1、 第四篇第四篇循环系统药物循环系统药物药理学药理学第一节离子通道概论第一节离子通道概论离子通道离子通道(ion channels)n定义：定义：是细胞膜或脂质双分子层膜上的跨膜蛋白是细胞膜或脂质双分子层膜上的跨膜蛋白质分子构成的对某些离子具有高度选择性通透能力质分子构成的对某些离子具有高度选择性通透能力的亲水性孔道。的亲水性孔道。（Ca2+通道的三种状态和门控）通道的三种状态和门控）离子通道特性离子通道特性(关闭态关闭态)(激活态激活态)离子选择性离子选择性K+、Na+、Ca2+、Cl-门控性门控性离子通道研究技术离子通道研究技术电压钳电压钳(voltage clamp)Hodgkin and
2、 Huxley膜片钳膜片钳(patch clamp)Neher and Sakmann离子通道分类离子通道分类按激活方式分：按激活方式分：电压门控离子通道电压门控离子通道（voltage gated channels）配体门控离子通道配体门控离子通道（ligand gatedion channels）机械门控离子通道机械门控离子通道（mechanically gatedion channels）按通透的离子分：按通透的离子分：钠通道钠通道（sodium channels）钙通道钙通道（calcium channels）钾通道钾通道（potassium channels）氯通道氯通道（chlor
3、ide channels）Voltage gated Na+channel:a-subunit Non-Voltage gated Na+channel Voltage-gated Shaker K+channel Voltage gated Ca+channel Inwardly rectifying K+channel 钠离子通道钠离子通道n电压依赖性电压依赖性钾离子通道钾离子通道分类：分类：n电压依赖性电压依赖性K通道：通道：IK、Ito、IfnCa2依赖性依赖性K通道通道:I K.Can内向整流内向整流K通道：通道：IK1、IKATP IkAch 受体激动剂、受体激动剂、cAMP、PD
4、E抑制剂、抑制剂、Ca2+i 等通过等通过PKA、PKC增加增加I中中IK，缩短动作电位时程。缩短动作电位时程。激活、失活速度快，参与激活、失活速度快，参与1期复极，期复极，影响动作电位的形状和时程。影响动作电位的形状和时程。主要存在于快反应细胞，维持静息主要存在于快反应细胞，维持静息电位、使细胞对电位、使细胞对Ko敏感（敏感（Ko ，IK 阻抗阻抗 ，K内流内流，复极加，复极加快）、维持快）、维持2期平台、复极末期快速期平台、复极末期快速复极而抑制后除极等。复极而抑制后除极等。心肌电压门控心肌电压门控K电流电流ATP敏感的敏感的K通道通道(胰岛胰岛 细胞细胞)ATP敏感的敏感的K通道通道(心
5、肌和血管平滑肌心肌和血管平滑肌)特点：特点：n通道较简单通道较简单nATP抑制通道开放抑制通道开放n钾通道敏感开放剂可使其激活，其中，血管平钾通道敏感开放剂可使其激活，其中，血管平滑肌比心肌更敏感滑肌比心肌更敏感n心肌缺血缺氧时，心肌缺血缺氧时，ATP减少，减少，IKATP开放，开放，K外流，外流，APD缩短，减少缩短，减少Ca2+内流，维持或增加内流，维持或增加静息电位，降低兴奋性，保护心肌。静息电位，降低兴奋性，保护心肌。离子通道的生理功能离子通道的生理功能决定细胞的兴奋性、不应性、传导性介导兴奋-收缩偶联和兴奋-分泌偶联调节血管平滑肌的舒缩活动参与细胞跨膜信号转导过程维持细胞正常形态和功
6、能完整性第二节作用于离子通道的药物第二节作用于离子通道的药物钠通道阻滞药：钠通道阻滞药：n局麻药局麻药n抗癫痫药抗癫痫药nI类抗心律失常药类抗心律失常药作用于钾通道的药物作用于钾通道的药物n钾通道阻滞药钾通道阻滞药n钾通道开放药钾通道开放药钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂作用于钾通道的药物作用于钾通道的药物钾通道开放剂钾通道开放剂n苯并吡喃类：苯并吡喃类：克罗卡林（克罗卡林（cromakalim，降压，常用，降压，常用左旋体莱马卡林，作用强于吡那地尔和硝苯地平）左旋体莱马卡林，作用强于吡那地尔和硝苯地平）n胍胍/硫脲类衍生物：硫脲类衍生物：吡那地尔吡那地尔(pinacidil)n吡啶衍生物：吡啶衍生物
7、：尼可地尔尼可地尔(nicorandil)n嘧啶类：嘧啶类：米诺地尔（米诺地尔（minoxidil，长压定），长压定）n苯并噻二嗪：苯并噻二嗪：二氮嗪（二氮嗪（diazoxide，氯苯甲噻二嗪），氯苯甲噻二嗪）n硫甲酰胺类：硫甲酰胺类：RP52891、RP49365等等n1,4-二氢吡啶类：二氢吡啶类：尼古地平（尼古地平（niguldipine）钾通道开放剂临床应用钾通道开放剂临床应用降压降压：n轻、中度：轻、中度：吡那地尔、克罗卡林、尼可卡林、吡那地尔、克罗卡林、尼可卡林、尼可地尔尼可地尔n重度：重度：二氮嗪、米诺地尔二氮嗪、米诺地尔心绞痛、慢性心衰、急性心梗：心绞痛、慢性心衰、急性心梗：尼
8、可地尔尼可地尔秃发：秃发：米诺地尔米诺地尔作用于钾通道的药物作用于钾通道的药物钾通道阻滞剂（钾通道阻滞剂（III类抗心律失常药）类抗心律失常药）n常用药：常用药：胺碘酮胺碘酮(amiodarone)、索他洛尔、索他洛尔(sotalol)；n备选药：备选药：溴苄铵（溴苄铵（bretylium）、氯非铵）、氯非铵(clofilium);n被停止使用的药：被停止使用的药：CK1752A（美国）、（美国）、H234/09（瑞士）（瑞士）、MK499（美国）；（美国）；第三节钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药（calcium channel blockers）又称钙拮抗剂又称钙拮抗剂（calcium ant
9、agonists）（一）钙通道（一）钙通道钙离子分布钙离子分布钙离子生理病理钙离子生理病理钙通道类型和结构钙通道类型和结构Calcium ions play a major role in controlling the functioning of all cells of the body by acting as carriers of intracellular messages Ca2+i:909090909595Bioavailability(%)10 204540 7060 701535 50Proteins binding(%)908590989997.5Therapeutic
10、 plasma concentration(ng/ml)30 30050 20025 10010 405 402 12Volume of distribution(L/kg)6.15.31.32.04 1021Peak time(h)3 50.51 27 83 146 12Elimination half-lives(h)8556 1512 1535 45Plasma clearance(L/h)584932487228Active metabolite norverapamildesacetyldiltiazemnonenonenonenoneMetabolite activity(%of
11、parent drug)20 30%40 50%0000Renal excretion(%)703090457060Tab 21-3.Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists.v不良反应不良反应外周水肿：外周水肿：踝部水肿踝部水肿(硝苯地平硝苯地平维拉帕米维拉帕米地尔硫地尔硫)。反射性交感神经兴奋反应：反射性交感神经兴奋反应：头痛、面红、心悸、眩晕头痛、面红、心悸、眩晕、乏力等、乏力等。心脏和胃肠道抑制反应心脏和胃肠道抑制反应：心动过缓、胃肠不适、便秘心动过缓、胃肠不适、便秘（维拉帕米）等。（维拉帕米）等。v禁忌证禁忌证:
12、严重心衰、病窦综合征、严重心衰、病窦综合征、度房室传导度房室传导阻滞、顺行性旁路传导（预激综合症）、房颤阻滞、顺行性旁路传导（预激综合症）、房颤?、低血、低血压（基础血压偏低）。压（基础血压偏低）。不良反应和禁忌证不良反应和禁忌证 五种钙拮抗药对心血管作用的比较五种钙拮抗药对心血管作用的比较地尔地尔硫卓硫卓尼卡尼卡地平地平硝苯硝苯地平地平尼莫尼莫地平地平维拉维拉帕米帕米扩张外周血管和冠脉扩张外周血管和冠脉35554抑制心肌收缩性抑制心肌收缩性201*14抑制窦房结自律性抑制窦房结自律性51115抑制房室结传导抑制房室结传导400050：无作用；：无作用；5：作用最强；：作用最强；*：可反射性增
13、强心肌收缩力：可反射性增强心肌收缩力三种钙拮抗药对心血管作用的比较三种钙拮抗药对心血管作用的比较 注：注：+增加，增加，-减少，减少，0无影响无影响 硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓冠脉张力冠脉张力-冠脉流量冠脉流量+扩张外周血管扩张外周血管+心率心率0，+-心收缩力心收缩力0，+0，-0，-房室结传导房室结传导0-房室结房室结ERP0-常用药常用药作用部位作用部位作用特点作用特点临床应用临床应用硝苯地平硝苯地平外周血管（包外周血管（包括冠脉）括冠脉）对心脏无明显影响，降压作用强而迅对心脏无明显影响，降压作用强而迅速，但不稳定。控释剂相对较好。速，但不稳定。控释剂相对较好。
14、高血压、心绞痛、急高血压、心绞痛、急性左心衰、雷诺病性左心衰、雷诺病氨氯地平氨氯地平外周血管（尤外周血管（尤其是冠脉）其是冠脉）作用慢而稳定，维持时间长（作用慢而稳定，维持时间长（q.d），），副作用少。副作用少。高血压、心绞痛、慢高血压、心绞痛、慢性心衰。性心衰。尼群地平尼群地平外周血管外周血管与硝苯地平类似，但更强而持久。与硝苯地平类似，但更强而持久。高血压高血压尼莫地平尼莫地平脑血管脑血管脂溶性高，可迅速通过血脑屏障，改脂溶性高，可迅速通过血脑屏障，改善脑循环，保护脑细胞。善脑循环，保护脑细胞。脑血管疾病（蛛网膜脑血管疾病（蛛网膜下腔出血，脑缺血等）下腔出血，脑缺血等）尼卡地平尼卡地平外
15、周、冠脉或外周、冠脉或脑血管脑血管强度较硝苯地平强，冠脉和脑血管选强度较硝苯地平强，冠脉和脑血管选择性强择性强,缓释剂维持时间长。缓释剂维持时间长。心绞痛、高血压、心绞痛、高血压、脑脑血管痉挛、脑缺血血管痉挛、脑缺血维拉帕米及维拉帕米及地尔硫卓地尔硫卓心脏心脏抑制心脏慢反应细胞的自律性、传导抑制心脏慢反应细胞的自律性、传导性和兴奋性强，扩血管作用稍弱。性和兴奋性强，扩血管作用稍弱。室上性心律失常、心室上性心律失常、心绞痛、轻中度高血压、绞痛、轻中度高血压、肥厚性心肌病等肥厚性心肌病等桂利嗪和氟桂利嗪和氟桂利嗪桂利嗪脑血管脑血管脂溶性高，易通过血脑屏障，只选择脂溶性高，易通过血脑屏障，只选择性阻
16、滞病理性过多的性阻滞病理性过多的Ca2（如（如NA、K+、5-HT、PG等引起的）。等引起的）。偏头痛、眩晕、脑缺偏头痛、眩晕、脑缺血性疾病、癫痫等。血性疾病、癫痫等。哌 克 昔 林哌 克 昔 林（心舒宁）（心舒宁）外周血管外周血管起效慢（起效慢（24W）而持久，无心脏抑）而持久，无心脏抑制，但肝和周围神经损害较重。制，但肝和周围神经损害较重。稳定性心绞痛稳定性心绞痛普 尼 拉 明普 尼 拉 明（心可定）（心可定）心脏心脏尚能抑制心脏尚能抑制心脏Na+通道通道心绞痛、室性早搏、心绞痛、室性早搏、室性心动过速等室性心动过速等常用钙拮抗药 主要作用部位、特点、临床应用重点重点钙拮抗剂分类钙拮抗剂分
17、类钙拮抗剂药理作用钙拮抗剂药理作用钙拮抗剂临床应用钙拮抗剂临床应用常用钙拮抗剂应用常用钙拮抗剂应用问题与思考问题与思考骨骼肌的收缩也是通过肌浆中骨骼肌的收缩也是通过肌浆中Ca2+浓度浓度增高引起的，为什么增高引起的，为什么“钙拮抗药钙拮抗药”全章全章中没有涉及任何与骨骼肌有关的内容？中没有涉及任何与骨骼肌有关的内容？钙拮抗剂的禁忌症有哪些？为什么？钙拮抗剂的禁忌症有哪些？为什么？钙拮抗剂对血管平滑肌的作用特点？钙拮抗剂对血管平滑肌的作用特点？钙拮抗剂降压特点钙拮抗剂降压特点选择性扩张小动脉，不减少心输出量；选择性扩张小动脉，不减少心输出量；因扩管作用，降压时不降低心、脑、肾血流量；因扩管作用，
18、降压时不降低心、脑、肾血流量；可预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚；可预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚；对血脂、血糖、尿酸及电解质无影响；对血脂、血糖、尿酸及电解质无影响；根据病情选药；根据病情选药；n合并冠心病，合并冠心病，nifedipinen合并脑血管病，合并脑血管病，nimodipinen合并心律失常，合并心律失常，verapamil 劳累型劳累型(稳定型稳定型)心绞痛：心绞痛：dil、ver、nif(个别例外个别例外)药均可用。药均可用。不稳定型心绞痛：不稳定型心绞痛：dil及及ver疗效较好，疗效较好，nif宜宜与普萘洛尔合用。与普萘洛尔合用。变异型心绞痛：变异型心绞痛：是治疗的是治疗的首选药首选药，硝苯地平，硝苯地平和普萘洛尔合用效果更好。和普萘洛尔合用效果更好。钙拮抗剂治疗心绞痛钙拮抗剂治疗心绞痛钙拮抗剂对血管平滑肌作用特点钙拮抗剂对血管平滑肌作用特点非常敏感：血管收缩的非常敏感：血管收缩的Ca2+主要来自细主要来自细胞外；胞外；主要舒张动脉血管，如冠脉、肾主要舒张动脉血管，如冠脉、肾/脑脑/肠肠系膜系膜/肢体肢体/侧支血管；侧支血管；对静脉血管作用小；对静脉血管作用小；对痉挛收缩的血管扩张作用更强。对痉挛收缩的血管扩张作用更强。
