应减少过敏反应与胰岛素抵抗；局部与胰岛素抵抗；局部注射脂肪萎缩少注射脂肪萎缩少体内过程体内过程口服无效，皮下或肌内注射口服无效，皮下或肌内注射T T1/2 1/2 2
17、 29 9分钟，肝肾灭活，尿排出分钟，肝肾灭活，尿排出加入碱性蛋白质（如精蛋白、珠蛋白），提高其加入碱性蛋白质（如精蛋白、珠蛋白），提高其等电点，降低溶解度，使吸收缓慢，再加锌使等电点，降低溶解度，使吸收缓慢，再加锌使之稳定，延长一次给药的作用时间。有速效、之稳定，延长一次给药的作用时间。有速效、中效、长效、单组分胰岛素制剂之分。中效、长效、单组分胰岛素制剂之分。胰岛素胰岛素吸收延缓，起效时间推迟，作用维持时间延长（均为混悬剂，不可吸收延缓，起效时间推迟，作用维持时间延长（均为混悬剂，不可iviv）药理作用药理作用1.1.糖代谢糖代谢：利用：利用生成生成(加速葡萄糖的氧化和酵解，促加速葡萄糖的
18、氧化和酵解，促进糖原的合成和储存；促进葡萄糖转变为脂肪，抑制进糖原的合成和储存；促进葡萄糖转变为脂肪，抑制糖原分解和异生糖原分解和异生)血糖血糖2 2、脂肪代谢、脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促合成促合成 ，抑分解抑分解 游离脂肪酸和酮体游离脂肪酸和酮体3 3、蛋白质代谢、蛋白质代谢：增加氨基酸转运，增加氨基酸转运，促合成，抑分解促合成，抑分解 4 4、加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流5 5、促进钾离子转运进入细胞，降低血钾、促进钾离子转运进入细胞，降低血钾胰岛素胰岛素胰岛素制剂的作用机制胰岛素制剂的作用机制 临床应用临床
19、应用1.1.糖尿病糖尿病：n 治疗治疗 I 型糖尿病的最重要药物型糖尿病的最重要药物n NIDDM经控制饮食和口服药物不能控制血糖水平经控制饮食和口服药物不能控制血糖水平 n 发生各种急性或严重并发症者发生各种急性或严重并发症者（酮症酸中毒、非酮症（酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷）性高渗性昏迷）n 合并重度感染合并重度感染和各种应激状态（和各种应激状态（消耗性疾病、高热、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术等）妊娠、创伤及手术等）2.2.细胞内缺钾者细胞内缺钾者 极化液（极化液（GluGlu，insulininsulin和和KClKCl）胰岛素胰岛素不良反应不良反应1.1.低血糖症低血糖症 最常
20、见最常见 严重可致休克，甚至死亡严重可致休克，甚至死亡2.2.过敏反应过敏反应 3.3.胰岛素抵抗胰岛素抵抗 急性抵抗是由于机体的应激状态所致。出现体内拮抗胰急性抵抗是由于机体的应激状态所致。出现体内拮抗胰岛素的物质增多；胰岛素与受体结合减少；血中游离岛素的物质增多；胰岛素与受体结合减少；血中游离脂肪酸和酮体的增加防碍葡萄糖的摄取和利用，使胰脂肪酸和酮体的增加防碍葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素作用锐减。岛素作用锐减。慢性抵抗（慢性抵抗（200U/200U/日）成因复杂，至少有三日）成因复杂，至少有三4.4.脂肪萎缩脂肪萎缩 女性多于男性女性多于男性胰岛素胰岛素37.2 口服降血糖药口服降血糖药n
21、胰岛素增敏药胰岛素增敏药 Insulin sensitizerInsulin sensitizern磺酰脲类磺酰脲类n双胍类双胍类n促胰岛素分泌药促胰岛素分泌药 胰岛素增敏药胰岛素增敏药-噻唑烷酮类化合物噻唑烷酮类化合物罗格列酮罗格列酮 rosiglitazone环格列酮环格列酮 pioglitazone吡格列酮吡格列酮 ciglitazone恩格列酮恩格列酮 englitazone能改善能改善B B细胞功能，显著改细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，对谢紊乱，对型糖尿病和型糖尿病和心血管并发症疗效明显心血管并发症疗效明显药理作用药理作用增加肌肉及脂肪组织对胰岛
22、素的敏感性而发挥降糖作用增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用1.1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善胰岛素抵抗、降低高血糖 明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。岛素及游离脂肪酸水平。2.2.改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱 显著降低显著降低型糖尿病者的甘油三酯，增加总胆型糖尿病者的甘油三酯，增加总胆固醇和固醇和HDL-CHDL-C水平。水平。胰岛素增敏药胰岛素增敏药药理作用药理作用3.3.防治防治型糖尿病血管并发症型糖尿病血管并发症 可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生
23、，抗抗A A粥，延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变。粥，延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变。4.4.改善改善B B细胞功能细胞功能 可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素的可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素的含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡而含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡而阻止胰岛阻止胰岛B B细胞衰退；可降低高胰岛素血症和血浆游离细胞衰退；可降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平来保护脂肪酸水平来保护B B细胞细胞胰岛素增敏药胰岛素增敏药 用于治疗胰岛素抵抗和用于治疗胰岛素抵抗和型糖尿病。型糖尿病。不良反应不良反应嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等
24、。嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性。曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性。临床应用临床应用胰岛素增敏药胰岛素增敏药磺酰脲类磺酰脲类n甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 (D(D860860,甲糖宁）甲糖宁）n氯磺丙脲（氯磺丙脲（chlorpropamidechlorpropamide）n格列本脲（格列本脲（glibenclamideglibenclamide，优降糖），优降糖）n格列吡嗪（格列吡嗪（gliqridonegliqridone，糖适平），糖适平）n格列美脲格列美脲 glimepiriden格列齐特（格列齐特（gliclazidegliclazi
25、de，达美康），达美康）第一代第一代第二代第二代第三代第三代体内过程体内过程 口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高。口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高。药理作用及机制药理作用及机制1.1.降血糖降血糖 对正常人和胰岛功能尚存者。对正常人和胰岛功能尚存者。刺激胰岛刺激胰岛B B细胞释放胰岛素：与受体结合细胞释放胰岛素：与受体结合阻滞阻滞ATPATP敏感敏感钾通道钾通道膜去极化膜去极化钙通道开钙通道开放放胞内胞内Ca2+Ca2+胰岛素释放；胰岛素释放；降低血清糖原水平；降低血清糖原水平；增加胰岛素与靶组织的亲和力。增加胰岛素与靶组织的亲和力。2.2.抗利尿作用抗利尿作用 格列苯脲和氯磺丙脲具有，用于
26、尿崩格列苯脲和氯磺丙脲具有，用于尿崩症。症。3.3.降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成抗凝抗凝第三代（格列奇特第三代（格列奇特 ）具有。）具有。应用应用 1.1.胰岛功能尚存的胰岛功能尚存的型糖尿病；型糖尿病；2.2.尿崩症（氯磺丙脲）尿崩症（氯磺丙脲）不良反应不良反应 常见皮肤过敏，胃肠不适，嗜睡，神经痛。肝常见皮肤过敏，胃肠不适，嗜睡，神经痛。肝损害，白细胞减少等。严重为损害，白细胞减少等。严重为持续低血糖持续低血糖，老年、，老年、肝肾功能低下者易发生。肝肾功能低下者易发生。双胍类双胍类甲福明甲福明 metformin，苯乙福明，苯乙福明 phenform
27、in 明显降低糖尿病患者血糖，降血糖明显降低糖尿病患者血糖，降血糖机制机制可能是：可能是：促进组织摄取葡萄糖，促进组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠道吸收降低葡萄糖在肠道吸收和糖原异生，和糖原异生，抑制高血糖素释放等。抑制高血糖素释放等。应用应用:轻症糖尿病，尤其肥胖及单用饮食无效者。轻症糖尿病，尤其肥胖及单用饮食无效者。不良反应不良反应:有乳酸性酸血症、酮血症，应严格有乳酸性酸血症、酮血症，应严格控制适应症；尚有胃肠道反应，低血糖等。控制适应症；尚有胃肠道反应，低血糖等。其他类其他类阿卡波糖阿卡波糖 单用或合用治疗轻中度单用或合用治疗轻中度型糖尿病型糖尿病n机制机制：抑制：抑制-葡萄糖苷酶，减慢
28、糖类水解及产生葡萄糖葡萄糖苷酶，减慢糖类水解及产生葡萄糖速度，延缓葡萄糖吸收速度，延缓葡萄糖吸收瑞格列奈瑞格列奈 餐时血糖调节药餐时血糖调节药,与其他口服降糖药结构均不同与其他口服降糖药结构均不同n机制机制：模仿胰岛素生理性分泌：模仿胰岛素生理性分泌n用于用于：2 2型糖尿病，老年患者，糖尿病肾病型糖尿病，老年患者，糖尿病肾病,对磺酰脲类对磺酰脲类过敏者可使用过敏者可使用阿卡波糖阿卡波糖 acarbose -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂瑞格列奈瑞格列奈 repaglinide 促胰岛素分泌药促胰岛素分泌药1.1.试述胰岛素的临床适应症和不良反应。试述胰岛素的临床适应症和不良反应。2.2.口服降血糖药的主要类别、代表药和作用口服降血糖药的主要类别、代表药和作用特点。特点。
