1、第七节第七节 降血脂药降血脂药 动脉粥样硬化及冠心病与血脂含动脉粥样硬化及冠心病与血脂含量尤其是胆固醇及三酰甘油含量过高、量尤其是胆固醇及三酰甘油含量过高、脂质代谢紊乱有密切关系，故控制高脂质代谢紊乱有密切关系，故控制高血脂是防治动脉粥样硬化和冠心病的血脂是防治动脉粥样硬化和冠心病的重要措施之一。为了降低血脂，缓解重要措施之一。为了降低血脂，缓解动脉粥样硬化症状，可使用降血脂药。动脉粥样硬化症状，可使用降血脂药。降血脂药主要是针对胆固醇和三酰甘降血脂药主要是针对胆固醇和三酰甘油的合成和分解代谢而发挥作用。油的合成和分解代谢而发挥作用。降血脂药主要有：降血脂药主要有：1 1、羟甲戊二酰辅酶、羟甲
2、戊二酰辅酶A A 还原酶抑制剂。还原酶抑制剂。2 2、影响胆固醇和甘油酯代谢的药物、影响胆固醇和甘油酯代谢的药物1 HMG-CoA1 HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 血浆中胆固醇来源分内源与外源血浆中胆固醇来源分内源与外源两部分。许多高胆固醇的患者，降低两部分。许多高胆固醇的患者，降低其摄入量并不改善症状，因体内其摄入量并不改善症状，因体内2/32/3的胆固醇是自身合成的。由乙酰的胆固醇是自身合成的。由乙酰CoACoA生物合成胆固醇共生物合成胆固醇共2626步反应，其中由步反应，其中由限速酶。限速酶。如下如下。COO-SCoAoHMeOHMG-CoA还原酶COO-SCoAoHMeHO
3、因此抑制了该酶的活性，从实因此抑制了该酶的活性，从实质上降低了内源性胆固醇的水平，质上降低了内源性胆固醇的水平，也可以使也可以使LDLLDL水平下降水平下降,而使而使HDLHDL水平水平上升，使胆固醇的结合形式上升，使胆固醇的结合形式从有害从有害到无害。这类药物的研究成功是降到无害。这类药物的研究成功是降血脂药的一个突破，对预防冠心病血脂药的一个突破，对预防冠心病特别有效。特别有效。主要是一些他汀类。主要是一些他汀类。洛伐他洛伐他汀汀(Lovastatin)(Lovastatin)由土曲酶生物合由土曲酶生物合成，成，19871987年美国首次上市，年美国首次上市，19881988年占胆固醇药市
4、场的年占胆固醇药市场的32%32%，19891989年年占占38%38%，被认为是当前最有前途的，被认为是当前最有前途的血脂调节药。血脂调节药。活性必须开环后起作用 LovastatinLovastatin在结构上分在结构上分为为3 3部分，六氢萘环的母核，部分，六氢萘环的母核，四氢吡喃基（或叫作六元内四氢吡喃基（或叫作六元内酯环），酯环），2-2-甲基丁酸酯基。甲基丁酸酯基。辛伐他汀辛伐他汀(Simvastatin)(Simvastatin)结构较洛结构较洛伐他汀多一个甲基，伐他汀多一个甲基，二者均为二者均为无活性无活性前前药，在体内药，在体内六元内酯六元内酯水解转化为水解转化为-羟基酸羟基
5、酸故能抑制羟故能抑制羟甲戊二酰辅酶甲戊二酰辅酶A A还原酶，导致体内胆还原酶，导致体内胆 固醇合成受阻。固醇合成受阻。OOMeCOOHHOHOHPravastatinNMeMeHOHOCOOHFFluvastatin 这类药物选择性强，疗效确切，这类药物选择性强，疗效确切，能显著降低能显著降低LDL(LDL(低密度脂蛋白低密度脂蛋白)中胆中胆固醇水平，固醇水平，并能提高血浆中高密度并能提高血浆中高密度脂蛋白（脂蛋白（HDLHDL）的水平。副作用较少。的水平。副作用较少。洛伐他汀洛伐他汀(Lovastatin)(Lovastatin)对杂合性家对杂合性家族性高胆固醇血症，严重或轻度原族性高胆固醇
6、血症，严重或轻度原发性高胆固醇血症疗效显著，能明发性高胆固醇血症疗效显著，能明显降低冠心病发病率和死亡率。具显降低冠心病发病率和死亡率。具有肌毒性，致横纹肌水解。有肌毒性，致横纹肌水解。影响胆固醇和甘油三脂代谢药影响胆固醇和甘油三脂代谢药 苯氧烷酸类苯氧烷酸类 胆固醇的合成是从胆固醇的合成是从乙酸开始的，因而合成了大量的乙酸乙酸开始的，因而合成了大量的乙酸衍生物，已有数百种化合物进入体内衍生物，已有数百种化合物进入体内试验，上市的有试验，上市的有3030种左右。首先发现种左右。首先发现的是的是氯贝丁酯氯贝丁酯(1962,Clofibrate),(1962,Clofibrate),临床仍最为常用
7、，对甘油三脂敏感，临床仍最为常用，对甘油三脂敏感，其代谢物也有降脂作用。其代谢物也有降脂作用。不不良反应较多，易形成胆结石。良反应较多，易形成胆结石。OOMeClMeMeO 化学名为化学名为2-(4-2-(4-氯苯氧基氯苯氧基)-2-)-2-甲基甲基丙酸乙酯丙酸乙酯(2-(4-Chlorophenoxy)-2-(2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropanoicacidethylester)methylpropanoicacidethylester)，又，又称安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。称安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。本本品为无色或微黄色澄明油状液体，味初品为无色或微黄色
8、澄明油状液体，味初辛辣后变甜，有特殊臭味。光照后颜色辛辣后变甜，有特殊臭味。光照后颜色加深，需遮光保存。本品具有酯的性质，加深，需遮光保存。本品具有酯的性质，在碱性条件下与羟胺生成异羟肟酸钾，在碱性条件下与羟胺生成异羟肟酸钾，再经酸化后，加再经酸化后，加1 1的三氯化铁水溶液的三氯化铁水溶液生成异羟肟酸铁，显紫色。生成异羟肟酸铁，显紫色。苯氧烷酸类都有芳基和脂肪酸苯氧烷酸类都有芳基和脂肪酸(或易水解的酯或易水解的酯)两部分构成。两部分构成。吉非罗吉非罗齐齐(Gemfibrozil)(Gemfibrozil)则在苯环邻位引入取则在苯环邻位引入取代基。为非卤代的苯氧戊酸衍生物。代基。为非卤代的苯氧
9、戊酸衍生物。吉非罗齐显著降低甘油三脂和吉非罗齐显著降低甘油三脂和VLDLVLDL，LDLLDL，同时使，同时使HDLHDL上升上升19821982年美国首次年美国首次上市，我国已有生产。上市，我国已有生产。OHMeMeOGemfibrozilOMeMe GemfibrozilGemfibrozil在体内广泛在体内广泛代谢，尿中排泄的原药只占代谢，尿中排泄的原药只占5%5%，主要代谢物是苯环和苯环上甲主要代谢物是苯环和苯环上甲基的羟化物，甲基氧化成羧酸基的羟化物，甲基氧化成羧酸以及原药的结合反应。从尿排以及原药的结合反应。从尿排出。出。OHOGemfibrozil的代谢OOHOOOHOHOOHO
10、OHOOHOOHOOHOO结 合 反 应 对苯氧乙酸类降血脂药的构效关系进对苯氧乙酸类降血脂药的构效关系进行总结可归纳如下规律：行总结可归纳如下规律：以氯贝丁酯以氯贝丁酯(Clofibrate)(Clofibrate)为标准，为标准，在氯贝丁酯结构中增加苯基数目，活性在氯贝丁酯结构中增加苯基数目，活性增加趋势，如苄氯贝特增加趋势，如苄氯贝特(Beclobrate)(Beclobrate)和和非诺贝特非诺贝特 (Fenofibrate)(Fenofibrate)的降血脂作用的降血脂作用较氯贝丁酯为强。较氯贝丁酯为强。NCOOHNicotinic acidNCOOHF5-Fluoronicotinic acidNOH
