1、注射用地西他滨注射用地西他滨在在MDSMDS治疗中的应用治疗中的应用3、注射用地西他滨循证医学、注射用地西他滨循证医学2、注射用地西他滨产品知识、注射用地西他滨产品知识骨髓造血干细胞分化骨髓造血干细胞分化 正常造血干细胞分化谱系正常造血干细胞分化谱系造造MDS定义定义u骨髓增生异常综合征（MDS MDS）是一组异质性克隆性的源于造血干/组细胞阶段的髓系肿瘤。u主要特征：髓系细胞分化发育异常，无效造血髓系细胞分化发育异常，无效造血 外周血细胞数量减少、功能异常外周血细胞数量减少、功能异常 高风险向急性髓细胞白血病转化高风险向急性髓细胞白血病转化危险度分层：危险度分层：低危（低危（0）中危中危-1
2、（0.5至至1.0）中危中危-2（1.5至至2.0）高危（高危（2.5）Haematologica Reports.2006;2(14):5-10.Leukemia.2004;18(12):2008-14.MDS的预后评估的预后评估IPSS评分系统评分系统IPSSIPSS评分主要用于评估评分主要用于评估MDSMDS的风险和预测临床预后。的风险和预测临床预后。危险度危险度IPSSIPSS评分评分中位生存时间中位生存时间 （年）（年）25%25%进展为进展为AML AML 的的中位时间中位时间 (年年)低危低危05.79.4中危中危-1-10.5-1.03.53.3中危中危-2-21.5-2.01
3、.21.1高危高危2.50.40.2 International Scoring System for Evaluating Prognosis in Myelodysplastic Syndromes 1997,89:2079-2088IPSS对不同危度对不同危度MDS的预后评价的预后评价Study GeographyWest AverageChinaKoreaJapanLow8%5%11%26%Int-148%52%42%35%Int-227%30%29%21%High18%12%19%18%一项覆盖北京及上海13家top医院的调研显示：我国大部分的MDS患者为中危患者（75%）亚洲MDS
4、分布 IPSS分型系统 对MDS患者的治疗应采取个体化治疗方案个体化治疗方案 根据IPSS评分u低危和中危低危和中危-1-1 提高生活质量，改善血液状况，延长生存提高生活质量，改善血液状况，延长生存u中危中危-2-2和高危和高危 改善血液状况，延长生存，防止转为改善血液状况，延长生存，防止转为AMLAMLMDS 治疗策略 Clin J Oncol Nurs.2012;16 Suppl:9-22治疗策略治疗策略优点优点缺点缺点造血干细胞移植目前治愈MDS的唯一途径患者年龄和供着来源的限制花费较大风险较高化疗药物价格较低副作用较为明显，部分患者乃以耐受去甲基化药物较化疗药物副作用小较化疗药物副作用
5、小摆脱输血依赖，改善生活质量摆脱输血依赖，改善生活质量延长转化为延长转化为AMLAML或死亡时间或死亡时间价格较高支持治疗价格较低血源紧张，尤其是血小板感染血源性传染性疾病的风险较高铁过载影响脏器功能等MDS主要治疗策略比较去甲基化治疗去甲基化治疗u 过甲基化过甲基化已被证实与肿瘤的进展和分化的停滞相关。u 肿瘤相关基因的过度甲基化过度甲基化在骨髓增生异常综合征 （MDS）患者中普遍存在。u 但去甲基化治疗去甲基化治疗可在一定程度上逆转此过程，这是 目前肿瘤治疗的一个靶点。Haematologica.2002;87:1324-1341.去甲基化治疗的优势去甲基化治疗的优势治疗治疗方法方法NOS
6、（月）（月）PFS（月）（月）去去甲基化药物甲基化药物9262.537.7强强化疗化疗1516.713.8支持支持治疗治疗27821.017.8去甲基化药物较传统化疗方案相比显著延长生存去甲基化药物较传统化疗方案相比显著延长生存 Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)2010;16:Abstract 1859.去甲基化代表药物去甲基化代表药物地西他滨地西他滨l 1964年由Pliml和Sorm首次合成地西他滨l 2004年3月美国Supergen公司完成其治疗MDS患者的II期临床l 20062006年年4 4月被欧洲月被欧洲EMEAEMEA批准上市，用于批准上
7、市，用于MDSMDS的治疗的治疗l 20062006年年5 5月被美国月被美国FDAFDA批准上市，用于批准上市，用于MDSMDS的治疗的治疗 地西他滨发展简史：地西他滨发展简史：地西他滨产品概况地西他滨产品概况【通用名称】：注射用地西他滨注射用地西他滨【英文名称】：Decitabine for Injection 【规 格】：50mg50mg【性 状】：白色或类白色疏松块状物白色或类白色疏松块状物【适 应 症】：ONHNNONH2HOHHHOHH 适用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS），包括所有FAB分型的已接受治疗和未接受治疗的、原发性和继发性的MDS患者，以及按IPSS系统分为高危险、中
8、度高危险、中度2级危险、中度级危险、中度1级危险的级危险的MDS患者患者。与DNMT结合使DNMT失活使DNMT降解地西他滨抗肿瘤机制地西他滨抗肿瘤机制地西他滨是一种胞嘧啶类似物，是通过磷酸化后直接掺入地西他滨是一种胞嘧啶类似物，是通过磷酸化后直接掺入DNA，抑制，抑制DNA甲基甲基化转移酶化转移酶(DNMT)，引起，引起DNA低甲基化，促进细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。低甲基化，促进细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。Onco Targets Ther.2010;3:1-13.2013年年NCCN指南：地西他滨适用于治疗指南：地西他滨适用于治疗IPSS分分型各种危险度的型各种危险度的MDS患者
9、。患者。2012年年骨髓增生异常综合征诊断与治疗专家共骨髓增生异常综合征诊断与治疗专家共识识：对于中高危MDS患者，推荐使用地西他滨进行治疗：推荐方案为20 mg/m2/d，静脉输注，共5 天，4周为1个疗程。地西他滨获得权威指南推荐 NCCN:Clinical practice guidelines in oncology.Myelodysplastic Syndrome.Version 2.2013 中华血液学杂志 2012年4月第33卷第4期支持治疗（血液输注）的危害u 绝大多数绝大多数MDSMDS患者均需接受包括输血在内的支持治疗患者均需接受包括输血在内的支持治疗u 输血依赖的患者伴发
10、各类并发症的概率大于非输血依赖患者输血依赖的患者伴发各类并发症的概率大于非输血依赖患者 在心脏事件、糖尿病、呼吸困难、感染等方面，在心脏事件、糖尿病、呼吸困难、感染等方面，输血治疗患者发病概率均高于非输血治疗的患者输血治疗患者发病概率均高于非输血治疗的患者 J Clin Oncol.2010;28(17):2847-2852.输血治疗患者比非输血治疗的患者生存期缩短，输血治疗患者比非输血治疗的患者生存期缩短，且更易向急性髓细胞白细胞（且更易向急性髓细胞白细胞（AML）转化）转化 J Clin Oncol.2010;28(17):2847-2852.地西他滨循证医学-1-1地西他滨治疗效果显著优
11、于单纯支持治疗地西他滨治疗效果显著优于单纯支持治疗且使患者逐步摆脱输血依赖的且使患者逐步摆脱输血依赖的III期临床研究期临床研究Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic SyndromesResults of a Phase III Randomized StudyCancer.2006;106(8):1794-1803.试验设计MDS患者（n=170）l地西他滨采用3天给药方案天给药方案：15mg/m2，连续静脉输注3小时以上，每8小时1次，连续3天。每6周重复一个周期。l主要评价指标：总体有效率（ORR）地西他滨地西他滨
12、+最佳支持治疗最佳支持治疗(n=89)(n=89)最佳支持治疗最佳支持治疗(n=81)(n=81)地西他滨地西他滨 (n=89)(%)支持治疗支持治疗(n=81)(%)P P值值 总客观有效率15（17）0(0)0.001 完全缓解(CR)8（9）0(0)部分缓解(PR)7（8）0(0)血液症状改善(HI)12（13）6(7)总临床症状缓解 (CR+PR+HI)27（30）6(7)0.001地西他滨治疗有效率显著高于支持治疗地西他滨使患者逐步告别输血依赖地西他滨循证医学-2-2低剂量地西他滨用于强化疗失败的中高危老年低剂量地西他滨用于强化疗失败的中高危老年MDS患者：来自欧洲癌症研究治疗组织的
13、随机患者：来自欧洲癌症研究治疗组织的随机对照、对照、III期临床研究期临床研究Low-Dose Decitabine Versus Best Supportive Care in Elderly Patients With Intermediate-or High-Risk Myelodysplastic Syndrome(MDS)Ineligible for Intensive Chemotherapy:Final Results of the Randomized Phase III Study of the European Organisation for Research and T
14、reatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group J Clin Oncol.2011;29(15):1987-1996.试验设计MDS患者（n=233）l3天给药方案：天给药方案：15mg/m2，连续静脉输注4小时以上，每8小时1次，连续3天。每6周重复一个周期。l主要评价指标：PFS、AML转化率、患者生活质量 地西他滨地西他滨+最佳支持治疗最佳支持治疗(n=119)(n=119)最佳支持治疗最佳支持治疗(n=114)(n=114)中位中位PFS:6.6 vs 3.0（月）（月）地西他滨能显著延长患者的PFSPF
15、S22%vs 33%地西他滨能显著降低AMLAML转化率30%vs 43%地西他滨治疗组患者地西他滨治疗组患者1 1年与年与2 2年年AMLAML转化率均低于支持治疗组转化率均低于支持治疗组地西他滨显著改善患者生活质量地西他滨治疗组患者疲劳的发生率明显低于支持治疗组地西他滨治疗组患者疲劳的发生率明显低于支持治疗组地西他滨治疗组患者生理机能明显优于支持治疗组地西他滨治疗组患者生理机能明显优于支持治疗组u 地西他滨地西他滨显著提高客观有效率、延长生存显著提高客观有效率、延长生存u 地西他滨地西他滨显著降低显著降低AMLAML转化率转化率u 地西他滨地西他滨使患者逐渐告别输血依赖使患者逐渐告别输血依
16、赖u 地西他滨地西他滨显著改善患者生活质量显著改善患者生活质量总 结 临用前用无菌注射用水10ml溶解，再立即用生理盐水或5%葡萄糖注射液进一步稀释成0.1-1.0mg/mL的溶液。如果不能在15分钟内使用完，则应当用冷冻液（2-8）制备，并贮存在2-8 条件下，最多不超过7小时。地西他滨地西他滨用法用量 有两种两种给药方案，无论哪种治疗方案均推荐最少为推荐最少为4 4个治疗周期个治疗周期。u治疗方案治疗方案1 1：地西他滨推荐剂量为15mg/m2，连续静脉输注3小时以上，每8小时1次，连续3天。每6周重复一个周期。患者可预先使用常规止吐药。u治疗方案治疗方案2 2：地西他滨推荐剂量为20mg/m2，每日连续静脉输注1小时以上，连续5天，每4周重复一个周期。患者可预先使用常规止吐药。
