1、班级：1010级制药（2 2）班小组成员及任务谢苏杭：查资料林虹：工艺流程图兰永红：车间布置图付燕：制作PPTPPT石吴杰：制作PPTPPT第一章、氯吡格雷概述第二章、合成路线的评价与选择第三章、氯吡格雷工艺的研究与优化第四章、氯吡格雷工艺的中试放大第五章、氯吡格雷的生产工艺流程第一章、氯吡格雷概述 通用名：硫酸氯吡格雷片 商品名：波立维 本品主要成份及其化学名称：硫酸氢氯吡格雷 结构式如下：SNClH3COO 研究表明，只有（S）-氯吡格雷显示出血小板凝聚抑制活性，并且（R）-氯吡格雷的耐受性是（S）-氯吡格雷的1/40,氯吡格雷是以S构型作为药物进行销售，因此如何合成单一S构型的氯吡格雷成
2、了研究开发的热点。一、先合成后拆分法一、先合成后拆分法二、先缩合再环合法二、先缩合再环合法三、先拆分后合成法三、先拆分后合成法第二章、合成路线的评价与选择 主要的合成工艺1、在1985年Sanofi公司发表的专利上,氯吡格雷的早期合成方法,生成氯吡格雷的外消旋体,然后进行手性拆分,该路线中合成消旋氯吡格雷的收率仅有45%。2、随后1991年Sanofi公司对上述路线进行了改进反应先生成氯吡格雷的外消旋体,然后进行手性拆分。虽然其工艺比较简单,原料价廉易得,但是放在最后进行手性拆分,目标产物的收率最多仅为产物的一半。ClCHONaCN,NH4OHClCHClCHNH2COOHCOOCH3NH2S
3、OCl2CH3OHSCH2CH2OTsHNSClOCH3O拆分二、先缩合再环合法1 1993年,该公司发表的路线反应时间长达40个小时，收率不到50%，而且使用了剧毒的氰化钠，反应所需溶剂条件也较苛刻。1、2001年该公司又开发出一种方法,如上图所示。采用该工艺路线,可以避免使用催泪的刺激性的-卤代苯乙酸衍生物作为中间体,且收率也有较大提高。但是使用的氰化钠有剧毒。ClCHOSCH2CH2NH2NaCNSNHNCClHClCH3OHSNHH2NOCClH2SO4CH3OHSNHH3COOCCl拆分SNClH3COO2、ClOHCOOCH3HClOHCOOHHCH3OH,H2SO42h,97%P
4、hSO2Cl,Et3NMe3N,HCl,95%ClOSO2PhCOOCH3HHNSHCl.SNClH3COO23415专利报道,该路线中甲酯化反应、生成磺酸酯的反应和最后一步的亲核取代反应,每步的收率均在90%以上;且前两步反应基本无消旋化,最后一步的光学纯度也超过90%。一、先合成后拆分法，总收率约40，工艺繁琐，最后进行拆分，不易实现工业化；二、先缩合后环合法，总收率约50，反应时间较长，且终产物易外消旋化；三、先拆分后合成法，总收率约75，反应基本无消旋化。通过比较，我组选择的路线如下ClOHCOOCH3HClOHCOOHHCH3OH,H2SO42h,97%PhSO2Cl,Et3NMe3
5、N,HCl,95%ClOSO2PhCOOCH3HHNSHCl.SNClH3COO23415 该方法以拆分后的（R）-邻氯扁桃酸为原料甲酯化后与苯磺酰氯反应生成具有强的离去基团(-OSO2Ph)的手性中间体,然后与4,5,6,7-四氢噻吩并3,2-c吡啶在碳酸钾的催化下,发生双分子亲核取代反应,构型翻转生成(S)-氯吡格雷。第三章、药物工艺的研究与优化 利用正交试验设计方法优化工艺（1）确定对收率有显著影响的因素 根据文献资料，可得A A因素2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯与4,5,6，7-四氢噻吩并3,2-c吡啶盐酸盐的原料配比、B B因素反应时间、C C因素反应温度对该实验是关键性
6、的影响因素，所以我们将此作为工艺优化研究的影响因素。考察的目标结果是收率X.（2）确定影响因素的考察范围 由文献可得他们的实验范围：A A因素2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯与4,5,6，7-四氢噻吩并3,2-c吡啶盐酸盐的原料 配比：1:3-2:11:3-2:1B因素反应温度：70-8070-80C因素反应时间：4.5-5.5h4.5-5.5h水平水平因素因素A AB/B/C/hC/h1 11:31:370704.54.52 21:11:175755.05.03 32:12:180805.55.5行号行号列号列号1 12 23 34 4水平水平1 11 11 11 11 12 21
7、 12 22 22 23 31 13 33 33 34 42 21 12 23 35 52 22 23 31 16 62 23 31 12 27 73 31 13 32 28 83 32 21 13 39 93 33 32 21 1（3）选择适合的正交表(4）制定试验方案，进行试验并记录结果2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯的乙酸乙酯溶液和的乙酸乙酯溶液和30%30%碳酸钾溶液加至反应釜中，搅拌碳酸钾溶液加至反应釜中，搅拌45min45min，加入，加入4,5,6，7-四氢噻吩并3,2-c吡啶的乙酸乙酯溶液，加热回流反应的乙酸乙酯溶液，加热回流反应5h5h，反，反应完全后冷却至室温，静
8、置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并应完全后冷却至室温，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤，减压浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯，冷却有机相，用水洗涤，减压浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯，冷却至至-5-5，缓慢滴加浓硫酸，缓慢滴加浓硫酸,升温至升温至7575搅拌搅拌1h1h，析出白色固体，析出白色固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40404545减压干燥，得固体成品减压干燥，得固体成品.实验号实验号1 12 23 34 4收率收率X/%1 11:31:370704.5h4.5h1 1X1X12 21:31:375755.0h5.0h2 2X2X23 31:31:380
9、805.5h5.5h3 3X3X34 41:11:170705.0h5.0h3 3X4X45 51:11:175755.5h5.5h1 1X5X56 61:11:180804.5h4.5h2 2X6X67 72:12:170705.5h5.5h2 2X7X78 82:12:175754.5h4.5h3 3X8X89 92:12:180805.0h5.0h1 1X9X9K1K1(X1+X2+X3)/3(X1+X2+X3)/3(X1+X4+X7)/3(X1+X4+X7)/3(X1+X6+X8)/3(X1+X6+X8)/3K2K2(X4+X5+X6)/3(X4+X5+X6)/3(X2+X5+X8)/
10、3(X2+X5+X8)/3(X2+X4+X9)/3(X2+X4+X9)/3K3K3(X7+X8+X9)/3(X7+X8+X9)/3(X3+X6+X9)/3(X3+X6+X9)/3(X3+X5+X7)/3(X3+X5+X7)/3R RK(max)-K(min)K(max)-K(min)K(max)-K(min)K(max)-K(min)K(max)-K(min)K(max)-K(min)（5）正交试验结果和极差分析(6)、比较各因子对反应结果的影响程度，分析影响因素次序，并找出最佳工艺条件。第四章、药物工艺的中试放大 由于制药工程过程往往是复杂的化学和物理过程的交织，存由于制药工程过程往往是复杂
11、的化学和物理过程的交织，存在许多未知问题。因此，在放大过程中，不仅体现出数量的在许多未知问题。因此，在放大过程中，不仅体现出数量的变化，还会发生质的变化，往往会产生放大效应，所以要是变化，还会发生质的变化，往往会产生放大效应，所以要是不经过中试放大来逐渐改善反应条件，直接将实验室中的方不经过中试放大来逐渐改善反应条件，直接将实验室中的方案用到工业生产中，则会导致产率低，甚至安全等问题。案用到工业生产中，则会导致产率低，甚至安全等问题。中试放大是研究和大生产的桥梁，制药工艺研究和药物合成科研中采用的主要方法是逐级经验放大法。中试放大研究的任务：一、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定 二、设备材
12、质和型号的选择 三、搅拌器形式与搅拌速率的考察 四、其他反应条件的进一步研究 五、工艺流程与操作方法的确定 六、物料衡算1、依据实验室研究的操作步骤进行物料衡算和确定中试工艺流程2、依据流程图和中试工艺进行中试装置的安装3、编制中试操作规程4、同时配合进行车间人员的操作培训5、开始试车和进行正式中试试验6、提出工业化生产工艺方案，并确定大生产工艺流程。第五章、氯吡格雷的生产工艺流程氯吡格雷的工艺生产流程框图甲醇（R）-邻氯扁桃酸甲酯盐酸三甲胺苯磺酰氯苯磺酰氯磺酰化调PH盐酸萃取二氯甲烷二氯甲烷层干燥过滤（R R）-邻氯扁桃酸邻氯扁桃酸浓硫酸酯化蒸馏（R）-2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基）4,
13、5,6，7-四氢噻吩并3,2-c吡啶30%K2CO3取代取代萃取萃取洗涤浓缩冷却乙酸乙酯水乙酸乙酯氯吡格雷冷却硫酸化浓硫酸过滤洗涤乙酸乙酯干燥成品将（R）-邻氯扁桃酸和甲醇和浓硫酸加入反应釜中，在一定温度下反应回流2h，得到（R）-邻氯扁桃酸甲酯。甲醇（R R）-邻氯扁桃酸邻氯扁桃酸浓硫酸酯化2、（R）-2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯的制备（R）-邻氯扁桃酸甲酯盐酸三甲胺苯磺酰氯磺酰化调PH盐酸萃取二氯甲烷二氯甲烷层干燥过滤 取代取代萃取萃取洗涤浓缩冷却乙酸乙酯水乙酸乙酯氯吡格雷（R）-2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基）4,5,6，7-四氢噻吩并3,2-c吡啶30%K2CO3硫酸化
14、浓硫酸过滤洗涤乙酸乙酯干燥成品冷却氯吡格雷的生产工艺流程图原料药精烘包车间平面布置图l 1、化学制药工艺学主编王亚楼2008年版化学工业出版社l 2、制药设备与车间设计主编周丽莉2011年第二版中国医药科技出版社l 3、化学制药工艺过程及设备主编刘红霞2009年版化学工业出版社l 4、周林芳.氯吡格雷的合成路线研究J.安徽医药，2006，10（8）.l 5、陈子明，杜玉民，鲍春和，等.氯吡格雷合成路线图解J.中国医药工业杂志，2002，33（4）:206-8.l 6、唐田,王彦青,王海全,蔡敏英.氯吡格雷硫酸氢盐的合成J.中国医药工业杂志,2009,40（5）.l 7、李传润.制药工程专业课程讲义.合肥：安徽中医学院药学院药化-制药工程教研室，2011.l 8、赵临襄.化学制药工艺学.中国医药科技出版社，2010.
